12 травня, 2023

Лікування онко-асоційованих венозних тромбоемболій: місце ривароксабану. Консенсус експертів 2023

Робоча група: І.І. Кобза¹, О.О. Ковальов², С.М. Кожухов³, І.А. Крячок⁴, І.І. Лісний⁴, А.О. Никоненко⁵, О.М. Пархоменко³, О.В. Пономарьова⁶, О.О. Сергєєв⁷, Ю.С. Спірін⁸, В.Й. Целуйко⁹, Л.М. Чернуха¹⁰, М.В. Чехлов¹¹, Я.В. Шпарик¹², С.С. Юрець¹³
__________________________

¹ Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
² Запорізький державний медико-фармацевтичний університет
³ ДУ ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України»
⁴ ДНП «Національний інститут раку»
⁵Запорізький державний медичний університет
⁶ КНП «Київський міський клінічний онкологічний центр»
⁷ КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова»
⁸ КНП «Херсонська обласна клінічна лікарня»
⁹ Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна
¹⁰ ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України»
¹¹ Одеський національний медичний університет
¹² Львівський державний онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр
¹³ КНП «Вінницька обласна клінічна лікарня імені М.І. Пирогова»

Венозний тромбоемболізм (ВТЕ) – тромбоз глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) – є дуже частим ускладненням у пацієнтів із онкологічними захворюваннями. Рідше зустрічаються тромбози іншої локалізації: вен верхніх кінцівок, верхньої або нижньої порожнистої, церебральної, вісцеральної вен, порожнин серця, центрального катетера або венозного порту.

Актуальність проблеми відображають дані популяційних досліджень останніх років: ВТЕ пов’язаний із ≥2-кратним підвищенням ризику смерті у хворих на рак [2, 3]. Ризик виникнення ВТЕ при злоякісних новоутвореннях підвищений у 4-7 разів порівняно із загальною популяцією [4-7]. І хоча тромботичний ризик різниться залежно від типу раку (пацієнти з раком підшлункової залози, шлунка або легень становлять групу найвищого ризику), однак фактичний тягар онко-асоційованого тромбозу для суспільства зумовлений найбільш поширеними злоякісними новоутвореннями, такими як рак молочної та передміхурової залоз, колоректальний рак і рак легень, які значною мірою визначають загальну поширеність ВТЕ [8, 9]. З одного боку, симптомний ВТЕ виявляється у 10-20% онкологічних пацієнтів і частіше асоціюється із прогресуючим/дисемінованим перебігом онкологічного захворювання. З іншого боку, у 20% пацієнтів, у яких діагностовано ВТЕ, у подальшому виявляють активне злоякісне новоутворення [8-11].

Найчастіше тромби з’являються у синусах клапанів глибоких вен нижніх кінцівок, оскільки анатомічні особливості клапанів сприяють тромбоутворенню у цьому місці [12]. Зокрема, це зумовлено уповільненим кровотоком, зниженим напруженням зсуву та гіпоксією, що призводить до дисфункції неушкодженого ендотелію та затримки тромбоцитів і лейкоцитів у клапанних кишенях [13, 14]. Крім того, пухлини певних локалізацій можуть здавлювати вени, що спричиняє венозний застій, сприяючи таким чином тромбоутворенню. Відомо, що багато хіміотерапевтичних засобів чинять протромботичний вплив, що підтверджується суттєвим зростанням частоти виникнення тромбозу у хворих після хіміотерапії [12].

В основі виникнення тромбоемболічних подій лежать наступні молекулярні механізми [9, 12]:

пряма активація коагуляції та тромбоцитів (фіксовані на поверхні ракових клітин молекули адгезії та циркулюючі протромботичні речовини, включаючи тканинний фактор, фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін 1β та інші прозапальні цитокіни, аденозиндифосфат, тромбін, раковий прокоагулянт, який безпосередньо запускає процес згортання крові шляхом активації фактора Х, та ін.);
непряма відповідь організму на рак (у тому числі реакція клітин, зокрема тромбоцитів, лейкоцитів, ендотеліоцитів; відповідь на гіпоксію та реакції на речовини, що вивільняються з ракових клітин, які гинуть).

З огляду на патогенез ВТЕ, ризик цього захворювання вищий у пацієнтів з активним раковим процесом [15]. Згідно з визначенням Наукового комітету зі стандартизації гемостазу та злоякісних захворювань (SSC) Міжнародного товариства із тромбозу та гемостазу (ISTH), «активним раком» вважається:

рак, діагностований протягом попередніх 6 міс;
або рецидивуючий, локально поширений чи метастатичний рак;
або рак, лікування якого проводилося протягом попередніх 6 міс;
або гематологічний рак, який не має повної ремісії.

Ризик виникнення онко-асоційованого ВТЕ варіює залежно від таких факторів [7, 9,12]:

індивідуальних (вік, стать, коморбідність, іммобілізація, тромбоз в анамнезі та ін.);
пов’язаних із раком (локалізація, гістологічний тип, стадія раку, час після встановлення діагнозу);
пов’язаних із лікуванням раку (хірургічне лікування та інтервенційні діагностичні процедури, використання системної протипухлинної терапії, встановлення центрального венозного катетера та ін.).

Ці фактори слід враховувати при вирішенні питань профілактики тромбозу [9].

Впровадження сучасних міжнародних стандартів, які можуть покращити прогноз пацієнтів, є вкрай важливим завданням для клініцистів. При цьому необхідно зважати на деякі особливості ведення пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Так, у разі виявлення у пацієнта з раком симптомів ТГВ або ТЕЛА слід одразу використовувати наявні інструменти для оцінки вірогідності ВТЕ, зокрема такі, як шкали Wells (табл. 1, 2), та візуалізаційні методи обстеження.

Діагноз ТГВ має бути підтверджений за допомогою компресійного ультразвукового дослідження (УЗД) вен нижніх кінцівок.

Підтвердження діагнозу ТЕЛА рекомендовано проводити, враховуючи індивідуальну клінічну ситуацію: у разі виявлення ознак дисфункції правого шлуночкa при ехокардіографії можлива верифікація діагнозу за допомогою мультиспіральної комп’ютерної томографії (МСКТ) із контрастуванням судинного русла. У зв’язку з недоступністю МСКТ або неможливістю її виконання через нестабільний стан пацієнта доцільне використання компресійного УЗД вен нижніх кінцівок. Виявлення ТГВ нижніх кінцівок під час проведення УЗД за наявності клінічної симптоматики ТЕЛА є достатньою підставою для встановлення відповідного діагнозу (ВТЕ) і початку антикоагулянтної терапії [19].

Антикоагулянтна терапія є терапією першого вибору для лікування канцер-асоційованого венозного тромбозу. Як і в пацієнтів без онкологічного захворювання, у разі підозри в онкохворого ТГВ або ТЕЛА слід розглядати початок застосування антикоагулянтної терапії, не очікуючи результатів візуалізуючих методів обстеження [21, 22].

Раніше для лікування ВТЕ у пацієнтів з онкологічними захворюваннями керівництва рекомендували як терапію першого вибору продовжене застосування низькомолекулярних гепаринів (НМГ) [23-25]. Проте на практиці використання тривалого курсу НМГ значно обмежене через вплив на якість життя (включаючи місцеві реакції), вартість терапії тощо.

Отримання позитивних доказових даних щодо використання прямих вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів (ПОАК) саме у пацієнтів з онкологічними захворюваннями та широке їх впровадження у практику лікування ТГВ і ТЕЛА дозволило переглянути підходи до антикоагулянтної терапії канцер-асоційованого ВТЕ. Уже 2013 року Національний інститут здоров’я і досконалості допомоги Великої Британії (NICE) у Стандарті якості лікування ВТЕ у пацієнтів при активному раку рекомендував застосування ривароксабану як альтернативу НМГ [28]. У 2016 році було опубліковане перше міжнародне керівництво, яке включило ПОАК до схем лікування онко-асоційованого ВТЕ – Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report [24]. Також було переглянуте керівництво ITAC (International Initiative on Thrombosis and Cancer), яке рекомендувало, зокрема, ривароксабан [23].

Ці настанови базувалися на доказовій базі для ривароксабану: об’єднаному аналізі досліджень EINSTEIN DVT та EINSTEIN-PE, із яких не виключали пацієнтів зі злоякісними пухлинами. У дослідження було включено найбільш численну когорту пацієнтів з активною злоякісною пухлиною (n=655) з-поміж усіх досліджень ПОАК [29-32]. Ривароксабан продемонстрував ефективність у запобіганні рецидивам ВТЕ порівняно із традиційною терапією еноксапарином/антагоністом вітаміну К (АВК), при цьому асоціювався зі статистично значущим зниженням відносного ризику виникнення масивної кровотечі на 58% [32]. Це дало підстави для подальшого вивчення переваг ривароксабану в когорті пацієнтів із ВТЕ.

Сьогодні програма вивчення ривароксабану в лікуванні канцер-асоційованого тромбозу CALLISTO охоплює 12 проспективних досліджень, до яких вже включено понад 8 тис. пацієнтів [33]. Серед них на особливу увагу заслуговують результати рандомізованих контрольованих клінічних досліджень ривароксабану в лікуванні канцер-асоційованого ВТЕ. Так, у дослідженні Select-d застосування ривароксабану асоціюється з нижчим на 57% відносним ризиком рецидивів ВТЕ порівняно з терапією дальтепарином за зіставного і низького, хоча в абсолютних показниках дещо вищого, ніж при застосуванні НМГ, ризику масивної кровотечі. Продовження цього дослідження, Select-d Ext, надало додаткові дані на користь більш тривалого застосування ривароксабану. Дослідження CASTA DIVA підтвердило ефективність ривароксабану в лікуванні ВТЕ в пацієнтів з онкологічними захворюваннями із тенденцією до меншого ризику масивної кровотечі порівняно із НМГ. У дослідженнях COSIMO та CONKO-011 було продемонстровано вищу задоволеність пацієнтів, які лікувалися ривароксабаном, порівняно із НМГ.

Так, у спеціально спланованому багатонаціональному дослідженні COSIMO було доведено, що пацієнти з онко-асоційованим тромбозом віддають перевагу пероральному антикоагулянту ривароксабану перед ін’єкційним НМГ: у 73,8% випадків прийняття рішення було зумовлено саме можливістю перорального застосування лікарського засобу. Крім того, пацієнти також віддають більшу перевагу препарату, що застосовується один раз на день, порівняно з тим, який потребує прийому двічі на день [26]. На противагу потреба в ін’єкціях НМГ сприймається як обтяжлива і призводить до значно нижчої прихильності, коротшої тривалості лікування та, як наслідок, припинення антикоагулянтної терапії, що зумовлює відновлення ризику рецидиву ВТЕ [27].

На даний час проведено й опубліковано результати понад десяти спостережних досліджень (за участю від 92 до 3370 пацієнтів), у яких підтверджено сприятливий профіль ефективності та безпеки ривароксабану в терапії ВТЕ у пацієнтів із онкологічними захворюваннями у реальній клінічній практиці [34-43].

У проспективному спостережному дослідженні, проведеному у Mayo Thrombophilia Clinic, продемонстровано, що застосування ривароксабану асоціюється з нижчою загальною смертністю порівняно з еноксапарином та апіксабаном [43]. Різниця була очевидною як протягом початкового 3-місячного періоду лікування (3,7% проти 12,7%, p=0,02 та проти 10,3%, р=0,001 відповідно), так і після 6 міс терапії смертність серед пацієнтів, які отримували ривароксабан, була достовірно нижчою порівняно з еноксапарином та апіксабаном (14,7% проти 28,1%, p=0,003 та проти 26,6%, p=0,01 відповідно).

У 2023 році опубліковано результати дослідження OSCAR-US, згідно з якими у пацієнтів із ВТЕ та раком, що не пов’язаний із високим ризиком кровотечі, ривароксабан асоціюється зі зниженням відносного ризику рецидиву ВТЕ на 31 та 26% порівняно із НМГ після 3 та 6 міс лікування відповідно, а частота госпіталізації внаслідок кровотеч у життєво важливі органи була значно нижчою порівняно із НМГ у всіх часових точках [44].

Беручи до уваги накопичену доказову базу високої якості для ривароксабану, керівництва останніх років рекомендують віддавати перевагу ПОАК перед НМГ і АВК у лікуванні онко-асоційованого ВТЕ (табл. 3) [9, 15, 45-50].

Рис. Алгоритм стратифікації ризиків, пов’язаних з антикоагулянтною терапією, у пацієнтів із канцер-асоційованим ВТЕ

У пацієнтів із раком, локалізованим у просвіті шлунково-кишкового тракту, а також раком сечостатевої системи або за високого ризику кровотечі чи медикаментозних взаємодій між ПОАК та протипухлинними препаратами (табл. 4) перевагу віддають НМГ. При виборі антикоагулянту також слід враховувати побажання пацієнта (алгоритм).

Терапія безсимптомних, випадково виявлених ТГВ або ТЕЛА в більшості пацієнтів не відрізняється від терапії симптомного ВТЕ [9].

Дотримання тривалості лікування та запобігання рецидиву ВТЕ є передумовою покращення прогнозу в онкологічних хворих. Перші 3 міс після встановлення онкологічного діагнозу та початку протипухлинної терапії – період найвищого ризику, протягом якого виникає >50% епізодів ВТЕ. Проте й надалі пацієнти з раком, які перенесли ТГВ або ТЕЛА, залишаються у групі високого ризику й потребують лікування антикоагулянтом щонайменше протягом 6 міс. Рішення щодо продовження антикоагулянтної терапії після 6 міс слід розглядати індивідуально.

Постійна антикоагулянтна терапія без дати закінчення рекомендована у пацієнтів, які перенесли ТГВ або ТЕЛА, у яких рак залишається активним, за наявності метастазів або якщо зберігаються ризики рецидиву ВТЕ [9].

Хіміотерапія зазвичай не потребує переривання антикоагулянтної терапії (за умови прийнятної переносимості та за відсутності значущої міжмедикаментозної взаємодії), проте найкращим є мультидисциплінарний підхід до вирішення проблеми сумісності антикоагулянтної і хіміотерапії, коригування або переривання будь-якої з них, періопераційного менеджменту тощо [45, 46].

Пацієнти, які перемагають рак, можуть втратити життя через ВТЕ. Цьому можна запобігти, використовуючи сучасну антикоагулянтну терапію – зручну, ефективну, зі сприятливим профілем безпеки.

Основні положення

Згідно із сучасними міжнародними та національними керівництвами, ривароксабан має розглядатися як один із препаратів першого вибору для лікування ВТЕ у пацієнтів з онкологічним захворюванням (за винятком внутрішньопросвітних пухлин шлунково-кишкового або урогенітального тракту, за відсутності значущої міжмедикаментозної взаємодії).

У всіх пацієнтів з онкологічним захворюванням тривалість початкового лікування ВТЕ має складати щонайменше 6 міс.

У пацієнтів, у яких ВТЕ розвинувся на фоні активного онкологічного процесу, антикоагулянтна терапія застосовується довготривало з періодичною переоцінкою співвідношення «користь/ризик» від продовження або припинення антикоагулянтної терапії.

Література
1. Kozhukhov S.M., Dovganych N.V., Smolanka I.I. et al. Профілактика та лікування венозних тромбоемболій в у хворих з онкопатологією: клінічні рекомендації/Prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients: clinical recommendations. Ukrainian Journal of Cardiology. 2020;27:1-24.
2. Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H. et al. A Validated risk score for venous thromboembolism is predictive of cancer progression and mortality. Oncologist. 2016;21(7):861-7.
3. Mulder F.I., Horváth-Puhó E., van Es N. et al. Venous thromboembolism in cancer patients: a population-based cohort study. Blood, 137 (14) (2021), p. 1959-69.
4. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007;5:632-634.
5. Levitan N., Dowlati A., Remick S.C. et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore). 1999 Sep;78(5):285-91.
6. Monreal M., Falga C., Valdes M. et al. Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with venous thromboem] bolism: findings from the RIETE registry. J Thromb Haemost. 2006 Sep;4(9):1950-6.
7. Ay C., Pabinger I., Cohen A.T. et al. Cancer-associated venous thromboembolism: Burden, mechanisms, and management. Thromb Haemost 2017;117:219-230.
8. Cohen A.T., Katholing A., Rietbrock S. et al. Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active cancer. A population-based cohort study. Thromb Haemost. 2017;117(1):57-65.
9. Falanga A., Ay C., Nisio M.D. et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023; doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.014.
10. Sorensen H.T., Mellemkjaer L., Olsen J.H., Baron J.A. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. New Engl J Med. 2000 Dec 21;343(25):1846-50.
11. Barsam S.J., Patel R., Arya R. Anticoagulation for prevention and treatment of cancer-related venous thromboembolism. Br  J Haematol. 2013 Jun;161(6):764-77.
12. Razak N.B.A., Jones G., Bhandari M. et al. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment. Cancers (Basel). 2018 Oct; 10(10): 380.
13. Fuchs T.A., Brill A., Wagner D.D. Neutrophil Extracellular Trap (NET) Impact on Deep Vein Thrombosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012;32:1777-83.
14. Aird W.C. Vascular bed-specific thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2007;5:283-91.
15. Khorana A.A., Noble S., Lee A.Y.Y. et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(9):1891-1894.
16. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J. et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-8.
17. Gibson N.S., Sohne M., Kruip M.J. et al. Further validation and simplification of the Wells clinical decision rule in pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;99(1):229-34.
18. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M. et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost. 2000 Mar;83(3):416-20.
...
49. Farge D., Frere C., Connors J.M. et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID‑19. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7): e334-47.
50. Steffel J., Collins R., Antz M. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021 Oct 9;23(10):1612-76.