9 листопада, 2020

Муколітична терапія при хронічному обструктивному захворюванні легень: огляд ефективності карбоцистеїну

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) – одна з провідних причин захворюваності та смертності в усьому світі. Унаслідок ХОЗЛ щороку помирає майже 3 млн осіб [1-4]. Економічний і соціальний тягар ХОЗЛ негативно позначається на здоров’ї популяції, а показники захворюваності, поширеності та смертності різняться не тільки між країнами, але й в різних групах населення в межах однієї країни. Це пояснюється різними методами обстеження, діагностичними критеріями та аналітичними підходами, які застосовують в епідеміологічних дослідженнях.

Програма «Тягар обструктивного захворювання легень» (BOLD) використовує стандартизовану методологію, що включає опитувальники та до- і постбронходилататорну спірометрію для оцінки поширеності й факторів ризику ХОЗЛ у світовій популяційній когорті пацієнтів у віці ≥40 років. У 29 країнах дослідження вже завершені, у 9 – ще тривають [5]. Результати BOLD показали, що загальна поширеність ХОЗЛ ≥2 ступеня становить 10,1%: 11,8% у чоловіків та 8,5% у жінок. Крім того, було виявлено, що поширеність ХОЗЛ в осіб, які ніколи в житті не палили, є доволі високою та варіює в межах 3-11% [6].

В Європейському союзі прямі витрати на респіраторні захворювання складають приблизно 6% від загального річного бюджету, виділеного на охорону здоров’я, при цьому на ХОЗЛ припадає 56% (38,6 млрд євро) [7]. У США прямі витрати на ХОЗЛ оцінюються в 32 млрд, а непрямі – у 20,4 млрд доларів [8].

За прогнозами через постійний вплив факторів ризику та старіння світової популяції поширеність і тягар ХОЗЛ зростатимуть протягом найближчих десятиліть: зі збільшенням тривалості життя в усе більшої кількості людей проявлятимуться довгострокові наслідки впливу факторів ризику ХОЗЛ. Саме тому підбір оптимального підходу до ведення пацієнтів із ХОЗЛ, який би базувався на даних доказової медицини та був максимально індивідуалізованим під потреби кожного пацієнта, залишається актуальним для кожного практикуючого лікаря.

Остання редакція основоположного міжнародного документу «Глобальна ініціатива з ХОЗЛ» GOLD-2020, окрім добре відомих препаратів, що їх було використано в обов’язковому порядку для базисної терапії ХОЗЛ (бронхолітики, інгаляційні глюкокортикоїди та антибіотики), обґрунтовує призначення згаданій категорії пацієнтів муколітиків, зокрема карбоцистеїну, який достовірно знижує частоту загострень та покращує якість життя хворих на ХОЗЛ [9].

Клінічний досвід використання карбоцистеїну при ХОЗЛ

Карбоцистеїн – це мукоактивний препарат із антиоксидантними та протизапальними властивостями. Уперше карбоцистеїн був синтезований в 1930-х роках, а починаючи з 1960-х років почав широко використовуватися в якості мукорегулятора при респіраторних захворюваннях [10].

Доклінічні та клінічні дослідження фармакологічних властивостей карбоцистеїну продемонстрували, що він має здатність збільшувати синтез сіаломуцинів, важливих структурних складових слизу. Фактично, карбоцистеїн відновлює баланс між сіаломуцинами та фукомуцинами, можливо, шляхом внутрішньоклітинної стимуляції активності сіалілтрансферази, що забезпечує відновлення в’язкоеластичних властивостей слизу. На відміну від N-ацетилцистеїну карбоцистеїн безпосередньо не впливає на структуру слизу [11].

Механізм протизапальної активності карбоцистеїну пов’язаний зі зменшенням інфільтрації просвіту дихальних шляхів нейтрофілами, зниженням рівнів інтерлейкіну (ІЛ) -8, ІЛ-6, цитокінів та 8-ізопростану, що визначаються у видихуваному повітрі при ХОЗЛ. Антиоксидантні властивості карбоцистеїну зумовлені його здатністю підвищувати проникність клітин респіраторного тракту для хлору та глутатіону, що й чинить проективний вплив в умовах оксидативного стресу [11].

Протизапальний та антиоксидантний вплив карбоцистеїну забезпечує збереження активності альфа-1-антитрипсину, що знижується під впливом оксидативного стресу та відіграє важливу роль у розвитку ХОЗЛ [12].

Доведено, що частота загострень ХОЗЛ достовірно впливає на швидкість прогресування захворювання та якість життя, асоційовану зі здоров’ям [10]. Таким чином, цей показник є найбільш підходящою та зручною в оцінці кінцевою точкою в клінічних випробуваннях.

Вплив карбоцистеїну та плацебо на частоту загострень ХОЗЛ (первинна кінцева точка) оцінювався в систематизованих сліпих і рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД).

У 6-місячному дослідженні Allegra та співавт. взяли участь 662 пацієнти, чиї спірометричні показники перед початком дослідження відповідали легкому або помірному ХОЗЛ. Пацієнти, які отримували інгаляційні кортикостероїди (ІКС), не виключалися з дослідження, частка пацієнтів у кожній з груп, які отримували ІКС в якості стандартного лікування, вказана не була. Вихідний показник об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) в групі плацебо був значно нижчим за такий у групі лікування. У пацієнтів, які отримували карбоцистеїн, достовірно рідше виникали епізоди загострень, ніж у групі плацебо (χ² 13,98; p=0,001). У більшості учасників загострень не було протягом усього періоду дослідження (54,0% у групі плацебо проти 70,4% у групі тривалого прийому карбоцистеїну). Середній час до першого загострення був значно довшим у досліджуваній групі (96 проти 130 днів відповідно). Зафіксовано статистично значуще зменшення середньої тривалості гострих респіраторних епізодів на 1 пацієнта (3,8±7,4 проти 6,7±9,7 дня відповідно) з еквівалентним зменшенням днів прийому антибіотиків.

В японському дослідженні Yasuda та співавт. порівнювали ефективність і безпеку карбоцистеїну в добовій дозі 1,5 г із плацебо в 156 пацієнтів із ХОЗЛ протягом 12 місяців. Слід зазначити, що жоден пацієнт під час дослідження не отримував ІКС та пероральні кортикостероїди (КС). У групі карбоцистеїну зазначалося статистично значуще зменшення кількості простудних захворювань, якщо порівняти з групою плацебо (встановлено за валідованою 10-бальною системою оцінки симптомів) (1,69±0,18 проти 3,14±0,35 відповідно; відносний ризик (ВР) 0,40; 95% ДІ 0,20-0,80). Частота загострень також була достовірно нижчою в групі лікування (ВР 0,30; 95% ДІ 0,20-0,70). Медіана загострень на 1 пацієнта на рік становила 0,54±0,11 у групі лікування проти 1,38±0,20 у групі плацебо [10].

Для участі в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення ефективності та безпеки карбоцистеїну PEACE (його результати були опубліковані у 2008 р.) було залучено 709 пацієнтів із 22 центрів Китаю. Критеріями включення стало діагностоване ХОЗЛ зі співвідношенням ОФВ₁ до форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) <0,7 та показником ОФВ₁ 25-79% від належного. Ступінь тяжкості ХОЗЛ визначався відповідно до критеріїв GOLD. Вік пацієнтів мав входити в діапазон від 40 до 80 років, в анамнезі мало бути принаймні 2 загострення ХОЗЛ за попередні 2 роки, проте протягом останніх 4 тиж клінічний стан учасників мав залишатися стабільним [12].

Критеріями виключення стали діагностована астма в анамнезі, респіраторні розлади, не пов’язані з ХОЗЛ, резекція або трансплантація легень або інші стани, які можуть заважати проведенню дослідження, потреба в тривалій кисневій терапії (≥12 год на добу) або легеневій реабілітації, підтверджена або підозрювана гіперчутливість до досліджуваного препарату або його складових, прийом пероральних КС тощо [12].

Учасники дослідження були випадковим чином поділені майже порівну на 2 групи для прийому щоденно протягом року 1500 мг карбоцистеїну (n=354) або плацебо (n=355). Після рандомізації пацієнтів опитували кожні 3 міс до кінця дослідження з метою підтвердження основних показників життєдіяльності, фіксації будь-яких позапланових візитів до лікаря, оцінки комплаєнсу шляхом збору та підрахунку кількості таблеток, що залишились, фіксації побічних реакцій та видачі таблеток на наступні 3 міс дослідження [12].

Первинною кінцевою точкою була частота загострень протягом року, аналіз включив усіх рандомізованих пацієнтів. Вторинні кінцеві точки включали скоригований коваріацією коефіцієнт загострень, рівень якості життя, функцію легень та рівень сатурації крові киснем.
Групи були порівнюваними за демографічними характеристиками, зокрема за анамнезом куріння, тривалістю та тяжкістю ХОЗЛ, вихідною функцією легень, рівнем якості життя та базисною терапією [12].

У результаті кількість загострень на пацієнта за рік достовірно зменшилась у групі карбоцистеїну проти групи плацебо (1,01 [стандартне відхилення] (СВ=0,06) проти 1,35 (СВ=0,06) відповідно), коефіцієнт ризику (КР) 0,07; 95% ДІ 0,62-0,92; p=0,004). Щодо профілю безпеки, то протягом досліджуваного періоду було повідомлено про 113 побічних явищ (57 у групі карбоцистеїну та 56 у групі плацебо). Найбільш поширеними небажаними явищами (≥5 випадків) у групі карбоцистеїну і у групі плацебо були порушення з боку шлунково-кишкового тракту та серцево-судинної системи (14 та 9 проти 5 і 5 випадків відповідно). Отже, результати дослідження підтвердили, що довготривале використання карбоцистеїну є ефективним і безпечним для зменшення частоти загострень у пацієнтів із ХОЗЛ [12].

Подібні результати були отримані в обсерваційному досліджені CAPRI, проведеному в Неаполі (Італія). У дослідження було включено 85 амбулаторних пацієнтів (середній вік 67,8±8,6 року), які знаходилися на обліку в клініці респіраторних хвороб Університету імені Федеріко II. Кожному пацієнту була проведена спірометрія, яка виявила незворотну бронхообструкцію, встановлену відповідно до критеріїв Європейської респіраторної спілки (ERS) і Американської торакальної спільноти (ATS), необхідних для підтвердження діагнозу ХОЗЛ (індекс Тіфно <70% після інгаляції β₂-агоніста короткої дії сальбутамолу) [13].

Критеріями включення були стаж ХОЗЛ ≥2 роки та принаймні 1 епізод загострення за попередній рік. Жоден із пацієнтів до дослідження не отримував карбоцистеїн або інший муколітичний засіб протягом тривалого періоду (не довше 7 днів і не частіше 4 разів за попередній рік) [13].

Усі пацієнти щоденно в доповнення до базисної терапії отримували 2,7 г карбоцистеїну протягом року. Після рандомізації пацієнтів опитували кожні 3 міс до кінця дослідження для підтвердження основних показників життєдіяльності, фіксації будь-яких побічних реакцій та оцінки комплаєнсу.

У результаті після завершення дослідження (T₁₂) було виявлено достовірне зменшення частоти загострень, якщо порівняти з попереднім роком (T₀) (1 проти 2 відповідно; p<0,001). Крім того, прийом карбоцистеїну статистично значуще поліпшував якість життя пацієнтів (p<0,001). Не було виявлено кореляції між частотою загострень і курінням, пасивним курінням у дитячому віці, уживанням інгаляційних стероїдів, рівнем освіти та стадією GOLD. Дослідники зауважили: щоденний тривалий прийом карбоцистеїну, у доповнення до бронходилататорів, є доцільним для зменшення частоти загострень при ХОЗЛ [13].

Esad Alibasic та співавт. оцінювали вплив терапії карбоцистеїном на зменшення частоти епізодів продуктивного кашлю, запобігання прогресуванню захворювання та покращення якості життя, а також переносимість лікування пацієнтами та їх комплаєнс в обсерваційному неінтервенційному багатоцентровому когортному дослідженні, в якому взяли участь 501 пацієнт із ХОЗЛ [14].

Критеріями включення в дослідження були хворі на ХОЗЛ I стадії (ОФВ₁/ФЖЄЛ <70%; ОФВ₁ >80%), хворі на ХОЗЛ II стадії (ОФВ₁/ФЖЄЛ <70%; 50% ≤ ОФВ₁ <80%) та пацієнти з продуктивним кашлем, який триває довше 3 міс на рік. Критеріями виключення – підвищена чутливість до карбоцистеїну або виразкова хвороба в активній формі [13].

Пацієнти отримували карбоцистеїн у дозі 375 мг протягом 15 днів, під час яких оцінювався клінічний стан учасників. Обстеження проводили тричі: перед початком дослідження та двічі протягом періоду лікування. Оцінювали загальний клінічний стан пацієнтів, а також проводили спірометрію під час усіх трьох візитів. Якість життя оцінювали на 1-му і 3-му візиті за допомогою опитувальника Лестера. Переносимість і прихильність пацієнтів до лікування оцінювали протягом усього дослідження [14].

У результаті було виявлено достовірне зростання ОФВ1 під час 2-го та 3-го візиту (р=0,002). Оцінка загальних симптомів виявила статистично значуще зменшення кашлю на 74,9%, продукції мокроти на 48,5%, задишки на 29% та втоми на 50%. Після прийому карбоцистеїну медіана загальної якості життя становила 3,79 (3,63-3,89), що було статистично не значущим [14].

Оскільки в кожному зі згаданих досліджень використовувалися різні методи обстеження, первинні та вторинні кінцеві точки й статистичні методи, для визначення доцільності застосування карбоцистеїну в пацієнтів із ХОЗЛ у 2017 р. Zheng та співавт. зробили систематичний огляд і метааналіз, результати якого враховувалися в рекомендаціях GOLD-2020 [15].

Був здійснений пошук РКД в електронних бібліографічних базах даних MedLine, Embase, Cochrane Library та Web of Science. Додатково автори опрацювали базу даних OpenSIGLE та реєстри клінічних випробувань (ClinicalTrials.gov та Міжнародний реєстр клінічних досліджень). РКД використовувалися для оцінки ефективності лікування. В аналіз були включені хворі на ХОЗЛ старше 18 років. Дослідження, чиї протоколи були написані не англійською мовою, виключалися з аналізу [15].

Висновки були зроблені на основі результатів 4 досліджень, в яких взяли участь 1357 пацієнтів. Було зафіксовано достовірне зниження загальної кількості загострень при тривалому прийомі карбоцистеїну (500 мг/добу) проти плацебо (-0,43; 95% ДІ -0,57, -0,29; р=0,01). Крім того, виявилося, що карбоцистеїн, якщо порівняти з плацебо, здатен покращити якість життя (-6,29; 95% ДІ -9,30, -3,27) та зменшити кількість пацієнтів принаймні з одним загостренням (0,86; 95% ДІ 0,78-0,95). Статистично значущої різниці в показниках ОФВ1, частоті виникнення побічних ефектів та рівні госпіталізації виявлено не було.

Отже, з погляду доказової медицини, карбоцистеїн в якості доповнення до базисної терапії ХОЗЛ сприяє зменшенню клінічних проявів та частоти загострень ХОЗЛ, що, своєю чергою, позитивно впливає на прихильність, а отже, і на ефективність базисної терапії та дає можливість зупинити прогресування захворювання і зберегти функцію легень. Цей показ підтверджений як результатами клінічних досліджень, так і тривалим досвідом застосування препарату в умовах реальної клінічної практики, що знайшло своє відображення в основоположному міжнародному документі з ведення пацієнтів із ХОЗЛ – GOLD-2020.

Склад лікарського засобу Флюдітек 5%: 1 мл сиропу 5% містить 50 мг карбоцистеїну.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують при кашлі та застудних захворюваннях. Муколітичні засоби. Карбоцистеїн. Код АТС R05С В03.

Показання для застосування. Лікування симптомів порушень бронхіальної секреції та виведення мокротиння, особливо при гострих бронхолегеневих захворюваннях, наприклад при гострому бронхіті; загостреннях хронічних захворювань дихальної системи.

Протипоказання. Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки в період загострення; І триместр вагітності (у зв’язку з недостатньою кількістю даних щодо тератогенної та ембріотоксичної дії).

Спосіб застосування та дози. Дорослі та діти віком від 15 років – 2250 мг карбоцистеїну на добу за 3 прийоми, тобто по 1 дозувальному стаканчику, наповненому до позначки 15 мл, 3 рази на добу, переважно між прийомами їжі.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник. Іннотера Шузі, Франція / Innothera Chouzy, France. РП № UA/8082/01/02 Наказ МОЗ №1422 від 01.08.2018. Повна інформація про препарат міститься в інструкції для медичного застосування препарату.

Література

Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [published correction appears in Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):628. AlMazroa, Mohammad A [added]; Memish, Ziad A [added]]. Lancet. 2012;380(9859):2095-2128. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23245604/
Vos T., Flaxman A.D., Naghavi M. et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [published correction appears in Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):628. AlMazroa, Mohammad A. [added]; Memish, Ziad A. [added]. Lancet. 2012;380(9859):2163-2196. doi:10.1016/S0140-6736(12)61729-2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6350784/
Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3(11): e442. doi:10.1371/journal.pmed.0030442 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1664601/
GBD2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 385(9963):117-171. doi:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4340604/
Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011;139(4):752-763. doi:10.1378/chest.10-1253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3168866/
Al Ghobain M., Alhamad E.H., Alorainy H.S., Al Kassimi F., Lababidi H., Al-Hajjaj M.S. The prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Riyadh, Saudi Arabia: a BOLD study. Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19(10):1252-1257. doi:10.5588/ijtld.14.0939 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26459542/
European Respiratory Society on behalf of the Forum of International Respiratory Societies (FIRS). The Global Impact of Respiratory Disease, Second Edition. 2017. https://www.who.int/gard/publications/The_Glob3l_lmpact_of_Respiratory_Disease-pdf
Guarascio A.J., Ray S.M., Finch C.K., Self T.H. The clinical and economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA. Clinicoecon Outcomes Res. 2013;5:235-245. Published 2013 Jun 17. doi:10.2147/CEOR.S34321https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3694800/
2020 GLOBAL STRATEGY FOR PREVENTION, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF COPD. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2019/11/GOLD‑2020-REPORT-ver1.0wms.pdf
Hooper C., Calvert J. The role for S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(4):659-669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2650606/
Balsamo R., Lanata L., Egan C.G. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev. 2010 Jun;19(116):127-33. doi: 10.1183/09059180.00003510. PMID: 20956181. https://err.ersjournals.com/content/errev/19/116/127.full.pdf
Zheng J.P., Kang J., Huang S.G. et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2008;371(9629):2013-2018. doi:10.1016/S0140-6736(08)60869-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18555912/
Esposito A., Valentino M.R., Bruzzese D. et al. Effect of CArbocisteine in Prevention of exaceRbation of chronic obstructive pulmonary disease (CAPRI study): An observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2016;37:85-88. doi:10.1016/j.pupt.2016.03.003. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109455391630013X?via%3Dihub
Alibašić E., Skopljak A., Čengić A. et al. Efficacy of carbocisteine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and impact on the quality of life. Med Glas (Zenica). 2017;14(2):182-188. doi:10.17392/906-17. https://ljkzedo.ba/sites/default/files/Glasnik/MG27/16%20Alibasic%20906%20A.pdf
Zeng Z., Yang D., Huang X. and Xiao Z. (2017). Effect of carbocisteine on patients with COPD: a systematic review and meta-analysis. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 12, 2277-2283. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5546781/#:~:text=No%20prior%20meta%2Danalyses%20have,improve%20the%20quality%20of%20life

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (52), 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (52), 2020 р.