17 квітня, 2026
Від молекули до таблетки: АКАПЕЛЛА® – досвід та підходи лідера фармацевтичного ринку* – компанії Farmak
Бензодіазепіни залишаються препаратами вибору короткочасної терапії тривожних станів.
Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® містить 1-(гідразинокарбоніл)-метил-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (раніше застосовувана назва – «гідазепам»). Діюча речовина є похідним бензодіазепінового ряду з відомим фармакологічним профілем і тривалим досвідом клінічного використання.
В сучасній науці генеричний лікарський засіб розглядається не як копія референтного (оригінального – в загальноприйнятому розумінні), а як повноцінний продукт, розроблений згідно із чинними вимогами до фармацевтичної розробки, контролю якості, стабільності, управління ризиками та підтвердження біофармацевтичної еквівалентності [7-10].
Ключовими елементами сучасної оцінки якості генеричних препаратів є контроль домішок, оцінка деградаційних продуктів, стабільність, відтворюваність біофармацевтичних властивостей та відповідність характеристик in vitro / in vivo. Ці вимоги відображені в міжнародних настановах щодо стабільності, домішок і біоаналітичних методів [7-10].
Саме за такою логікою здійснено розробку АКАПЕЛЛА®. Завдяки комплексному підходу було отримано лікарський засіб, який відповідає сучасним вимогам і клінічним потребам пацієнтів.
Назва та хімічна структура молекули
АКАПЕЛЛА® містить діючу речовину 1-(гідразинокарбоніл)-метил‑7-бром‑5-феніл‑1,2-дигідро‑3Н‑1,4-бенздіазепін‑2-он (раніше застосовувана назва – гідазепам). На упаковці зазначено її систематичну хімічну назву, яка відповідає сучасним вимогам номенклатури, але не змінює суті: це та сама молекула, що використовувалася раніше.
Ключові структурні елементи молекули – бензодіазепінове ядро, фенільний замінник та атом галогену – зумовлюють взаємодію з бензодіазепіновим сайтом ГАМКA-рецепторного комплексу центральної нервової системи, який опосередковує анксіолітичні, седативні та протисудомні ефекти цього класу препаратів [19-21].
Сучасні підходи до розробки генеричного лікарського засобу АКАПЕЛЛА®
Генеричний лікарський засіб АКАПЕЛЛА® розглядається як фармацевтична система, в якій властивості активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), склад допоміжних речовин, параметри технологічного процесу та вибір пакування формують єдиний контур, відповідальний за біодоступність, стабільність і передбачуваність фармакокінетичної поведінки препарату [8, 9].
Трендом сьогодення є перехід від емпіричної формуляції до knowledge-based development: системне використання знань про фізико-хімічні, фармацевтичні та біофармацевтичні властивості діючої речовини. Ці знання містять дані про розчинність, кристалічну форму, стабільність, варіабельність абсорбції, а також вплив допоміжних речовин і технологічних параметрів на профіль розчинення та фармакокінетику. Це дозволяє знизити ризик фармацевтичних відмінностей, які можуть ускладнювати підтвердження біоеквівалентності з референтним препаратом [1].
Досвід реєстрації на високорегульованих ринках як індикатор наукової зрілості розробки
Українська фармацевтична компанія Farmak має значний досвід реєстрації та комерціалізації десятків лікарських засобів на низці ринків із жорсткою регуляцією, зокрема в країнах Європейського Союзу, Великій Британії та Австралії, а також у державах Азійсько-Тихоокеанського регіону, включно з Китаєм.
Додатковим підтвердженням регуляторної спроможності компанії є систематичне проходження інспекцій міжнародних наглядових органів. Наприклад, у 2024 році компанія успішно пройшла інспекцію хорватського регуляторного органу HALMED, у 2025 році – перевірку китайського регулятора NMPA, у 2026 році – планову ресертифікаційну інспекцію Головної фармацевтичної інспекції Польщі (GIF) на відповідність вимогам належної виробничої практики ЄС (EU GMP).
Farmak стала першою в Україні компанією, яка отримала нагороду Total Productive Maintenance (TPM) Excellence Awards 2025 за виробничу досконалість – престижну японську нагороду від Japan Institute of Plant Maintenance (JIPM).
Крім того, в грудні 2025 року іспанський завод Farmak International (ICM Farmak) у місті Барселона отримав сертифікат Належної виробничої практики Європейського Союзу (EU GMP). Інспекцію проводило Іспанське агентство з лікарських засобів і медичних виробів (AEMPS), підпорядковане Міністерству охорони здоров’я Іспанії. Отриманий сертифікат підтверджує відповідність підприємства вимогам EU GMP у сфері виробництва стерильних лікарських форм, зокрема ін’єкційних засобів у флаконах.
Farmak експортує продукти до 60 країн світу та системно проходить перевірки міжнародних регуляторів. Група компаній Farmak – глобальний фармацевтичний бізнес із виробничими потужностями в Україні та Іспанії, а також мережею дочірніх компаній і представництв у країнах Європи й Азії.
Такий масштаб міжнародної діяльності формує практичну експертизу в підготовці реєстраційних досьє за форматом CTD, управлінні змінами, фармаконагляді, а також забезпечує відповідність продукту вимогам різних регуляторів на всіх етапах його життєвого циклу.
Вертикальна інтеграція: від АФІ до готової лікарської форми
Вертикальна інтеграція передбачає контроль виробництва АФІ – 1-(гідразинокарбоніл)-метил‑7-бром‑5-феніл‑1,2-дигідро‑3Н‑1,4-бенздіазепін‑2-он (раніше застосовувана назва – гідазепам) і готового лікарського засобу АКАПЕЛЛА® в межах одного виробника.
Ключова перевага вертикальної інтеграції полягає у підвищенні керованості варіабельності та змін протягом життєвого циклу продукту, що відповідає принципам QbD і фармацевтичної системи якості [1-4].
Вертикальна інтеграція знижує ризик неконтрольованої міжсерійної мінливості.
Для АФІ, який використовується в складі АКАПЕЛЛА®, критичною потенційною мутагенною домішкою є гідразин. Для нього встановлено суворий ліміт – не більше 0,0078% відповідно до вимог директиви EMEA про межі генотоксичних домішок (у розробленому продукті: 78 ppm – parts per million, частин на мільйон).
Для порівняння: в лікарських засобах, розроблених декілька десятиліть тому, допустимі рівні схожих домішок могли сягати 0,1% (1000 ppm). За відсутності перегляду досьє відповідно до оновлених міжнародних настанов такі підходи могли зберігатися і в подальшій практиці.
Вертикальна інтеграція дозволяє відстежувати походження домішок по всьому ланцюгу – від синтезу АФІ до стабільності готового продукту АКАПЕЛЛА® – і будувати узгоджену стратегію контролю.
Контроль якості готового лікарського засобу АКАПЕЛЛА® здійснюється із застосуванням сучасних аналітичних платформ у межах затвердженої стратегії контролю, що забезпечує достовірність результатів, відтворюваність показників і підтримання стабільності якості продукту протягом усього його життєвого циклу.
Допоміжні речовини для АКАПЕЛЛА® постачаються кваліфікованими виробниками фармацевтичних допоміжних речовин і відповідають вимогам Європейської фармакопеї (Ph. Eur) і фармакопеї США (USP-NF). Допоміжні речовини визначають технологічні властивості суміші, стабільність та відтворюваність критичних атрибутів якості (CQA).
Первинна упаковка – елемент лікарського засобу, здатний впливати на стабільність і збереження характеристик до моменту застосування. Якість АКАПЕЛЛА® визначається не лише складом і технологією, а й пакуванням, яке забезпечує сталість лікарського засобу протягом усього терміну придатності.
Дані process performance qualification підтвердили, що при переході від пілотних до промислових масштабів виробництва лікарського засобу АКАПЕЛЛА® профіль якості залишається стабільним, а характеристики – відтворюваними від серії до серії. Це забезпечує прогнозованішу фармакокінетику в клінічній практиці.
Для твердих пероральних форм важливо проводити моніторинг показників, що відображають вплив на біофармацевтичну поведінку: розпадання, розчинення та профіль домішок / деградації протягом усього терміну придатності.
Стабільність лікарського засобу АКАПЕЛЛА® – це індикатор того, що процес масштабовано без втрати керованості та якості в промисловому виробництві.
Результати дослідження біоеквівалентності лікарського засобу АКАПЕЛЛА®
Доведення генеричності передбачає визначення фармацевтичної еквівалентності (ідентичний якісний і кількісний склад АФІ, однакова лікарська форма та шлях введення), біодоступності й відповідності вимогам належної виробничої практики.
Концепцію обов’язкового фармакокінетичного порівняння генеричних і референтних препаратів розробили регуляторні органи, зокрема Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (Food and Drug Administration, FDA).
Важливим стало ухвалення в 1984 році в Сполучених Штатах Америки закону про конкуренцію цін на ліки та відновлення терміну дії патенту (відомого як Акт Хетча-Ваксмана), який юридично закріпив спрощену процедуру реєстрації генеричних лікарських засобів через подання скороченої реєстраційної заявки (abbreviated new drug application, ANDA) за умови доведення біоеквівалентності [9]. Цей підхід згодом був імплементований у регуляторні системи інших країн, включаючи Європейський Союз, де вимоги узгоджені з настановами Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) [8].
На сьогодні біоеквівалентність для таблеток зазвичай установлюється у відкритих рандомізованих перехресних дослідженнях із порівнянням основних фармакокінетичних параметрів (Cmax, AUC0-t, AUC0-∞). Критерієм прийнятності є довірчий інтервал (ДІ) у 90% для співвідношення геометричних середніх значень тестового та референтного препаратів у межах 80,00‑125,00%. Такий підхід відображає, що терапевтична еквівалентність для системних препаратів може бути надійно прогнозована через фармакокінетичну еквівалентність.
Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® успішно пройшов два клінічні дослідження з оцінки біоеквівалентності порівняно з оригінальним.
Перше дослідження лікарського засобу АКАПЕЛЛА® проводилося на дозуванні 0,02 г.
Це було порівняльне рандомізоване перехресне (із двома періодами та двома послідовностями) клінічне дослідження з вивчення біоеквівалентності при прийомі здоровими добровольцями натще одноразової дози лікарського засобу АКАПЕЛЛА® (Т) і референтного засобу (R) із засліпленням аналітичного етапу клінічного дослідження.
Було визначено аналіти – гідазепам і N1-дезалкілгідазепам – та отримано позитивні результати (табл. 1, 2) (рис. 1, 2).
Рис. 1. Суміщені для препаратів R і T усереднені (середнє арифметичне за всіма добровольцями, які повністю завершили участь у КД) криві залежностей «концентрація – час» гідазепаму в початкових одиницях концентрації (n=27)
Рис. 2. Суміщені для препаратів R і T усереднені (середнє арифметичне за всіма добровольцями, які повністю завершили участь у КД) криві залежностей «концентрація – час» N1-дезалкілгідазепаму в початкових одиницях концентрації (n=25)
З огляду на результати аналізу Cmax і AUC0-t гідазепаму можна дійти висновку, що біоеквівалентність препарату АКАПЕЛЛА® щодо референтного препарату доведена.
Аналіз отриманих результатів для параметрів AUC0-72 і Cmax N1-дезалкілгідазепаму свідчить, що знайдені межі 90% ДІ для співвідношень геометричних середніх не виходять за рамки допустимого діапазону 80,00-125,00%.
Друге дослідження АКАПЕЛЛА® проводилося на дозуванні 0,05 г ідентично до першого випробування.
Аналіз отриманих результатів підтверджує висновок стосовно того, що біоеквівалентність лікарського засобу АКАПЕЛЛА® в дозуванні 0,05 г щодо референтного лікарського засобу доведена.
Висновки
АКАПЕЛЛА® – генеричний лікарський засіб, якість і відтворюваність клінічно значущих характеристик якого забезпечені не лише контролем готового продукту, а й управлінням усім життєвим циклом – від АФІ до промислового виробництва.
Для препаратів, що впливають на центральну нервову систему, прогнозованість експозиції та переносимості залежить від відтворюваності фармацевтичних і біофармацевтичних властивостей між серіями.
Контроль домішок і стабільності формує контрольований pH-залежний профіль вивільнення та знижує ризик міжсерійної мінливості.
Підтверджена біоеквівалентність означає однакову системну експозицію з референтним засобом при застосуванні за інструкцією, що забезпечує клінічну взаємозамінність.
В умовах України важливим є доступ до якісного генеричного лікарського засобу для безперервної терапії пацієнтів із тривожними та астенічними станами.
АКАПЕЛЛА® застосовується як денний транквілізатор при тривожних і астенічних станах, а також у складі терапії алкогольного абстинентного синдрому.
Індивідуальний підбір дози дозволяє ефективно контролювати симптоми з урахуванням профілю безпеки бензодіазепінів.
Лікарський засіб АКАПЕЛЛА® розроблений відповідно до сучасних міжнародних вимог щодо управління якістю, фармацевтичної розробки й підтвердження біоеквівалентності та є прикладом сучасної реалізації добре відомої фармакологічної молекули.
*За обсягами продажів лікарських засобів у грошовому вираженні за даними Proxima Research (2025 р.).
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (615), 2026 р
