27 жовтня, 2023

Лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу в «бульбашці» та в реальному світі: приклад глімепіриду

Клінічні докази, що використовуються для ведення захворювань, можна отримати у випробуваннях різного типу, передусім у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД), на яких зазвичай ґрунтуються відповідні настанови. У випадку цукрового діабету (ЦД) 2 типу дуже важливими є дослідження кардіоваскулярних кінцевих точок (ДКВКТ), адже саме судинні ускладнення діабету є найтяжчими та найчастіше призводять до смерті [1]. Останніми роками все більше визнається цінність досліджень у реальних умовах (ДРУ), насамперед прагматичних рандомізованих досліджень [2]. Головна відмінність між РКД і ДРУ полягає в тому, що перші ставлять запитання «чи може це працювати?», натомість ДРУ шукають відповідь на запитання «чи це дійсно працює?» [1].

У РКД оцінюють ефективність препарату в суворо контрольованих умовах і в ретельно відібраних популяціях, щоб максимізувати «внутрішню вагомість» (тобто отримати результат, який можна віднести виключно до досліджуваного втручання) ціною обмеження «зовнішньої вагомості» (себто інформації, яку можливо буде узагальнити на широку популяцію пацієнтів). Зазвичай із РКД виключають осіб старшого віку та пацієнтів із множинною коморбідністю, котрі отримують супутнє лікування [3]. Своєю чергою, через загалом відносно низький фоновий рівень кардіоваскулярних подій у ДКВКТ спеціально набирають осіб із високим судинним ризиком. Відтак, у цих дослідженнях практично не представлені пацієнти без діабетичних ускладнень (а вони становлять переважну більшість хворих на ЦД 2 типу) і пацієнти із ЦД 2 типу молодого віку, попри їхній високий пожиттєвий ризик передчасної смерті й захворюваності внаслідок великої тривалості недуги [4].

У звичайній клінічній практиці фенотипи пацієнтів і відповідь на лікування різняться вельми суттєво. До того ж втручаються такі фактори, як доступність медичної допомоги та ліків, прихильність до лікування, особисті цінності й потреби пацієнта [5]. Саме тому велику цінність мають клінічні дослідження, які перевіряють ефективність і безпеку втручання в реальних умовах [6-9].

Що таке дослідження в реальних умовах?

Існує кілька типів ДРУ, як-от прагматичні випробування, проспективні й ретроспективні спостережні дослідження [10-12]. Прагматичні рандомізовані дослідження є «золотою серединою» між суворим контролем у РКД і неконтрольованим спостереженням. У дослідженнях цього типу в реальних умовах пацієнтам призначають лікування відповідно до протоколу/настанов або за уподобанням лікарів чи пацієнтів, але подальше спостереження більше нагадує повсякденну практику, ніж РКД (табл.) [12, 13].

Таблиця. Порівняння характеристик рандомізованих контрольованих, прагматичних і спостережних досліджень (адаптовано за [12])
Характеристики	РКД	Прагматичні дослідження	Спостережні дослідження
Критерії відбору пацієнтів	Попередньо визначені критерії включення і виключення	Мінімальні; реальна популяція пацієнтів	Мінімальні; реальна популяція пацієнтів
Метод збору даних	Жорсткий процес	Як у реальному житті + додаткові джерела	Як у реальному житті
Моніторинг	Суворий	Повсякденна клінічна практика	Повсякденна клінічна практика
Спостереження	Зазвичай менш тривале спостереження і часті візити	Довше спостереження лише з кількома обов’язковими візитами	Довше спостереження без обов’язкових візитів
Прихильність до лікування	Висока	Низька	Низька
Кінцеві точки	Переважно жорсткі чи об’єктивні	Об’єктивні чи суб’єктивні	Залежить від даних, отриманих під час взаємодії лікаря та пацієнта
Якість даних	Відмінна	Висока	Різна
Результати вагомі для широкої популяції пацієнтів	Рідко	Так	По-різному
Витрати на 1 пацієнта	Високі	Середні	Низькі
Зацікавлені сторони	Регуляторні органи, клініцисти	Регуляторні органи, клініцисти, пацієнти	Традиційно пацієнти і клініцисти; дедалі частіше регуляторні органи

Джерелом результатів із реальної практики також можуть бути дані, зібрані після завершення РКД. Приміром, у відомому дослідженні UKPDS продовжують отримувати докази переваг раннього й інтенсивного контролю глікемії щодо ускладнень діабету та кардіоваскулярних подій у пацієнтів із ЦД 2 типу через десятиліття після закінчення рандомізованої контрольованої фази [14]. Як повідомлялося на щорічному конгресі Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) у 2022 році, ефекти ранньої інтенсивної терапії із застосуванням метформіну, похідних сульфонілсечовини (ПСС) й інсуліну зберігаються через 44 роки спостереження, що демонструє важливість ефективного контролю глікемії якнайшвидше після встановлення діагнозу ЦД 2 типу для зниження ризику мікро- та макросудиних ускладнень.

Цінність досліджень у реальних умовах для ведення ЦД 2 типу

Значення ДРУ у веденні пацієнтів із ЦД 2 типу можна розподілити на три основні категорії [15]. По-перше, ДРУ надають клініцистам цінну інформацію про епідеміологію, природний перебіг і профілактику захворювання, а також про ефективність і безпеку втручання. По-друге, дані, отримані в ДРУ, інформують регуляторні органи про безпеку ліків у довгостроковій перспективі, а також дедалі частіше допомагають приймати клінічні рішення протягом життєвого циклу препарату. Зрештою, остання (але не за важливістю) перевага ДРУ – це можливість отримати результати лікування для широкої популяції пацієнтів, яких зазвичай не включають у РКД.

Поточні настанови Американської діабетичної асоціації (ADA) та EASD значною мірою зосереджені на виявленні осіб із коморбідними атеросклеротичними кардіоваскулярними захворюваннями (АКВЗ), серцевою недостатністю (СН) та хронічною хворобою нирок (ХХН) і рекомендують призначати цим пацієнтам групи високого ризику інгібітори натрійзалежного контраспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) й агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1) [16, 17]. Водночас ПСС (як-от глімепірид чи гліклазид) зазначені як високоефективні препарати, які доцільно включати в комбіновані схеми цукрознижувальної терапії, зважаючи на профіль кардіоваскулярного ризику, вірогідність і потенційний вплив гіпоглікемії, а також економічні можливості пацієнта (оскільки ПСС є значно доступнішими порівняно з іНЗКТГ‑2 та арГПП‑1) [16, 17].

Рекомендація застосовувати іНЗКТГ‑2 та арГПП‑1 у першій лінії терапії ґрунтується на даних, отриманих у ДКВКТ [16, 17]. У більшості РКД лікарі-дослідники під час ведення пацієнтів мусять дотримуватися протоколу, натомість у реальних умовах клініцисти мають можливість персоналізувати лікування для кожного пацієнта. ДРУ свідчать, що переважна більшість пацієнтів у повсякденній клінічній практиці не є кандидатами на включення в ДКВКТ іНЗКТГ‑2 та арГПП‑1 [18, 19]. Скажімо, у міжнародному дослідженні DISCOVER [18], що здійснювалося в умовах реальної практики й охопило 11 385 пацієнтів із ЦД 2 типу, частка хворих – кандидатів на лікування іНЗКТГ‑2 у ДКВКТ коливалась від 7% для досліджень EMPA-REG OUTCOME [20] і VERTIS-CV [21] до 20% для випробування CANVAS [22] та 41% для дослідження DECLARE TIMI‑58 [23]. В аналізі американської національної бази даних NHANES [19] серед 20 143 пацієнтів із ЦД 2 типу 53-94% не відповідали критеріям включення в «кардіоваскулярні» дослідження арГПП‑1 (як-от EXSCEL, SUSTAIN‑6, LEADER, HARMONY OUTCOMES, REWIND та ELIXA [24-29]). Також у когортному дослідженні за участю 13 350 хворих на ЦД 2 типу 63% із них не відповідали критеріям ADA (2021) для призначення іНЗКТГ‑2 чи арГПП‑1 [30].

Іще одним важливим завданням ДРУ є моніторинг довгострокової безпеки втручання. У контексті ЦД 2 типу дані, отримані в реальних умовах за допомогою фармаконагляду, використовують для вивчення зв’язку між застосуванням цукрознижувальних препаратів і злоякісними новоутвореннями. До прикладу, низка РКД і метааналіз даних РКД не виявили підвищеного ризику раку для інгібіторів дипептидилпептидази‑4 (іДПП‑4) [31-34]. Натомість популяційне дослідження в реальних умовах у Франції показало, що ризик раку щитоподібної залози, включно з медулярною карциномою, підвищується в пацієнтів, які отримували арГПП‑1 упродовж >1 року або іДПП‑4 протягом >3 років [35]; ці результати узгоджуються з повідомленнями в базах даних EudraVigilance [36] та VigiBase ВООЗ [37]. Водночас саме в ДРУ було продемонстровано, що лікування метформіном асоціюється зі зниженим ризиком раку різних локалізацій [38].

РКД vs ДРУ: приклад глімепіриду

Дослідження в реальних умовах, якщо їх поєднувати з даними з РКД, можуть надати цінну інформацію щодо порівняльної ефективності та безпеки часто використовуваних цукрознижувальних препаратів другої лінії (передусім ПСС), особливо в пацієнтів із ЦД 2 типу, які не мають АКВЗ, СН чи ХХН.

У великому ДРУ із використанням британської національної бази даних UK Clinical Practice Research Datalink вивчали вплив різних ПСС на кардіоваскулярні події у понад 60 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу [39]. Виявилося, що порівняно з іншими ПСС глімепірид асоціювався зі зниженням загальної смертності на 23% і ризику кардіоваскулярної смертності на 17%.

GRADE – зразок прагматичного рандомізованого дослідження за діабету [40]. Протягом 10 років пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі вже приймали базовий протидіабетичний препарат метформін, випадковим чином розподіляли в одну з 4 груп для додаткового лікування інсуліном гларгін, ліраглутидом (арГПП‑1), ситагліптином (іДПП‑4) або глімепіридом. Вибірка учасників максимально відповідала широкій популяції пацієнтів у реальній клінічній практиці – критеріями включення були лише вік (принаймні 30 років на момент встановлення діагнозу діабету) і рівень глікованого гемоглобіну 6,8-8,5% на тлі монотерапії метформіном у дозі не менш ніж 500 мг/добу на час скринінгу. Результати дослідження не показали відмінностей за частотою мікросудинних ускладнень залежно від виду втручання. Крім, того не було виявлено істотних відмінностей щодо ризику розвитку великих і менш значущих несприятливих кардіоваскулярних подій, а також смертності в досліджуваних групах. Отже, в реальних умовах глімепірид продемонстрував такий самий захист від мікро- і макроваскулярних ускладнень, як і інсулін, іДПП-4 й ін’єкційний арГПП‑1 ліраглутид. Варто зазначати, що раніше в РКД CAROLINA за участю пацієнтів із ЦД 2 типу й АКВЗ або високим кардіоваскулярним ризиком глімепірид та іДПП‑4 лінагліптин були однаково ефективними в контролі глікемії і не відрізнялися за частотою великих кардіоваскулярних подій [41].

Лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: у «бульбашці» чи в реальному світі? Висновки

У контрольованих клінічних дослідженнях, на підставі яких створюються поточні настанови з ведення ЦД 2 типу, пацієнти отримують терапію практично в лабораторних умовах, із суворим наглядом за прихильністю до лікування, побічними ефектами і т. ін. Якщо додати до цього жорсткі умови включення і виключення, створюється наче бульбашка, за межами якої знаходиться переважна більшість «повсякденних» пацієнтів із різноманітними характеристиками.
Дослідження, проведені в реальних умовах, відіграють важливу роль у веденні ЦД 2 типу, допомагаючи лікарям оцінювати дійсну ефективність і безпеку цукрознижувальних препаратів у рутинній клінічній практиці. Докази, отримані в ДРУ, доповнюють результати РКД й оптимізують прийняття рішень під час лікування пацієнтів.
Приклади ДРУ з глімепіридом свідчать, що він є раціональною альтернативою іншим, навіть сучаснішим протидіабетичним препаратам. На додаток до високої ефективності в контролі глікемії та сприятливого профілю кардіоваскулярної безпеки, глімепірид має характеристики, вагомі для пацієнтів із ЦД 2 типу в реальному світі: пероральний прийом 1 раз на день, нейтральний вплив на масу тіла або навіть її зниження, знижений ризик гіпоглікемій та економічна доступність. Разом ці переваги сприяють довготривалій прихильності пацієнтів до лікування, а відтак, дієвій профілактиці судинних ускладнень діабету.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко