24 квітня, 2021
Постковідний синдром: новий мультидисциплінарний виклик
3-4 березня в онлайн-форматі відбулася науково-практична конференція «Постковідний синдром (ПКС): новий мультидисциплінарний виклик», під час якої провідні вітчизняні фахівці представили свої погляди на боротьбу з несприятливими наслідками коронавірусної хвороби (COVID-19).
Завідувачка кафедри терапії факультету післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Наталія Юріївна Осовська охарактеризувала місце метаболічної терапії при лікуванні уражень серця та нервової системи при COVID‑19.
Факторами, котрі визначають прогноз COVID‑19, є фонові хронічні захворювання, ятрогенні впливи, гіпоксія внаслідок ураження легень та ендотеліальна дисфункція. На сьогодні відомо, що дисфункція ендотелію при коронавірусній інфекції є своєрідним запальним ендотеліїтом, за якого спостерігаються утворення мононуклеарного нейтрофільного інфільтрату в субендотеліальній зоні, апоптоз ендотелію й ураження його глікокаліксу (Varga Z. et al., 2020).
За даними M. Elkind і співавт. (2020), після коронавірусної інфекції в кожного п’ятого пацієнта тією чи іншою мірою відзначаються зниження уваги та концентрації, короткочасні проблеми з пам’яттю, тривожні розлади, депресія, дисфункція периферичних нервів. Це зумовлено тим, що коронавірус здатен потрапляти в центральну нервову систему (ЦНС); таке проникнення реалізується кількома шляхами: завдяки ретроградному перенесенню через нюховий епітелій, через гематоенцефалічний бар’єр у фазі вірусемії та через синаптичні шляхи між периферичними нервами та ЦНС. COVID‑19 може спричиняти такі ураження ЦНС, як ішемічні інсульти, крововиливи в тканину головного мозку, енцефалопатії, тромбоваскуліти. Останні часто поєднуються зі шкірними тромбоваскулітами (насамперед на шкірі ніг).
Із боку периферичної нервової системи COVID‑19 притаманне ураження черепно-мозкових нервів із розвитком гіпосмії/аносмії та гіпогевзії/агевзії. Ці прояви супроводжуються змінами при магнітно-резонансній томографії мозку та можуть передувати розвитку лихоманки й кашлю.
Нині в практиці сімейного лікаря дедалі частіше трапляється не сама коронавірусна інфекція, а ПКС. Такому патологічному стану притаманні хвилеподібний перебіг і значна тривалість (до кількох місяців); зв’язок симптомів з інсоляцією, фізичними навантаженнями та психоемоційними реакціями; відсутність чітких критеріїв діагнозу, лабораторних та інструментальних методів діагностики. Саме тому нерідко після перенесеної COVID‑19 лікарі ставлять такі діагнози, як вегетосудинна дистонія, астенічний синдром, синдром хронічної втоми.
Вірусне ураження, цитокіновий шторм, гіперкоагуляція та гіперактивація симпатоадреналової системи, що характерні для коронавірусної інфекції, збільшують ризик розвитку гострого коронарного синдрому й загострення хронічної серцевої недостатності. Крім того, до 80% пацієнтів із COVID‑19 відзначають тахікардії, а до 45% стаціонарних хворих із цією нозологією – аритмії. Причинами таких розладів є порушення метаболізму та запалення (особливо за наявності фонових серцево-судинних хвороб). За тяжких уражень міокарда на тлі COVID-19 зазвичай використовуються вазопресори, метилпреднізолон, внутрішньовенне введення імуноглобулінів, петльові діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів.
Що стосується коронавірусних і посткоронавірусних уражень ЦНС, то основними принципами корекції є зменшення когнітивних розладів, корекція супутніх і фонових факторів ризику, метаболічна терапія й нейропротекція. За ПКС і серце, і нервова система потребують належного надходження енергії. Основним енергетичним джерелом для серцевого м’яза є глюкоза та вільні жирні кислоти. Серце здатне застосовувати для отримання енергії як жири, так і вуглеводи, причому один варіант переважає над іншим залежно від умов. За відсутності ішемії основне джерело енергії – окиснення жирних кислот. Цей процес має низку складових: активація жирних кислот у цитоплазмі клітини з утворенням ацил-КоА, транспортування останнього через подвійну мембрану мітохондрій за допомогою карнітину та внутрішньомітохондріальне β-окиснення. Своєю чергою, в умовах дефіциту кисню продукція АТФ зміщується в бік анаеробного гліколізу, що супроводжується зменшенням енергопродукції та накопиченням вільних радикалів (оксидативним стресом).
Для мозкової тканини основним джерелом енергії є окиснення вуглеводів. Споживання глюкози головним мозком у кілька разів перевищує показники для нирок або м’язів. Мозок – єдиний орган, енергопостачання котрого практично повністю реалізується за рахунок глюкози. У нормі основний шлях окиснення глюкози в мозку – аеробний, а за ішемії та гіпоксії – анаеробний, який є малоефективним.
Балансування біохімічних каскадів утворення енергії можна досягти за допомогою застосування метаболічної терапії, зокрема завдяки використанню мельдонію. Вітчизняний препарат мельдонію Метамакс (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця») сприяє перемиканню шляхів енергоутворення на ефективніші, що зумовлює зростання в серці та мозку кількості АТФ. Окрім того, мельдоній підвищує синтез оксиду азоту (NO), внаслідок чого нормалізується тонус судин, зменшується агрегація тромбоцитів і знижується периферичний опір судин. Усе це забезпечує оптимізацію споживання кисню в клітині й адаптацію клітин до гіпоксії, а клінічно – покращення толерантності до фізичних навантажень, зменшення ішемії, стенокардії, болю в серці. Це обґрунтовує доцільність застосування мельдонію (Метамаксу) в пацієнтів із ПКС насамперед за наявності фонових серцево-судинних захворювань (ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність). 14-денний курс мельдонію в дозі 1000 мг/добу в складі комбінованого лікування постінфарктних хворих достовірно зменшував кількість нападів стенокардії, потребу в нітратах короткої дії та кількість епізодів порушень ритму, одночасно збільшуючи фракцію викиду лівого шлуночка без впливу на гемодинамічні показники. Водночас продемонстровано, що включення мельдонію до стандартної схеми терапії фібриляції передсердь на 52 дні подовжує тривалість збереження синусового ритму після кардіоверсії. Ураховуючи вищезазначені дані стосовно високої частоти аритмій у пацієнтів із COVID‑19, цей ефект має велике клінічне значення.
Повертаючись до проблеми коронавірусного ендотеліїту, слід зазначити, що мельдоній є також ендотеліопротектором. Ще один ендотеліопротектор, роль якого складно переоцінити, – L‑аргінін (Аргінін-Дарниця, ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»), що є субстратом для синтезу NO та найважливішою сигнальною молекулою ендотелію. Як фізіологічний донатор NO L‑аргінін має вазодилатувальну, ендотелій-відновлювальну й антитромботичну активність. L‑аргінін здатен вибірково посилювати кровоток у стенозованих ділянках судин без впливу на здорові сегменти, а також стабілізувати атеросклеротичні бляшки та пригнічувати пристінкове тромбоутворення. Препарати L‑аргініну успішно застосовуються для лікування судинних розладів у терапії, хірургії та неврології.
Професор кафедри неврології № 1 Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика, доктор медичних наук Тетяна Миколаївна Слободін докладно зупинилася на неврологічних аспектах перенесеної COVID‑19, а також на зв’язку COVID‑19 і когнітивних порушень поза межами ПКС.
За класифікацією Національного інституту здоров’я Великої Британії (NICE), гостра COVID‑19 триває до 4 тиж, тривала симптоматична COVID‑19 – 4-12 тиж, а ПКС являє собою довгострокові симптоми (до 12 тиж і довше), що з’являються в осіб, які перенесли коронавірусну інфекцію, та котрі не можна пояснити альтернативним діагнозом. В англомовній літературі ПКС іноді характеризують терміном long COVID – тривала чи затяжна коронавірусна інфекція. ПКС може проявлятися генералізованим болем, підвищеною втомлюваністю, високою температурою, психічними розладами. Крім того, до симптомів ПКС належать відчуття неповного вдиху та тяжкості за грудиною; головні й суглобові болі, міалгії; втрата нюху, спотворення нюхових і смакових відчуттів; васкуліти, шкірні реакції; різкі перепади артеріального тиску та пульсу; аритмії, тахікардії, відчуття запаморочення; когнітивні розлади, дезорієнтація в просторі, тривога, пригніченість; дисфункції травної системи; тривалий субфебрилітет або гіпотермія.
Оцінку стану пацієнтів після COVID‑19 рекомендовано проводити через 6 тиж: спочатку в телефонному режимі, згодом (за збереження симптомів) – під час очної консультації. Основними завданнями діагностики на первинній ланці медичної допомоги є виключення тяжких патологічних станів і базова диференційна діагностика. Для оцінки функціонального стану за ПКС запропоновано спеціальну шкалу, що враховує потребу в сторонній допомозі, наявність болю, депресії та тривожності, вплив COVID‑19 на повсякденне життя. Практичним лікарям слід звернути увагу на те, чи такі симптоми, як утомлюваність, розлади пам’яті, занепокоєння, депресія, безсоння, порушення апетиту, головні болі тощо з’явилися в пацієнта після коронавірусної інфекції, чи були наявні й раніше.
Під час установлення діагнозу ПКС необхідно бути обережним, оскільки симптоми цього стану є неспецифічними. Прояви ПКС можуть збігатися з ознаками загострення коморбідного захворювання, активацією докоронавірусних фонових станів (мігрені, тривожні чи депресивні розлади, васкуліти), побічними ефектами прийому певних фармакологічних препаратів.
Стійка втома визнана однією з найчастіших ознак ПКС. У ранніх звітах про клінічні характеристики осіб, інфікованих SARS-CoV‑2, втомлюваність була основною скаргою в 44-69,6% випадків, а в пізніших метааналізах – у 34-46%. Більш ніж половина осіб, які видужали від COVID‑19, через 10 тиж після хвороби повідомляють про підвищену втомлюваність незалежно від тяжкості перебігу первинного захворювання. У Великій Британії було навіть створено спеціальні рекомендації для подолання посткоронавірусної втоми, в яких зазначено, що потрібно більше відпочивати (але скоротивши до мінімуму перегляд телепередач і засобів масової інформації), більше спати, уникати дегідратації та повільно й обережно підвищувати рівень активності (як фізичної, так і розумової). У документі наголошено також на необхідності в приємних заняттях, релаксації за допомогою музики й аромотерапії. За відсутності покращення самопочуття чи за наявності сумнівів щодо власного стану здоров’я рекомендовано звернутися до лікаря.
Одним із найнеприємніших проявів ПКС є т. зв. мозковий туман – розлади пам’яті, здатності до концентрації, уваги, ясного мислення. Звіт щодо клінічних характеристик 120 пацієнтів, які перенесли COVID‑19, який було опубліковано у Франції в жовтні 2020 р., демонструє, що погіршення пам’яті відзначали понад ⅓ хворих, а когнітивні проблеми – 27%. У схожому американському дослідженні також з’ясувалося, що когнітивних змін зазнає близько ⅓ хворих, а 68% із них навіть не здатні виконувати такі рутинні справи, як приготування їжі чи оплата рахунків. Значна частина пацієнтів відзначає труднощі в поверненні до роботи через «мозковий туман».
Патогенетичною основою неврологічних уражень за ПКС, імовірно, є нейрозапалення. Дослідження доводять, що в спинномозковій рідині пацієнтів з енцефалопатією, зумовленою COVID‑19, виявляють антитіла до SARS-CoV‑2, що свідчить про порушення гематоенцефалічного бар’єра чи зростання інтратекального синтезу імуноглобулінів класу G. Допоміжну роль може відігравати й нейродегенерація, про котру свідчить виявлення білка 14-3-3 в спинномозковій рідині пацієнтів із несприятливим перебігом хвороби.
У дослідженні F. Alemanno та співавт. (2021) було охарактеризовано когнітивні розлади пацієнтів із COVID‑19, які потребували респіраторної підтримки. За Монреальською шкалою та шкалою MMSE у 80% учасників спостерігався нейропсихологічний дефіцит. 40% страждали на депресивні розлади різної тяжкості (визначено за шкалою Гамільтона). Автори з’ясували, що наявність когнітивних порушень і психоемоційних розладів корелювала з віком.
З огляду на наявні дослідження стосовно цього питання можна зробити висновок, що COVID‑19 нерідко зумовлює ушкодження головного мозку та когнітивні порушення (насамперед в осіб віком >70 років). Поєднання безпосереднього впливу вірусу, системного запалення, ураження мозку й інших органів (легень, печінки), ймовірно, спричиняє зростання ризику розвитку в майбутньому хвороби Альцгеймера. Саме тому пацієнти з ПКС потребують багатогранної реабілітації (не лише фізичної, дихальної, а й психологічної, імунологічної та когнітивної). У світі активно впроваджуються різноманітні методики когнітивних тренувань, наприклад, застосування додатка MentalPlus, який дає змогу в ігровій формі тренувати пам’ять, увагу та концентрацію.
Нейробіохімічні дослідження доводять, що в мозку пацієнтів із COVID‑19 відбуваються зміни, котрі спричиняють схильність до депресії, погіршення апетиту, загальну втому, аномальний режим сну та погіршення когнітивних здібностей. Хоча концептуально такі симптоми можна розглядати як енергозбереження, необхідне для боротьби з інфекцією, імунологічні шляхи, що активуються в такому випадку, є небезпечними, оскільки пов’язані з розвитком депресії та нейродегенерацією надалі.
Системне запалення та пов’язане з ним порушення гематоенцефалічного бар’єра запускає реактивний гліоз із одночасним ушкодженням гліальних клітин, їх атрофією та втратою функцій. Окрім того, системне запалення збільшує рівень фібронектину в крові, ймовірно, за рахунок активації його синтезу в печінці. Підвищений рівень фібронектину спричиняє тромбоутворення, в т. ч. в судинах головного мозку. Ще один механізм ушкодження мозку в разі системних інфекцій асоційований з автоімунними реакціями. Продемонстровано, що завдяки молекулярній мімікрії вірусні інфекції здатні провокувати активацію автоімунітету. Зокрема, в контексті COVID‑19 була виявлена продукція антифосфоліпідних антитіл.
Слід також зауважити, що COVID‑19 є вагомим стресовим чинником, який впливає на пацієнтів не менш потужно, ніж безпосередня дія вірусу. Стрес у такому разі може бути пов’язаний із наявністю постійної життєзагрожувальної ситуації невизначеної тривалості (страх смерті, страх втратити близьких людей); зі страхом наслідків перенесеної коронавірусної інфекції, що постійно підтримується новинами в засобах масової інформації та розповідями друзів і знайомих; із вимушеною самоізоляцією та всіма її наслідками (переїдання, гіподинамія, зловживання алкоголем, безсоння); з надлишком інформації, що лякає (наприклад, повідомлення про обмеженість ресурсів системи охорони здоров’я); з обмеженням контактів і спілкування; зі страхом втратити роботу, бізнес і прибутки сім’ї. Пацієнти, госпіталізовані з тяжкими формами COVID‑19, зазнають тривалого та злоякісного стресу, пов’язаного з тяжкістю стану, періодами делірію чи втрати свідомості, штучною вентиляцією легень, тяжкою атмосферою у відділенні інтенсивної терапії. Цей неприємний досвід може спричиняти посттравматичний стресовий розлад. Окрім того, формується хибне коло: дезадаптивна реакція на стрес, яка часто спостерігається в разі тривалого та потужного впливу стресора, підсилює й системне запалення, й ушкодження мозку. Наведені факти обґрунтовують гіпотезу, що психологічний тягар пандемії COVID‑19 через деякий час спричинить зростання кількості випадків нейродегенеративних захворювань.
Факторами ризику когнітивних і функціональних розладів є похилий вік, наявність коморбідних захворювань (насамперед артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, хронічного обструктивного захворювання легень, ожиріння). Несприятливий вплив мають також і деякі особливості лікування: тривалі седація, ізоляція, призначене лікування тощо. З огляду на патогенез COVID‑19 на когнітивну функцію негативно впливають коагулопатія та тромбози, ендотеліальна дисфункція, окисний стрес, активація мікроглії, ушкодження гематоенцефалічного бар’єра, набряк мозку.
Вже сьогодні активно обговорюється патогенетичний зв’язок між COVID‑19 і хворобою Альцгеймера, вивчаються нейробіохімічні підґрунтя цього зв’язку (Rahman M. A. et al., 2020) та можливості запобігання нейродегенерації. Провівши експериментальне дослідження, R. Velasquez і співавт. (2019) з’ясували, що застосування добавок холіну та вживання збагачених холіном продуктів упродовж усього життя дає змогу зменшити вираженість патологічних змін, асоційованих із хворобою Альцгеймера, а також зменшити когнітивні розлади за рахунок зменшення активації мікроглії. Холін є попередником ацетилхоліну, котрий регулює імунну відповідь, пригнічує нейрозапалення й апоптоз, блокує синтез амілоїдних бляшок.
Препарат холіну альфосцерату Альфахолін® (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця») активує процеси відновлення нейронів, покращує пам’ять і пізнавальні здібності, зменшує прояви меланхолії й емоційної нестабільності. Альфахолін® показаний у разі травматичного, дегенеративного й судинного ураження ЦНС. Ураховуючи ефекти холіну, застосування цього препарату може бути доцільним як за ПКС, так і за когнітивних розладів, зумовлених COVID‑19. Альфахолін® представлений у двох лікарських формах: у розчині для внутрішньом’язових або внутрішньовенних ін’єкцій (1000 мг у 4 мл, тривалість курсу лікування становить 15-20 днів), а також у розчині для перорального застосування (600 мг у 7 мл, кратність прийому – 1 флакон 2 р/добу, тривалість курсу лікування становить 6 міс). Холіну альфосцерату (Альфахолін®) притаманна потенційна спроможність корегувати біохімічні розлади в тканинах головного мозку та запобігати їм. Важливо, що Альфахолін® сприятливо впливає не лише на функції пам’яті та когнітивні здібності, а й на емоційний стан і поведінкову сферу, котрі нерідко порушуються на тлі дегенеративних чи інволюційних патологічних станів головного мозку. При потраплянні в організм холіну альфосцерат розщеплюється на холін і гліцерофосфат. Холін вступає в реакції біосинтезу ацетилхоліну – одного з основних нейромедіаторів, а гліцерофосфат бере участь в утворенні фосфоліпідів нейронної мембрани (насамперед фосфатидилхоліну). Завдяки цим каскадам реакцій Альфахолін® сприяє покращенню передачі нервових імпульсів, поліпшує пластичність нейрональних мембран і функції рецепторів, посилює мозковий кровоток, активує метаболічні процеси в головному мозку тощо.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (499), 2021 р.
