2 лютого, 2022
Полегшення болю в онкологічних пацієнтів: роль лікарів первинної ланки та можливості кеторолаку
У країнах високого рівня достатку рак як причина смерті випередив серцево-судинні захворювання (Mahase E., 2019). Відповідно до прогнозів, до 2040 р. загальний тягар раку в світі зросте на 47% (Sung H. et al., 2021). Однак, незважаючи на ці приголомшливі показники, виживаність пацієнтів із раком у розвинених країнах зросла до 70% переважно внаслідок раннього виявлення хвороб та удосконалення лікування (Viale P.H., 2020).
Однією із провідних проблем в онкологічних пацієнтів, які отримують активну терапію чи перебувають у ремісії (ОПАТР, в англомовній термінології – cancer survivors), є хронічний біль (Van den Beuken-van Everdingen M. H. et al., 2016). За визначенням Міжнародної асоціації з вивчення болю (International Association for the Study of Pain, IASP), хронічний біль – це біль, який утримується або рецидивує упродовж >3 міс. Хронічний біль в ОПАТР є наслідком ушкоджень, завданих первинною пухлиною, її метастазами чи її лікуванням; може включати вторинні больові синдроми на кшталт м’язово-скелетних та нейропатичних болів (Bennett M. I. et al., 2019). Стійкий біль, який не полегшується, має значний несприятливий вплив на життя онкологічних пацієнтів; і навпаки, забезпечення оптимального знеболення покращує їхній психологічний, фізичний та соціоекономічний стан (Van den Beuken-van Everdingen M. H. et al., 2016). Понад ⅔ пацієнтів описують пов’язаний з онкологічними захворюваннями біль як вагомий чинник стресу, який перешкоджає щоденним рутинним справам, а >⅓ вважає його нестерпним. 32% зауважують, що біль такий сильний, що спричиняє бажання померти (Breivik H. et al., 2009). Незважаючи на наявність рекомендацій щодо лікування болю в цього контингенту хворих, хронічний біль в ОПАТР залишається недостатньо діагностованим і недостатньо лікованим: ≈⅓ хворих не отримує належної знеболювальної терапії (Pachman D. R. et al., 2012; Greko M. T. et al., 2014). Вагомими причинами цього є те, що пацієнти вважають такий біль неминучим і неконтрольованим, у зв’язку із чим навіть не повідомляють про нього лікарю, а також те, що лікарі недостатньо обізнані з методами оцінки та контролю болю (Sun V. et al., 2008).
Огляд літератури A. Lahousse та співавт. (2022) містить доказову базу знеболення в ОПАТР, наявну в базах даних PubMed і Web of Science. Автори зауважили, що для усунення больового синдрому слід модифікувати спосіб життя, запобігаючи розвитку ожиріння, підвищуючи рівень фізичної активності та відмовляючись від шкідливих звичок. Важливе значення мають також психотерапія та освіта пацієнтів. Загалом на біль в ОПАТР слід впливати на когнітивному, поведінковому, сенсорному й емоційному рівнях, а всі втручання мають бути мультидисциплінарними та персоналізованими.
За мірою зростання кількості ОПАТР і збільшення їхньої очікуваної тривалості життя зростатиме кількість таких пацієнтів у повсякденній роботі лікаря загальної практики. Провідні фахові товариства вже неодноразово наголошували на важливості ролі сімейного лікаря у веденні ОПАТР та інтеграції первинної ланки медичної допомоги в континуум контролю ракових захворювань (Hewitt M. E. et al., 2006; Rubin G. et al., 2015; Cohen E. E. et al., 2016; Skolarus T. A. et al., 2014; Earle C. C. et al., 2006).
Аналіз опитувань 38 лікарів первинної ланки в США, проведений B. F. Crabtree та співавт. (2020), виявив, що, на жаль, частка фахівців загальної практики – сімейної медицини (ЗПСМ) вважає ведення ОПАТР відповідальністю онкологів. Окремою проблемою також виявилося те, що значна частка лікарів ЗПСМ не обізнана щодо довготривалих побічних ефектів хіміотерапії, а вузькоспецифічні рекомендації щодо цього питання відсутні. Однак сімейні лікарі можуть проводити базовий моніторинг стану таких пацієнтів, відстежувати рецидиви, допомагати в усуненні психосоціальних проблем, а за потреби – скеровувати хворих до онколога. На думку авторів, необхідно подолати розрив між вузькоспеціалізованим онкологічним лікуванням і веденням ОПАТР на етапі первинної ланки. На жаль, у процесі фахової підготовки лікарі ЗПСМ присвячують мало часу вивченню особливостей ведення ОПАТР (на відміну від вивчення ведення пацієнтів із серцевою недостатністю чи цукровим діабетом, що зумовлює відчуття власної некомпетентності в цій сфері).
Під час обрання оптимального знеболення для ОПАТР вітчизняним лікарям, у т. ч. лікарям ЗПСМ, слід орієнтуватися на Уніфікований клінічний протокол паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, затверджений наказом Міністерства охорони здоров’я України № 311 від 25.04.2012 р. Відповідно до протоколу, при контакті з пацієнтом, який страждає на хронічний больовий синдром, необхідно оцінити загальний фізичний стан та анамнез хворого, його функціональні можливості, а також з’ясувати біологічні механізми болю (необхідно пам’ятати, що біль може бути багатофакторним). Для оцінки болю в паліативній медицині рекомендовано використовувати 5-бальну шкалу вербальних оцінок інтенсивності хронічного болю, а також візуальну аналогову шкалу. Для детальнішої оцінки больового синдрому та якості життя застосовується комплекс критеріїв, який передбачає урахування соціальної активності людини, професійної діяльності, духовності, сексуальних функцій, задоволення лікуванням. Спеціальні тести для оцінки болю та реакції організму пацієнта на аналгетичну дію медикаментів (сенсометрія, електроенцефалографія, спірографія, визначення рівнів у плазмі показників стресу – кортизолу, соматотропного гормона, глюкози тощо) проводяться рідко.
Для контролю хронічного болю використовуються немедикаментозні та медикаментозні методи. Загальні клінічні підходи до лікування хронічного больового синдрому передбачають етіотропну терапію (фармакологічну, хірургічну, променеву), системну фармакотерапію (переважно неінвазивну (оральну, сублінгвальну, ректальну, трансдермальну), але й парентеральну), місцеву фармакотерапію (епідуральне, інтратекальне, інтравентрикулярне введення аналгетиків), блокаду нервів, нейролізис, кріоаналгезію, електростимуляційну аналгезію, деструктивну нейрохірургію, психотерапію та допоміжні засоби (корсети, протези, протипролежневі пристрої).
Фармакологічне знеболення побудоване на застосуванні таких класів лікарських засобів, як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), ненаркотичні аналгетики, наркотичні (опіоїдні) аналгетики, допоміжні (ад’ювантні) препарати. Сучасна концепція фармакотерапії хронічного болю в онкології передбачає три основні рівні (етапи) знеболення. На 1-му рівні призначають ненаркотичні аналгетики та НПЗП із аналгетичною дією, на 2-му рівні до препаратів 1-го рівня додають слабкі наркотичні (опіоїдні) аналгетики, а на 3-му рівні – потужні опіоїдні аналгетики групи морфіну. На кожному етапі можуть застосовуватися допоміжні (симптоматичні) лікарські засоби. До НПЗП, здатних ефективно усувати больовий синдром, належить, зокрема, кеторолак.
Кеторолак являє собою НПЗП із аналгетичною дією, який широко застосовується для лікування болю і пригнічує синтез простагландинів за рахунок конкурентного блокування ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що спричиняє зменшення болю, гарячки та запалення (National Center for Biotechnology Information, 2020). Кеторолак успішно застосовується при різних видах болю, асоційованого з онкологічними захворюваннями: соматичному, вісцеральному та нейропатичному (Ripamonti C. et al., 1996).
За умови призначення в поєднанні з опіоїдами кеторолак зменшує потребу в останніх. Опіоїд-зберігальний ефект кеторолаку описаний у декількох дослідженнях (Cepeda M. S. et al., 2005; Chen J. Y. et al., 2009; Gillies G. et al., 1987; Green C. et al., 1996). Цей ефект є досить потужним. Наприклад, пацієнти, котрі отримували кеторолак у післяопераційному періоді, потребували на 6,5 мг менше морфіну, ніж ті, які приймали лише морфін (Cepeda M. S. et al., 2005). В іншому дослідженні пацієнти після колоректальних хірургічних втручань за прийому кеторолаку потребували на 18,3% менше морфіну, ніж хворі, які його не приймали (Chen J. Y. et al., 2009). Зменшення кількості вжитих опіоїдів забезпечує зменшення асоційованих із цими препаратами побічних ефектів (Benyamin R. et al., 2008).
B. Butcher і співавт. (2021) провели аналіз баз даних Cochrane Library, Embase, MEDLINE, MEDLINE Daily Update, PreMEDLINE та CareSearch із січня 1990 р. по грудень 2018 р. і з’ясували, що додавання кеторолаку до комплексного плану лікування покращує контроль болю в багатьох пацієнтів, а також зменшує імовірність побічних явищ, спричинених опіоїдами (закреп, нудота, блювання), внаслідок зниження потреби в останніх.
L. G. Hudson і співавт. (2019) опублікували масштабний огляд переваг періопераційного застосування кеторолаку в онкологічних пацієнтів та потенційних механізмів його протипухлинної дії. Цікаво, що застосування НПЗП після встановлення діагнозу раку яєчників сприяє покращенню хворобоспецифічної виживаності порівняно із жінками, які ніколи не приймали НПЗП (Meritt M. A. et al., 2018; Webb P. M., 2018). L. G. Hudson і співавт. (2019) зауважують, що більшість НПЗП представлені у вигляді винятково S‑енантіомеру; натомість кеторолак являє собою рацемічну суміш R- та S‑енантіомерів у співвідношенні 1:1, причому S‑форми мають інгібіторну активність щодо ЦОГ, а R‑форми – специфічну дію на остаточно не вивчені нециклооксигеназні мішені.
В дослідженні за участю жінок із раком грудей пацієнткам, котрі отримували кеторолак, був притаманний менший ризик рецидиву, ніж жінкам, які його не отримували (відношення ризиків 0,4; 95% довірчий інтервал 0,1-0,8). Для інших аналгетиків, у т. ч. кетаміну, такої переваги виявлено не було. В одному із центрів дослідження застосування кеторолаку та диклофенаку також було потужним предиктором безрецидивної виживаності. Протягом 60 міс спостереження рецидиви раку відбулися в 6,9% учасниць, котрі приймали НПЗП, а також у 29,6% учасниць, які їх не приймали (р<0,001). Смертність також була меншою в групі НПЗП: 5,5 проти 20,7% (Forget P. et al., 2010).
Оцінка виживаності пацієнток із раком яєчників залежно від періопераційного застосування кеторолаку виявила, що кеторолак мав сприятливий вплив на виживання після стандартизації груп порівняння за віком, стадією раку, завершенням планованої хіміотерапії та отриманням ад’ювантної хіміотерапії (Hudson L. G. et al., 2019; Guo Y. et al., 2015).
Застосування кеторолаку також сприяло зменшенню смертності в пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (Forget P. et al., 2013). Порівняння застосування кеторолаку із використанням целекоксибу та ібупрофену продемонструвало, що кеторолак (на відміну від останніх) сприяв кращій загальній виживаності пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (Choi J. E. et al., 2015).
На думку L. G. Hudson і співавт. (2019), періопераційний період, хоча і є нетривалим, але має велике значення для подальшого перебігу та наслідків раку. Протягом цього періоду можуть розвиватися метастази, оскільки цьому сприяють такі періопераційні фактори, як психологічний і механічний стрес, зростання концентрації нейроендокринних / паракринних факторів (катехоламіни, простагландини), зміна функціонування імунної системи, модуляція ангіогенних факторів, факторів росту (Horowitz М. et al., 2015; Hiller J. G. et al., 2018). Саме тому точковий нетривалий медикаментозний вплив у цьому періоді має потенціал запобігання метастазуванню, отже, покращення перебігу хвороби в подальшому. Ймовірно, кеторолак реалізує цю функцію через неконкурентне інгібування його R‑формою білків Rac1 та Cdc42, які є регуляторами розвитку, прогресування, метастазування пухлин, а також їхньої резистентності до хіміотерапії. Такі властивості виявлені лише для деяких енантіомерів окремих НПЗП і не є класовим ефектом усіх цих препаратів (Oprea T. I. et al., 2015). Продемонстровано здатність R‑кеторолаку пригнічувати Rac1-залежні функції клітин пухлини в клітинних лініях раку яєчників, у т. ч. запобігати утворенню філоподій та інвадоподій, адгезії клітин до фібронектину / колагену типу І, міграції пухлинних клітин. Виявлені інгібіторні впливи R‑кеторолаку зіставні з ефектом речовин, відомих як селективні інгібітори Rac1 та Cdc42 (Guo Y. et al., 2015; Hong L. et al., 2013). Доклінічні дослідження демонструють, що введення R‑кеторолаку підвищує виживаність лабораторних мишей, яким було проведено трансплантацію клітин раку яєчників (OVCAR8).
Рацемічний кеторолак, який включає S- та R‑енантіомери, представлений в ін’єкційній, а також пероральній формах. Відповідно до сучасних літературних даних, призначення кеторолаку для усунення больового синдрому в ОПАТР надає можливість не лише ліквідувати біль за рахунок ЦОГ‑залежної дії, а й, імовірно, покращити перебіг онкологічного захворювання завдяки Rac1/Cdc42-інгібіторній активності. Безумовно, протиракова дія кеторолаку потребує подальшого вивчення, але результати наявних наразі експериментальних досліджень є багатообіцяючими: так, застосування кеторолаку перед резекцією підшкірних пухлин у мишей зумовлює зменшення імовірності метастазування, а також збільшення виживаності. Індометацин, аспірин, ібупрофен, диклофенак і целекоксиб виявилися неактивними чи значно менш активними в цьому аспекті (Panigrahy D. еt al., 2019).
Отже, в своїй практиці лікарі ЗПСМ усе частіше мають справу з ОПАТР; перед ними постає проблема контролю больового синдрому. З огляду на високу аналгетичну ефективність, опіоїд-зберігальний ефект і потенційну протипухлинну дію (запобігання метастазуванню, збільшення виживаності) в цього контингенту пацієнтів доцільним є використання кеторолаку.
Підготувала Лариса Стрільчук
