21 вересня, 2021
Диклофенак. Важко бути скромним, коли ти найкращий
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) становлять першу лінію терапії запального ноцицептивного болю при різних клінічних станах (післяопераційний біль, міофасціальний больовий синдром, гострий і хронічний біль у спині, остеоартрит, запальні артрити та ін.). Вибір НПЗП із різноманіття представлених на ринку засобів вимагає враховувати вік, супутні захворювання пацієнта й інші ліки, які він приймає, адже в цьому класі немає ідеальної молекули з нульовими ризиками серцево-судинних, шлунково-кишкових і ниркових побічних реакцій.
Порівняльний профіль безпеки НПЗП завжди цікавить фармакологів і клініцистів. Цьому питанню були присвячені численні метааналізи й обсерваційні дослідження, проте їхня методологія недосконала, а висновки суперечливі. Нещодавно було опубліковано звіт міждисциплінарної італійської групи для лікарів загальної практики та спеціалістів, які лікують хворих на остеоартрит із хронічним запальним болем [1]. До експертної групи увійшли лікарі загальної практики, фармакологи, терапевти, кардіологи, гастроентерологи, нефрологи та спеціалісти з фізичної реабілітації. Проведено систематичний огляд доказової бази та всебічну оцінку ризиків, пов’язаних із НПЗП. Результати аналізу виявилися досить цікавими і часом несподіваними. Пропонуємо короткий огляд роботи італійських експертів.
Чи всі НПЗП однаково ефективні?
Тривалий час вважали, що НПЗП мають зіставну ефективність щодо полегшення болю. Мережевий метааналіз B.R. da Costa та співавт. (2017), у якому порівнювалася ефективність різних НПЗП і парацетамолу з такою плацебо, включав найбільшу кількість препаратів та їхніх доз [2]. До нього увійшли 74 рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) за участю загалом 58 556 пацієнтів з остеоартритом. За результатами аналізу визначилися лідери. За критерієм зменшення болю диклофенак у дозі 150 мг/добу й еторикоксиб у дозах 30, 60 і 90 мг/добу мали ймовірність досягнення мінімальної клінічно значущої різниці порівняно з плацебо в 95% випадків, тоді як 100% було досягнуто лише в разі застосування диклофенаку 150 мг/добу й еторикоксибу 60 мг/добу. Статистично значущу лінійну залежність «доза – ефект» було підтверджено лише для целекоксибу, диклофенаку та напроксену. Що стосується поліпшення фізичної функції, то клінічно значущий ефект лікування спостерігався виключно для диклофенаку в дозі 150 мг/добу.
Автори дійшли висновку, що диклофенак у дозі 150 мг/добу є найкращим НПЗП із погляду полегшення болю та поліпшення функції при остеоартриті. За ефективністю диклофенак перевершив максимальні дози часто використовуваних НПЗП: ібупрофен, напроксен, целекоксиб. Хоча для лікування болю еторикоксиб у максимальній дозі 60 мг/добу був настільки ж ефективним, як і диклофенак у дозі 150 мг/день, його вплив на фізичну функцію залишився невизначеним. Парацетамол не виявив клінічного ефекту та не рекомендується для симптоматичного лікування остеоартриту [2].
Відмінності в механізмах визначають відмінності в клініці
НПЗП – хімічно неоднорідна група ліків, які об’єднує здатність пригнічувати вироблення простагландинів (ПГ) та тромбоксану А через блокаду ізоферментів циклооксигенази (ЦОГ). Традиційні НПЗП (тНПЗП), які різною мірою націлені на ізоферменти ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2, відіграють важливу роль у симптоматичному лікуванні м’язово-скелетного болю, проте їх тривале застосування обмежується токсичністю, здебільшого серцево-судинною, шлунково-кишковою та нирковою [1]. НПЗП, які переважно блокують ЦОГ‑2 (коксиби), були впроваджені як безпечніша альтернатива тНПЗП із меншим токсичним впливом на шлунок, але було відзначено, що їх застосування пов’язане з підвищеним ризиком серцево-судинних подій [3].
Низка відмінностей фармакокінетики та механізмів дії НПЗП впливає на їхні ефективність і безпеку.
Вибірковість і сила блокади ізоферментів ЦОГ
До НПЗП належать неселективні препарати, як-от ібупрофен і напроксен, а також селективні інгібітори ЦОГ‑2, як-от еторикоксиб і целекоксиб. Сила блокади ферментів не є синонімом селективності: препарат вважають потужним, якщо він пригнічує 50% наявних ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2 у низьких дозах. Наприклад, еторикоксиб є селективним інгібітором ЦОГ‑2, але він менш потужний, аніж диклофенак, який є найпотужнішим інгібітором ЦОГ‑2 [4].
Період напіввиведення з плазми
Ця характеристика впливає на появу небажаних ефектів. НПЗП можуть спричиняти шлунково-кишкову кровотечу переважно за рахунок блокади ЦОГ‑1 у клітинах поверхневого епітелію. Тому НПЗП, які протягом тривалого часу пригнічують шлункову ЦОГ‑1, є шкідливішими для шлунка. Наприклад, періоди напіввиведення піроксикаму та диклофенаку становлять приблизно 60 та 1 год відповідно, тож диклофенак, хоча і є потужнішим інгібітором ЦОГ‑1, має значно менший відносний ризик шлункової кровотечі – 3,61 порівняно з 8,00 для піроксикаму [5].
Взаємодія з ацетилсаліциловою кислотою
Єдиним НПЗП, здатним пригнічувати 95% ЦОГ‑1 у тромбоцитах, є ацетилсаліцилова кислота (АСК), яка безповоротно блокує фермент і, якщо приймати її в дозі 100 мг/добу щодня, підтримує цей рівень пригнічення. Ібупрофен, але не диклофенак, впливає на здатність АСК безповоротно ацетилювати тромбоцитарну ЦОГ‑1. Цей ефект може зменшити захисний ефект АСК проти ризику атеротромботичних подій. Одночасне застосування ібупрофену в пацієнтів із документально підтвердженою серцевою недостатністю, які перебували на низькодозовій терапії АСК, суттєво збільшувало ризик смерті від усіх причин (коефіцієнт ризику (HR) 1,93; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,30-2,87) і від серцево-судинних захворювань (HR 1,73; 95% ДІ 1,05-2,84), порівняно із застосуванням лише АСК. Натомість жодного впливу на серцево-судинні ризики не спостерігалося при використанні диклофенаку разом з АСК [6].
Проникнення в синовіальну рідину суглобів
Не всі НПЗП у достатній кількості проникають у синовіальну рідину. Наприклад, ібупрофен не має такої властивості, натомість диклофенак створює досить високі концентрації, тому навіть за відносно короткого періоду напіввиведення чинить довший протизапальний і знеболювальний вплив на рівні суглобів [7].
Проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр
Цей аспект пов’язаний із центральною дією НПЗП і становить інтерес при виборі найефективнішого препарату. Зокрема, диклофенак проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр і досягає спинного мозку, де ПГ, вироблені нейронами й астроглією, відіграють роль у механізмі центральної сенситизації. Тому інгібування ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2 у центральній нервовій системі посилює периферичний ефект. Така синергія притаманна диклофенаку: знеболення внаслідок протизапальної дії посилюється центральним знеболювальним ефектом [1].
НПЗП і серцево-судинні ризики
Можливі механізми, запропоновані для пояснення ускладнень із боку серцево-судинної системи в разі прийому НПЗП, включають: 1) пригнічення судинорозширювального ефекту ПГ I2 та ПГ E2 в ендотелії в бік переваги вазоконстрикторного тромбоксану А2, що призводить до протромботичного стану; 2) затримку натрію та води, що супроводжує інгібування ЦОГ і погіршує серцеву недостатність, гіпертензію й ремоделювання шлуночків серця [1].
Метааналіз товариства з вивчення коксибів і традиційних НПЗП (Coxib and Traditional NSAID Trialists) – це найбільше дослідження безпеки НПЗП, яке включає 639 РКД [8]. Досліджували судинні ефекти коксибів і високих доз тНПЗП (диклофенак, ібупрофен і напроксен) у літніх пацієнтів із ревматичними захворюваннями. Коксиби, диклофенак й ібупрофен демонстрували подібний відносний ризик розвитку серцево-судинних подій (у діапазоні 1,37-2,49). Коксиби, диклофенак та ібупрофен також асоціювалися із зіставним річним абсолютним ризиком серйозних судинних подій, який змінювався залежно від персонального розрахункового ризику. В осіб із низьким персональним ризиком прогнозований абсолютний ризик великих судинних подій був низьким (2 на 1000 в усіх випадках для коксибів, диклофенаку й ібупрофену; 0 на 1000 для напроксену), тоді як у пацієнтів із високим персональним ризиком абсолютний ризик збільшувався та був подібним для такого високих доз диклофенаку й коксибів (8 на 1000 та 7 на 1000 відповідно), для ібупрофену становив 9 на 1000, для високих доз напроксену – 1 на 1000. Подальший мережевий метааналіз не виявив різниці в ризику серйозних серцево-судинних подій із застосуванням диклофенаку, ібупрофену, напроксену, целекоксибу й еторикоксибу для лікування болю в пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом [9].
Єдиною можливістю обмеження ризику серцево-судинних ефектів НПЗП є дотримання рекомендованих доз і тривалості терапії та, можливо, проходження циклів терапії з періодичними перервами [1].
НПЗП й артеріальний тиск
Прогіпертензивний ефект НПЗП випливає з трьох основних механізмів [10]:
1) утримання натрію та хлору, збільшення реабсорбції води в дистальній частині збірних канальців, опосередковане протидіуретичним гормоном;
2) блокада судинорозширювального впливу ПГ E2 та ПГ I2 у нирках;
3) дисбаланс осі ренін/ангіотензин/альдостерон, яка в нормі регулюється місцевим біосинтезом ейкозаноїдів у судинах і канальцях.
Жодного впливу на артеріальний тиск не спостерігалося під час прийому АСК [11] і коксибів [12]. Серед неселективних НПЗП ібупрофен й індометацин, але не диклофенак, підвищували ризик гіпертензії в пацієнтів з артритом [13].
НПЗП й ураження шлунка
Найчастішими шлунково-кишковими порушеннями, пов’язаними з терапією НПЗП, є ураження слизової оболонки шлунка, які варіюють від суб’єктивних проявів (диспепсія), до виразок з ускладненнями. Найнебезпечнішим ускладненням НПЗП‑індукованих виразок є кровотеча, коефіцієнт частоти виникнення якої становить 1-2% на рік.
Не існує дієтичних або поведінкових заходів для запобігання чи зменшення уражень шлунково-кишкового тракту, спричинених НПЗП. Обираючи НПЗП для лікування пацієнтів із високим вихідним ризиком (наприклад, за наявності виразкової хвороби в анамнезі) чи плануючи тривалу терапію, варто віддавати перевагу сполукам із найменшим ризиком шлунково-кишкових подій, а в пацієнтів із підвищеним гастроінтестинальним ризиком додавати до НПЗП інгібітори протонної помпи [1].
Результати двох епідеміологічних досліджень дали змогу встановити шкалу ризику для різних тНПЗП, зокрема для ібупрофену, диклофенаку, напроксену, кетопрофену, індометацину, піроксикаму й азапропазону. Азапропазон і піроксикам були пов’язані з найвищим ризиком гастродуоденальної кровотечі (коефіцієнт шансів (OR) 23,4-31,5 та 13,7-18), натомість диклофенак й ібупрофен асоціювалися з найменшим ризиком (OR 3,9-4,2 та 2,0-2,9 відповідно) [14, 15].
Печінкова токсичність НПЗП трапляється набагато рідше. Парацетамол, який використовується у високих дозах, принаймні 4 г/день, може спричинити гостре ураження печінки. Інші дослідження виявили, що відносний ризик дисфункції печінки, визначеної як гіпертрансаміназемія, був вищим для німесуліду (2,2) та суліндаку (5) порівняно з диклофенаком (1,5) [16].
НПЗП і функція нирок
В основі побічних ефектів із боку нирок під час прийому НПЗП лежить пригнічення ендогенних або запальних ниркових ПГ сімейства ейкозаноїдів, які беруть участь у тонкій регуляції мікроциркуляції, реабсорбції води й електролітів. Метааналіз спостережних досліджень виявив статистично значущий підвищений ризик гострого ураження нирок у пацієнтів, які отримували індометацин, піроксикам, ібупрофен, напроксен і суліндак, порівняно з особами, котрі не приймали НПЗП, з об’єднаними значеннями відносного ризику від 1,58 до 2,11. В усіх інших випадках, зокрема при лікуванні диклофенаком, мелоксикамом і целекоксибом, збільшення ризику не було значущим [17].
Висновки
Ретельний аналіз доказової бази надав нові дані на підтримку твердження «Диклофенак – золотий стандарт НПЗП».
- Диклофенак – найкращий вибір НПЗП для лікування остеоартриту й інших запальних артритів щодо полегшення болю та поліпшення функції суглобів, який перевершує інші НПЗП у максимальних дозах (зокрема, ібупрофен і целекоксиб), за даними найбільшого метааналізу.
- Диклофенак не пригнічує кардіопротекторних властивостей низькодозової АСК, є нейтральним до функції нирок, не має гіпертензивної дії та загалом асоціюється з відносно низьким ризиком серцево-судинних ускладнень.
- Шлунково-кишкова переносимість диклофенаку зіставна з такою целекоксибу та краща, ніж в ібупрофену й напроксену.
Список літератури знаходиться в редакції.
