18 грудня, 2021
Коморбідність у клініці внутрішньої медицини
Зазвичай лікарі у своїй практиці приймають пацієнтів із декількома захворюваннями. Поєднання різних патологій та феномен їхнього взаємообтяження потребують застосування принципово інших підходів до терапії. Зокрема, за супутніх хвороб печінки та нирок багато препаратів є протипоказаними для використання або потребують іншого дозування й курсу прийому. 28-29 жовтня на науково-практичній конференції «Коморбідність у клініці внутрішньої медицини» провідні фахівці України широко охопили увагою системні зміни всього організму за ураження одного органа, а також на основі власного досвіду навели альтернативні шляхи успішного ведення пацієнтів із супутніми станами.
Професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету (НМУ) ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук Валентина Олексіївна Мойсеєнко
висвітлила роль пробіотиків за запальних захворювань кишечнику. Спікерка зауважила, що мікробіом (МБ) інтестинального тракту є одним із визначальних факторів людського здоров’я. В одній людині життєдіяльність здійснюють ≈600 видів мікроорганізмів, що в 10 разів більше за власні клітини організму-хазяїна. МБ відіграє фундаментальну роль в індукції та функціонуванні імунної системи, підтримці метаболічного гомеостазу, перетравлюванні їжі, конкуренції за поживні речовини з патогенами і локальній зміні рН для їхнього пригнічення, продукції антибактеріальних пептидів й епітеліального муцину, усуненні супероксидних радикалів, а також посиленні бар’єрної функції слизової оболонки.
Порушення кишкового МБ (дисбіоз) пов’язане з патологією як у межах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), так і поза ним. Цей клініко-лабораторний синдром – не самостійна нозологія, а вторинне явище, що відображає функціональний стан організму; він характеризується імунними та метаболічними розладами, що спричиняють розвиток і прогресування органічних кишкових хвороб та підтримують й поглиблюють атипові зміни в ШКТ. Окрім того, дисбіоз є одним із факторів ризику алергії, інших гастроентерологічних та системних захворювань. Це наштовхує на думку про важливість підтримання належного МБ для фізіологічного функціонування всіх структур організму. Результати серії контрольованих рандомізованих досліджень, проведених у Європі, Америці та Азії із застосуванням пробіотичних штамів L. acidophilus, L. plantarum, L. rhamnosus, B. lactis, B. bifidum тривалістю від 4 до 32 тиж, продемонстрували статистично достовірні зміни показників ліпідограми порівняно із плацебо. Метааналіз виявив зниження загального сироваткового холестерину в середньому на 0,3 ммоль/л (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,16-0,43; р<0,0001), а холестерину ліпопротеїнів низької щільності – на 0,32 ммоль/л (95% ДІ 0,19-0,46; р<0,0001) у пацієнтів із гіперхолестеринемією, при цьому ефект залежав від дози та тривалості прийому. Зокрема, застосування пробіотиків >8 тиж у вищих дозах асоціювалося з вираженішим зниженням цих ліпідів, однак водночас не було виявлено статистично достовірних змін рівнів тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів високої щільності порівняно з контрольними групами, а також не спостерігалося взаємозв’язку між ліпідознижувальною дією пробіотиків, віком, індексом маси тіла.
Штам L. plantarum найчастіше застосовують для нормалізації ліпідного обміну, що пов’язано з наявністю в складі його геному 4 різних варіантів генів гідролази солей жовчних кислот, яка після експресії має високу ферментативну активність до більшості субстратів. Схожу дію проявляє і L. reuterі завдяки зниженню абсолютних рівнів сироваткових рослинних стеролів, які є сурогатними маркерами всмоктування холестерину. Цей штам сприяє зменшенню загального внутрішнього транспорту стеролів, отже, пригніченню всмоктування дієтичного та біліарного холестерину. Насправді позитивний вплив пробіотиків на організм не обмежується лише відновленням ліпідного балансу.
За допомогою низки досліджень продемонстровано достовірне зменшення показників систолічного та діастолічного артеріального тиску, глюкози сироватки натще, глікованого гемоглобіну, особливо в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу та метаболічним синдромом, а також індексу маси тіла в хворих з ожирінням. Крім того, не можна не згадати про імунний вплив пробіотиків, який реалізується завдяки активації локальних макрофагів, збільшенню презентації антигенів В‑лімфоцитами, місцевої та системної продукції секреторного імуноглобуліну А та моделюванню цитокінових профілів. З огляду на вищезазначені ефекти пробіотиків клінічно обґрунтованим буде їхнє застосування для відновлення нормобіоценозу товстого кишечнику, стимуляції життєдіяльності й активності власної облігатної мікрофлори, підвищення стійкості до інфекційних захворювань, попередження та скорочення тривалості діареї, поліпшення переносимості лактози, лікування закрепів і зменшення схильності до атопічних реакцій.
Завідувачка кафедри терапії, інфекційних хвороб та дерматології післядипломної освіти НМУ ім. О. О. Богомольця, доктор медичних наук, професор Олена Юріївна Губська
представила доповідь «Печінка та системна коморбідність», у якій зауважила, що гепатоз, гепатит, фіброз, цироз, гепатоцелюлярна карцинома – це послідовні патологічні зміни за неалкогольної (НАЖХП) та алкогольної жирової хвороби печінки (АЖХП), вірусних, медикаментозних й автоімунних уражень. Усі вони мають спільні тенденції, що відображаються в наслідках та ускладненнях захворювання. На НАЖХП страждає ≈1 млрд населення; все частіше вона діагностується в дітей та підлітків й асоціюється із супутнім ЦД 2 типу, а також порушеннями нейрокогнітивних функцій. Крім того, ця нозологія тісно пов’язана з гепатологічними, серцево-судинними й онкологічними ускладненнями. Її маніфестація зі стеатогепатиту – наслідок хронічного запалення гепатоцитів, що має системний вплив і проявляється множинними змінами в імунних та гуморальних факторах, які, своєю чергою, зумовлюють дисфункцію, загибель клітин, а згодом і патологічні зміни тканин. Фіброз є універсальною реакцією на запалення печінкової тканини та формується на тлі будь-якого хронічного патогенного впливу. Механізм його розвитку за НАЖХП пов’язаний із запуском сигнальних каскадів, до яких належать прозапальні цитокіни, макрофаги, NK- і В‑клітини, які активують зірчасті гепатоцити – головні структури продукування колагену та фіброзоутворення. Патогенез метаболічних розладів зумовлений споживанням гіперкалорійної їжі на тлі малорухливого способу життя, за якого надлишок ліпідів у гепатоцитах зумовлює активацію тих самих стресових шляхів, які погіршують печінкову чутливість до інсуліну та збільшують метаболічну дезадаптацію. Зниження поглинання глюкози периферичними тканинами на тлі відносної гіперінсулінемії спричиняє атрофію B‑клітин підшлункової залози, отже, й пригнічення синтезу гормона та розвиток ЦД 2 типу.
Крім того, метаболічні порушення за НАЖХП сприяють утворенню прозапальних і прокоагуляторних медіаторів, зокрема цитокінів, інгібітора активатора плазміногенА‑1, гепатокінів, які разом із тригліцеридами та ліпопротеїнами низької щільності опосередковують ендотеліальну дисфункцію й запальні реакції у судинній системі, зумовлюючи утворення атеросклеротичних бляшок.
Що стосується АЖХП, то варто згадати, що хворі мають менший метаболічний розлад, але тяжчі ушкодження печінки. Помірне вживання алкоголю пов’язане зі зменшенням атеросклеротичного навантаження, отже, й зниженням захворюваності на периферичні артеріальні захворювання. Однак прийом етанол-вмісних напоїв щодня в надлишку спричиняє серйозні ризики кардіоваскулярних захворювань: артеріальної гіпертензії, інфаркту міокарда та фібриляції передсердь.
Отже, ураження печінки асоціюються із системною коморбідністю, обумовленою тривалими метаболічними порушеннями. За неї активовані імунні клітини, цитокіни й інсулінорезистентність сприяють дисфункції кінцевих органів-мішеней і діють як незалежні фактори розвитку ЦД 2 типу, серцево-судинної та нейрокогнітивної патології. Саме тому підходи до лікування хронічних захворювань печінки полягають в інгібуванні апоптозу та некрозу гепатоцитів, пригніченні прозапальних медіаторів, вірусних агентів, цитолізу й активності клітинних ферментів, регуляції імунних реакцій, протифібротичній та протионкогенній дії, що дозволяє скорегувати метаболічний дисбаланс, а також усунути його несприятливий вплив на інші системи.
Асистент кафедри терапії, інфекційних хвороб та дерматології післядипломної освіти НМУ ім. О. О. Богомольця, кандидат медичних наук Андрій Анатолійович Кузьмінець розповів про особливості неінвазивної діагностики уражень кишечнику в хворих на остеоартрит і поділився результатами власного дослідження. Спікер зауважив, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), противірусні, антибіотики, бісфосфанати, хінідин, аскорбінова кислота, хлорид калію здатні ушкоджувати та змінювати гістологічну будову стравоходу, інгібітори протонної помпи (ІПП) і заліза сульфат – шлунка, колхіцин – тонкої кишки, а проносні, естрогени, вазопресин, кортикостероїди, ранітидин, сполуки золота, хіміотерапевтичні засоби – товстої кишки. Оскільки найчастіше з вищезазначених препаратів застосовують НПЗП, індуковані ними ураження нижніх відділів ШКТ з’являються в 40-70% пацієнтів; вони зазвичай є безсимптомними, проте чинять негативний вплив на загальний стан здоров’я.
Дія неселективних НПЗП реалізується шляхом інгібування циклооксигенази‑1, 2 (ЦОГ‑1, 2), а селективних та високоселективних – переважно ЦОГ‑2. Вважають, що засоби, які більше пригнічують ЦОГ‑1, становлять загрозу для ШКТ, оскільки порушують утворення факторів захисту слизової оболонки. Зі збільшенням селективності до ЦОГ‑2 цей негативний побічний ефект втрачається, однак деякі дослідники дотримуються думки, що низка препаратів, які призначаються для захисту шлунка, мають несприятливий вплив на кишечник, а НПЗП‑індуковані ентеропатії мають серйозніші наслідки, ніж гастропатії. Короткотривале застосування інгібіторів ЦОГ‑2 не спричиняє підвищеної проникності слизової оболонки кишок, проте довготривалий їх прийом протягом ≥3 міс (без ураження епітелію шлунка) може спричинити гостре ушкодження тонкої кишки та її перфорацію. Імовірно, це зумовлено відсутністю імуномодулювальної дії ЦОГ‑1.
В основі патогенезу ентеропатії за прийому НПЗП лежать інгібування ЦОГ‑1, 2 і топічні ефекти. Існує теорія 3 ударів, що пояснює механізми несприятливої дії цієї групи засобів на епітелій ШКТ. Патологічний процес розпочинається з розчинення фосфоліпідів, а також ушкодження мітохондрій унаслідок дії НПЗП. У результаті виснаження резервів АТФ і відтоку кальцію, що спричиняє утворення вільних радикалів і підвищення проникності слизової оболонки, через 12 год після прийому препаратів агресивні чинники проникають крізь ушкоджений бар’єр до товщі епітелію та поглиблюють його хімічну травму, посилюють хемотаксис нейтрофілів, виділення лізосомальних ферментів. Крім того, провідна роль у патогенезі належить інгібуванню синтезу простагландинів, що зумовлює зниження продукції слизу та підвищення проникності епітелію для жовчних кислот, ліпополісахаридів, грамнегативних бактерій з розвитком запальних процесів. У такому разі діагностичні можливості базуються на анамнестичній настороженості щодо вживання НПЗП, проведенні відеокапсульної ендоскопії, функціональних проб із моно- та дисахаридами і визначенні рівня фекального кальпротектину (ФК). ФК – це білок, що виділяється нейтрофілами та клітинами моноцитарного ряду. На сьогодні це єдиний широкодоступний лабораторний метод, який дозволяє визначити шкідливий вплив НПЗП на слизову оболонку ШКТ.
Як відомо, менеджмент пацієнтів, хворих на остеоартрит, передбачає використання НПЗП, тому для діагностики індукованого ними ураження кишечнику за прийому >2 тиж, появи діареї або інших симптомів із боку ШКТ необхідно визначити рівень ФК. За підвищення цього показника >50 мг/кг варто замінити неселективні НПЗП на високоселективні, парацетамол або розглянути можливість відміни цієї групи препаратів. Якщо зростання маркерів ушкодження кишечнику зберігається через 2 тиж після відміни НПЗП або переведення на парацетамол, пацієнта слід скерувати на колоноскопію. Слід зауважити, що наразі не існує ефективних загальноприйнятих препаратів для лікування та профілактики НПЗП‑ентеропатії. Надійний захід – лише відміна цих препаратів. Однак науковці розробляють перспективні напрями, що передбачають застосування проліків, цитопротекторів і пробіотиків.
Доцент кафедри хірургії № 1 НМУ ім. О. О. Богомольця, кандидат медичних наук Тетяна Георгіївна Кравченко
представила доповідь «Мікроскопічний коліт: недодіагностований та недолікований». Авторка зауважила, що існує два різновиди цього запального захворювання кишечнику: лімфоцитарний та колагенозний. Основними факторами його розвитку є активне куріння, жіноча стать та частий прийом ІПП, НПЗП, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Домінувальні клінічні прояви цієї патології – хронічна водяниста діарея без крові (тип 7 за Бристольською шкалою), необхідність термінової дефекації, нічні випорожнення та нетримання калу. Такі симптоми значно погіршують якість життя пацієнтів.
На основі анамнестичних даних і клінічної картини хворим рекомендовано провести ілеоколоноскопію з обов’язковою біопсією щонайменше 2 зразків із правої та лівої половин товстої кишки. Це мікроскопічні ураження, тому видимих змін може не бути або ж вони виявляться доволі неспецифічними: поодинокі ерозії, псевдомембрани, неправильний судинний малюнок, еритема, набряк та текстурні зміни слизової оболонки. Остаточно верифікувати діагноз допоможе гістологічне дослідження. За обох форм коліту в препараті виявлятимуть запальну інфільтрацію власної пластинки, проте за лімфоцитарного варіанта спостерігатимуть значну кількість інтраепітеліальних лімфоцитів ≥20 на 100 поверхневих епітеліальних клітин і незначне потовщення колагенового шару (<10 мкм), а за колагенозного – потовщення досягатиме ≥100 мкм. Дуже важливо для призначення раціональної терапії своєчасно віддиференціювати мікроскопічний коліт від целіакії, жовчнокислотної діареї та функціональних розладів ШКТ.
Відповідно до міжнародних рекомендацій, лікування цієї патології передбачає застосування топічних глюкокортикоїдів, які індукують та підтримують ремісію. Їхньою перевагою над системними препаратами є висока спорідненість до рецепторів, цілеспрямована локальна активність у кишечнику, висока біодоступність та відсутність серйозних побічних реакцій. Варто звернути увагу на неефективність застосування антибіотиків, пробіотиків, хіміотерапевтичних та протизапальних засобів для терапії мікроскопічного коліту; їхнє призначення не поліпшить перебігу захворювання і потребуватиме здійснення радикального кроку – хірургічного втручання.
Професор кафедри терапії, інфекційних хвороб та дерматології післядипломної освіти НМУ ім. О. О. Богомольця, доктор медичних наук Ігор Анатолійович Зайцев
розкрив механізми печінкової втоми в пацієнтів із коморбідною патологією. Науковець зауважив, що від 60 до 85% хронічних захворювань ШКТ супроводжуються емоційними розладами різного ступеня вираженості. В такому разі слід вчасно диференціювати патологічну втому, що не минає після відпочинку, не залежить від фізичної активності та характеризується неспроможністю виконання рутинної роботи протягом ≥6 міс, від побутової, яка не відповідає жодному із цих критеріїв. В основі патогенезу хронічної втоми лежить ураження печінки, що запускає каскад оксидативного стресу. Цей процес знижує синтез глутатіону, збільшує перекисне окислення ліпідів та утворення прозапальних цитокінів – інтерлейкіну‑6 і фактора некрозу пухлин. За допомогою гуморальної та нервової системи патологічні імпульси передаються до головного мозку, що зумовлює зниження виділення нейротрансмітерів – кортиколіберину, серотоніну та норадреналіну, дефіцит яких визначатиме клінічну картину нездужання. Отже, периферичні сигнальні шляхи за хронічних хвороб печінки пов’язують запальну реакцію зі змінами функцій центральної нервової регуляції шляхом імунних, нейронних і гуморальних ланок.
Розрізняють центральну втому, яка залежить від нейротрансмісії у головному мозку, негативно впливає на діяльність (а це потребує зусиль й мотивації як при розумовій, так і при фізичній роботі), а також периферичну, що з’являється за нервово-м’язової дисфункції та проявляється слабкістю. Незважаючи на різну етіологію та патогенез цих видів втоми, між ними наявні нерозривні зв’язки. Зокрема, усвідомлення виснаження завжди має центральний компонент, за якого відсутність мотивації зумовлює периферичні розлади, а подальші ускладнення часто пов’язані з вегетативною дисфункцією.
До факторів, що погіршують функціональні можливості за патології печінки, належать специфічні симптоми, наприклад, свербіж за холестазу чи депресія і погане самопочуття в пацієнтів із НАЖХП та ЦД 2 типу. Не пов’язані з характером захворювання, але роблять свій внесок у зниження фізичної активності вегетативна дисфункція, синкопе, запаморочення, надмірна сонливість, порушення сну й функції м’язів, когнітивні розлади, падіння і зумовлені ними травми та серцеві аномалії. Ефективність лікування втоми залежить від наявності етіотропної терапії захворювання, наприклад, застосування противірусних препаратів за гепатиту, виявлення і проведення терапії інтеркурентних патологій та інших функціональних розладів.
Асистент кафедри клінічної імунології та алергології НМУ ім. О. О. Богомольця, кандидат медичних наук Людмила Олександрівна Турова
в доповіді «Генетика коморбідності» наголосила на важливості вивчення лікарем молекулярних механізмів розвитку патологічних процесів для розуміння принципів їхньої корекції. Зазвичай коморбідність обумовлена спільним генетичним набором для сукупності нозологій. Яскравим прикладом тандему патологій із закономірним перебігом є ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, ЦД 2 типу та дисліпідемія. Їхній розвиток пов’язаний із порушеннями фолатно-метіонінового циклу (ФМЦ), що порушує функціонування всього геному.
В нормі цей комплекс впливає на експресію генів, підтримує енергетичний обмін, бере участь у метаболізмі гістаміну, нейротрансмітерів, імунній та епігенетичній регуляції, біотрансформації естрогенів, біосинтезі фосфотидилхоліну, що забезпечує фізіологічну структуру мембран та мієліну. Основним показником дисфункції ФМЦ є зростання рівня гомоцистеїну – амінокислоти, що бере участь у біосинтезі глутатіону, таурину й аденозину. Також ця речовина впливає на метилювання ФМЦ, патогенез нейрозапалення та мікроциркуляторних і тромботичних ускладнень. Збільшення гомоцистеїну на 5 мкмоль/л зумовлює зростання ризику ураження судин атеросклеротичними бляшками в жінок на 80%, а в чоловіків на 60%. Крім того, в результаті дисфункції ФМЦ з’являється гіпометилювання, що активує проонкогени, або гіперметилювання, яке впливає на гени-супресори. Це дає підстави стверджувати про вагому роль порушення ФМЦ у розвитку онкопатології.
Не можна не згадати про вплив геному на перебіг коронавірусної інфекції. Американські вчені з’ясували, що супутні захворювання, пов’язані з тяжкістю COVID-19, мають загальні молекулярні механізми. Результати продемонстрували таке: що вищою є кількість генів, які визначають патологію нирок, печінки, легень, підшлункової залози, серця та судин, то тяжчий перебіг інфекції.
Отже, кожна хвороба має свій генетичний та метаболічний портрет, який визначає її тяжкість і прогноз. За умови коморбідних станів спостерігаються явища взаємообтяження, які потребують значного збільшення медичних ресурсів, урахування впливу лікарських засобів на органи-мішені та ризику їхніх побічних ефектів.
На конференції не оминули увагою також коморбідні стани, пов’язані з серцево-судинною та видільною системами. Доцент кафедри терапії, інфекційних хвороб та дерматології післядипломної освіти НМУ ім. О. О. Богомольця, кандидат медичних наук Ірина Василівна Красюк
висвітлила принципи діагностики й лікування кардіоренального синдрому (КРС). КРС – це патологічний взаємообумовлений стан із залученням серця і нирок, що розвивається внаслідок гострої або хронічної дисфункції одного з органів з подальшою дисрегуляцією іншого. КРС пов’язаний з підвищенням інтеркурентної захворюваності та негативними клінічними результатами, що спричиняють високе економічне, а також соціальне навантаження. Приблизна частота гострого ураження нирок становить 24-25% за декомпенсованої серцевої недостатності та 9-19% за гострого коронарного синдрому.
КРС може розвинутися за різкого зниження фракції викиду, що спричиняє різку ішемію нефронів або за хронічної серцевої дисфункції, яка зумовлює хронічну ниркову недостатність. Однак можливий і зворотний вплив видільної системи на кардіоваскулярну. Порушення функції нефронів за гострого ураження нирок, а також їхньої ішемії / нефритичного синдрому спричиняють зниження серцевого викиду, розвиток набряку легень і тампонаду серця. Крім того, коморбідні стани інших систем (сепсис, ЦД 2 типу, системний червоний вовчак та амілоїдоз) можуть спричинити поєднані серцеві та ренальні ушкодження.
При об’єктивному обстеженні пацієнтів із КРС виявляють ознаки перенавантаження об’ємом: генералізовані набряки, плевральний випіт та асцит; хрипи, що вислуховуються при аускультації; гіпотонію та зниження периферичної пульсації; тахі- чи брадикардію; підвищений яремний венозний тиск. У лабораторних дослідженнях біомаркерами хронічної хвороби нирок є швидкість клубочкової фільтрації, рівень креатиніну та цистатину С, функціональний резерв нирок і мікроальбумінурія. Виділення білків із сечею свідчить про прогресування патології, погіршує прогноз незалежно від показників креатиніну та ШКФ. Серцевими біомаркерами ураження нирок є BNP та NT‑proBNP: що вираженішими будуть порушення ниркової функції, то вищий буде їхній рівень.
Лікування КРС доволі складне й потребує мультидисциплінарного підходу. Насамперед терапію спрямовують на усунення гіперволемії шляхом введення діуретиків або діалізу. Для поліпшення роботи серця та зменшення венозного застою в рефрактерних випадках застосовують іонотропи; також призначають нефропротектори, препарати для усунення анемії та метаболічних порушень. Однак основу лікування має складати етіотропна терапія, що передбачає ліквідацію першопричини КРС. Важливо вчасно та ефективно провести зазначені заходи, оскільки ускладнення КРС дихальною й нирковою недостатністю потребуватиме інвазивної та неінвазивної вентиляції легень, а також тимчасового чи постійного гемодіалізу, що значно знизить шанси пацієнта на одужання.
Підготувала Олеся Андронік
