3 лютого, 2022
Антибіотикотерапія в умовах пандемії COVID‑19: більше не означає краще
Як оптимізувати використання карбапенемів у разі лікування тяжких інфекцій
За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров’я, до 2050 року через інфекції, стійкі до дії антибактеріальних препаратів (АБП), у світі щорічно помиратимуть близько 10 млн людей (наразі цей показник становить 700 тис., що майже дорівнює кількості населення Запоріжжя, Львова). Антибіотикорезистентність (АБР) збудників, дефіцит нових класів АБП, нераціональне їх використання – проблеми, що не одне десятиліття зберігають актуальність, – в епоху коронавірусної хвороби (COVID‑19) набули загрозливих масштабів.
Антибіотикотерапія (АБТ) при COVID‑19 – це «ліки від страху» чи останній порятунок? Коли варто призначати АБТ, якому препарату віддати перевагу, наскільки тривалими мають бути курси лікування?
Найчастіше для лікування інфекцій, спричинених резистентними грамнегативними збудниками, в пацієнтів, які перебувають у критичному стані, призначається меропенем. Обмежене використання потужних β-лактамів за відсутності інфекцій, зумовлених стійкими до АБП штамами, – передумова сповільнення розвитку АБР.
Проблематика АБР патогенів і способів її подолання залишається пріоритетною для медичної спільноти. P. aeruginosa – один з основних збудників нозокоміальних інфекцій (НКІ). У дослідженні M. Fata Moradali та співавт. (2017) зазначається, що патоген має «виняткову здатністю до виживання завдяки цілій низці різноманітних механізмів реагування». Для P. aeruginosa характерні внутрішня, набута й адаптивна резистентність. При несприятливих умовах мікроорганізми формують біоплівки, і тоді між збудниками виникають гуморальні зв’язки, які посилюють їхню стійкість до АБП, фагоцитозу, оксидативного стресу тощо.
Невтішним є підсумок роботи вчених Гарвардського університету щодо можливості гарантовано запобігати розмноженню бактерій, створюючи високі концентрації антибіотиків. Зростання та поширення Escherichia coli на агарі з різними концентраціями АБП – від 1 до 1000 мінімальних інгібувальних концентрацій (МІК) – за 11 діб засвідчили: хоч би якою високою не була концентрація АБП, у збудників з’являються механізми щодо її подолання.
У спостереженні B. K. Tan і співавт. (2018) доведено, що якби в медичних закладах відмовилися від періопераційної профілактики цефтріаксоном і призначали цефуроксим, то ситуація з АБР істотно покращилася би. Автори наголошують, що протианаеробна активність цефтріаксону зумовлює значне зменшення кількості анаеробних бактерій кишечнику, які представляють його нормальну (сапрофітну) флору. Не слід використовувати з метою профілактики ані цефтріаксон, ані інші АБП із протианаеробною активністю, оскільки це швидко призводить до виникнення дисбактеріозу кишечнику.
Британські настанови ICU Antimicrobial Guidelines (2014) містять застереження, що лікар-інтенсивіст не має права призначити карбапенеми самостійно: рішення повинен приймати мікробіолог або клінічний мікробіолог. Ця настанова узгоджується з твердженням мого вчителя, професора І.П. Шлапака: «У разі лікування тяжких «хірургічних» бактеріальних інфекцій жодна АБТ не здатна замінити хірургічного контролю джерела, а саме розкриття та дренування вогнища».
Залишається багато запитань без відповіді щодо АБТ сепсису та тяжких інфекцій. 2 жовтня перед конгресом Європейського товариства інтенсивної медицини ESICM LIVES був відкритий онлайн-доступ до настанов стосовно ведення сепсису й септичного шоку (Surviving Sepsis Campaign; Evans L. et al., 2021). Документ отримав порцію справедливої критики на свою адресу від одного з найвідоміших інтенсивістів Європи, професора Жана-Луї Вінсента через відсутність конкретики. Але в документі, безумовно, є й позитивні моменти. Так, у ньому наголошується, що в 1/3 випадків сепсис – небактеріального генезу. Настанови радять лікувальну тактику щодо часу призначення АБП обирати відповідно до наявності чи відсутності септичного шоку. Так, за наявності септичного шоку АБП широкого спектра дії призначають негайно, щонайбільше протягом години після виявлення. У разі ж підозри на сепсис (коли діагноз все ще остаточно не підтверджений) і за відсутності септичного шоку спершу рекомендують провести дообстеження та за потреби призначити АБП протягом 3 год. На жаль, у настанові немає жодної рекомендації стосовно стартового АБП, що обмежує корисність настанови з лікування сепсису для широкого загалу лікарів.
Поза тим, зважаючи на результати останніх досліджень, а також на позитивну клінічну практику, яка склалася протягом останніх десятиліть, меропенем залишається препаратом першої лінії АБТ саме при тяжких НКІ. У роботі M. H. Kollef (2021) 30-денна летальність була втричі нижчою при застосуванні меропенему порівняно з піперациліном/тазобактамом за інфекцій, спричинених E. coli та Klebsiella pneumoniae, резистентних до цефтріаксону.
На конгресі ESICM в інтерактивній презентації слухачам запропонували цікавий клінічний випадок, коли вони мали вибрати стартову АБТ, а потім визнаний європейський експерт на основі найбільш вагомих доказів, обґрунтовував вірне клінічне рішення. Пацієнт віком 31 рік після черепно-мозкової травми перебував на ШВЛ і мав нозокоміальну пневмонію, зумовлену K. pneumoniae, та проміжну за європейськими критеріями – 8 мг/л – чутливість до меропенему (за американськими критеріями трактується як нечутливість). Незважаючи на проміжну чутливість до меропенему, експерт усе ж таки рекомендував використовувати меропенем (у високих дозах і шляхом тривалої інфузії) в комбінації з гентаміцином ± тайгециклін. Заслуговують на увагу результати трьох масштабних досліджень. В одному з них M. Tumbarello та співавт. (2015) стверджують: якщо в пацієнтів із проміжною чутливістю до меропенему (≤8 мг/л) у схеми АБТ додавати тайгециклін і колістин, використовувати меропенем у подвійній дозі та проводити вдвічі тривалішу інфузію, летальність зменшується на 15-20%. У другому спостереженні G. L. Daikos і співавт. (2014) фіксували найнижчий рівень летальності при інфекціях кровотоку, асоційованих із K. pneumoniae, серед пацієнтів, які перебували на комбінованій АБТ із використанням меропенему. Комбінація ≥2 АБП, один з яких – карбапенем, забезпечувала найкращий показник виживання при інфекціях, спричинених штамами Enterobacteriaceae, які продукують карбапенемази. У роботі M. H. Kollef (2021) цефтазидим/авібактам за ефективністю виявився подібним з меропенемом у лікуванні бактеріальних інфекцій, зумовлених грамнегативними резистентними збудниками (REPROVE: clinical cure (cMITT and CE).
Цікаві результати отримали R. K. Shields і співавт. (2017): у пацієнта з вентиляторасоційованою пневмонією, спричиненою стійкими до карбапенемів штамами K. pneumoniae, якого спочатку лікували цефтазидимом/авібактамом. Після кількох діб АБТ патогени втратили чутливість до цефтазидиму/авібактаму, тоді як чутливість до меропенему повернулася. Такий феномен може бути обумовлений зміною провідного клінічного збудника протягом періоду лікування цефтазидимом/авібактамом.
Вагома причина неефективності карбапенемів у відділеннях інтенсивної терапії та розвитку інфекцій, зумовлених збудниками з АБР, – недодозування цих АБТ. За словами австралійського професора J. Lipman (2018), недодозування карбапенемів є «колосальною проблемою».
На цьому наголошують і автори дослідження під керівництвом L. Ehmann (2017): у значної кількості критично хворих пацієнтів відзначається недодозування меропенему. Для оптимізації АБТ слід визначати МІК та оцінювати функцію нирок, а також використовувати спеціальні калькулятори доз препаратів для АБТ (Ehmann L. et al., 2017). Якщо протягом доби підтримувати 76-100% часу концентацію антибіотика >1 МІК, то клінічна ефективність, імовірно, дорівнюватиме 80%; у разі підтримання >1 МІК протягом періоду до 50% часу, то клінічна ефективність буде лише 36%. На думку авторів, ключовими показниками МІК для меропенему є МІК 2 мг/л (межа між чутливістю та проміжною чутливістю), а також МІК 8 мг/л (межа між проміжною чутливістю й резистентністю).
Цікавими є дані щодо різниці між максимальною піковою концентрацією меропенему в крові наприкінці короткої 30-хвилинної інфузії та мінімальною його концентрацією через 8 год після інфузії. Попри очікування помірних величин цієї різниці вона виявилася дуже високою (медіана – в 40 разів, а 95% довірчий інтервал – у 5-100 разів). Величина цієї різниці значною мірою залежить від кліренсу креатиніну, який у хворих, котрі перебувають у ВІТ й отримують ліберальну інфузійну терапію, найчастіше підищений. Дещо неочікуваними є результати цього дослідження, які вказають на те, що не тільки за нормальної функції нирок, а навіть за помірної ниркової недостатності в абсолютної більшості хворих карбапенеми недодозовуються.
У статті вчених із Бельгії та Нідерландів (de Corte T., Elbers P., Vaele J. D., 2021) зроблено акцент, що врахування МІК і ваги людини сприяє оптимізації дозування АБП.
У виборі тривалості інфузії слід зважати на стабільність меропенему, яка напряму залежить від температури повітря в приміщенні. Виходячи з даних про стабільність меропенему, доцільною видається тривалість внутрішньовенної інфузії меропенему 2-3 год у літній час, до 4 год – у зимовий.
Украй важливими є вчасна деескалація та скасування АБП. А. Tabah у рамках конгресу ESICM заявив, що в пацієнтів, яким правильно провели деескалацію та вчасно замінили меропенем менш потужним АБП, результати лікування є кращими. На вітчизняному ринку меропенем представлений у тому числі препаратом Мепенам, порошок для ін’єкцій по 0,5 та 1,0 г, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум»). Корпорація «Артеріум» на сьогодні є провідним постачальником високоякісних генеричних антибіотиків в Україні.
Серед шляхів покращення АБТ інфекцій, спричинених резистентними грамнегативними збудниками, в пацієнтів у критичному стані можна виокремити наступні:
- впровадження спеціальності та посади клінічного мікробіолога;
- проведення тренінгів, присвячених визначенню й інтерпретації МІК; визначення об’єму перерозподілу АБП; визначення кліренсу відповідно до стану функції нирок і печінки; розрахунку доз і тривалості введення АБП.
Місце застосування карбапенемів – лікування тяжких бактеріальних інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, резистентними до АБП. У більшості пацієнтів, що перебувають у критичному стані, використання карбапенемів потребує:
- застосування початкової навантажувальної дози (особливо за септичного шоку);
- проведення постійної інфузії з урахуванням стабільності препаратів (для меропенему – принаймні 2 год);
- збільшення добової дози препарату.
У більшості пацієнтів, що мають проміжну чутливість до меропенему (МІК – 4-8 мг/л) добову дозу препарату варто збільшити в 1,5-2 рази з урахуванням маси тіла пацієнта та кліренсу креатиніну. У разі виявлення полірезистентних збудників або за обґрунтованих підозр на їх наявність меропенем слід комбінувати з іншими АБП (колістином, фосфоміцином, амікацином та ін.).
Розумний і раціональний підхід до призначення АБТ у разі COVID‑19 покращує виживання та зменшує витрати на лікування конкретного пацієнта, а також сприяє збереженню чутливості збудників до АБП у довгостроковій перспективі.
Довідка «ЗУ»
Мепенам випускається у вигляді порошку для розчину для ін’єкцій по 500 мг або 1000 мг у скляних флаконах. На відміну від деяких інших карбапенемів, препарат не руйнується дегідропептидазою, а також не має нефротоксичних властивостей.
Мепенам показаний для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:
– пневмонії, у тому числі негоспітальної та госпітальної пневмонії;
– бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;
– ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів;
– ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;
– інфекцій під час пологів і післяпологових інфекцій;
– ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин;
– гострого бактеріального менінгіту.
Мепенам має вищу клінічну та бактеріологічну ефективність, а також меншу частоту значущих побічних ефектів порівняно з такими представниками карбапенемів, як іміпенем та ертапенем (Edvards J. et al., 2005).
Важливо, що меропенем є стабільним до β-лактамаз розширеного спектра (ESBL), а також β-лактамаз AmpC та OXA-1, які обумовлюють резистентність до цефалоспоринів й амоксициліну/клавуланату відповідно (Paterson D.L. et al., 2021).
