27 травня, 2026
Ефекти ессенціальних фосфоліпідів при метаболічно-асоційованій стеатотичній хворобі печінки: рандомізоване клінічне дослідження IV фази
Загальносвітова поширеність метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки (МАСХП) неухильно зростала протягом останніх десятиліть і наразі оцінюється на рівні ≈38%. Поширеність МАСХП є вищою в осіб з ожирінням (75%), цукровим діабетом (ЦД) 2 типу (69%) та дисліпідемією (20-80%). Метаболічно-асоційований стеатогепатит (МАСГ) – тяжча форма МАСХП, яка потенційно прогресує до вираженого фіброзу, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми, – також становить значну клінічну й економічну проблему в усьому світі. Пацієнтам із МАСХП (особливо з МАСГ і фіброзом печінки) властивий підвищений ризик розвитку ЦД 2 типу, серцево-судинних захворювань, хронічної хвороби нирок та деяких позапечінкових онкологічних захворювань.
МАСХП асоціюється не лише зі значним навантаженням на систему охорони здоров’я та соціально-економічними наслідками, а й суттєво впливає на пов’язану зі здоров’ям якість життя пацієнтів, спричиняючи втому, абдомінальний дискомфорт і порушення сну.
Загальновизнаним стандартом лікування МАСХП є модифікація способу життя, включаючи фізичну активність та зміну дієти. Станом на цей момент умовне схвалення Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), а також Європейською агенцією лікарських засобів (EMA) для лікування нециротичного МАСГ у поєднанні з дієтою та фізичними вправами має ресметиром, а нещодавно схвалення FDA для лікування МАСГ у дорослих із помірним і вираженим фіброзом також отримав семаглутид. У випадку стеатозу печінки необхідне раннє втручання для запобігання прогресуванню до тяжких, незворотних стадій, особливо в пацієнтів високого ризику з метаболічним навантаженням.
Для своєчасного втручання та визначення клінічної тактики критично важливими є рання діагностика і стратифікація ризику МАСХП. Через простоту та безпечність неінвазивні методи оцінки стеатозу та фіброзу, наприклад FibroScan, використовуються дедалі частіше. В частки хворих із МАСХП розвивається МАСГ, що асоціюється з найвищим ризиком несприятливих наслідків і прогресування до цирозу. Раннє виявлення пацієнтів із МАСГ підвищеного ризику (з активним стеатогепатитом і вираженим фіброзом) є надзвичайно важливим. Шкала FibroScan AST (FAST) була розроблена як неінвазивний інструмент для ідентифікації хворих із найвищим ризиком прогресування захворювання. Ця шкала поєднує показники контрольованого параметра затухання (controlled attenuation parameter, CAP) і жорсткості печінки (за даними FibroScan) із рівнем аспартатамінотрансферази (АСТ), що дозволяє за допомогою єдиного індексу оцінити фіброз та запалення печінки. Валідація в загальносвітових дослідженнях підтвердила ефективність цієї шкали для неінвазивного виявлення пацієнтів із МАСГ підвищеного ризику.
Серед кількох патофізіологічних механізмів, що сприяють розвитку МАСХП, важливу роль відіграє шлях фосфатидилхоліну (ФХ). Рівні поліненасиченого ФХ у пацієнтів із МАСХП, особливо з МАСГ, є нижчими, ніж у здорових осіб, що впливає на функцію клітин печінки. Ессенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) або полієновий ФХ, отримані з високоочищеного екстракту сої, містять >72% 3-sn-фосфатидилу з 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліном як основним компонентом. ЕФЛ вивчалися в пацієнтів із МАСХП у численних клінічних дослідженнях, які в сукупності надають підтверджувальні дані щодо ЕФЛ як корисної допоміжної терапії в осіб із МАСХП. У більшості досліджень ЕФЛ (як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими методами лікування) асоціювалися з покращенням показників функції печінки, ліпідного профілю та зникненням або зменшенням стеатозу печінки за даними ультразвукового дослідження. В деяких випробуваннях показано, що лікування ЕФЛ сприяло зменшенню фіброзу печінки в пацієнтів із МАСХП порівняно з контрольними групами, що підтверджувалося покращенням результатів тесту Fibromax і транзиторної еластографії. Водночас у пролікованих пацієнтів спостерігалася тенденція до менш виражених стадій фіброзу. Що стосується сприятливої дії ЕФЛ на клітинному рівні, то їм притаманні множинні сприятливі ефекти. Так, ЕФЛ інтегруються в ушкоджені клітинні мембрани та сприяють їхній стабілізації й відновленню, підтримують активність мембранозалежних ферментів, покращують ліпідний обмін і мають антиоксидантні властивості. Завдяки цим механізмам ЕФЛ потенційно зменшують стеатоз і уповільнюють прогресування фіброзу.
Метою багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження EXCEL (Exploring Efficacy of Essentiale in Fatty Liver Disease) стала систематична оцінка впливу ЕФЛ на стеатоз печінки та якість життя, а також безпеки ЕФЛ порівняно із плацебо в пацієнтів із МАСХП. У дослідженні взяли участь 15 закладів Німеччини та Польщі; період проведення охоплював час із листопада 2022 р. до травня 2024 р. Дизайн випробування передбачав стартовий візит, 2 контрольні (через 3 та 6 міс) і фінальний візит (через 3 міс після завершення лікування). Учасниками стали пацієнти віком 18-70 років із МАСХП, стеатозом ступеня S1-S3 (CAP ≥248 дБ/м), фіброзом ступеня F1-F3 (за оцінкою жорсткості печінки на рівні 5-13 кПа) відповідно до результатів транзієнтної еластографії (FibroScan) і щонайменше одним коморбідним станом (ЦД 2 типу, гіперліпідемією або ожирінням). Залучених до дослідження пацієнтів рандомізували в групи ЕФЛ 1800 мг/добу та плацебо 1 р/добу. В усіх хворих було запроваджено модифікацію способу життя (низький/помірний рівень уживання жирів, помірний/високий рівень уживання вуглеводів, уникнення фруктозовмісних напоїв і продуктів, обмеження вживання алкоголю; підвищений рівень фізичної активності).
Первинною кінцевою точкою вважали зміну ступеня стеатозу печінки через 6 міс після лікування, вторинними – зміни якості життя, ступінь вираженості астенії, депресії, абдомінального болю / дискомфорту, втомлюваності. Також оцінювали динаміку фібротичних змін печінки, вміст ліпідів і печінкових ферментів у крові, ступінь задоволеності пацієнта лікуванням.
Зміна оцінки CAP із початкового рівня до показника через 6 міс оцінювалася в підгрупах, розподілених за стартовим рівнем CAP (<288 та ≥288 дБ/м), вмістом глікованого гемоглобіну (HbA1c) (<8 і ≥8%), рівнем тригліцеридів (≤1,6935 й >1,6935 ммоль/л), країною, статтю та індексом маси тіла (ІМТ) (<30 і ≥30 кг/м2). У тих самих групах оцінювали і динаміку якості життя.
Загалом до випробування залучили 193 пацієнтів, 164 з яких (по 82 у кожній групі) повністю пройшли передбачені дизайном процедури. На початку лікування демографічні та клінічні показники в групах виявилися приблизно однаковими; найчастішим коморбідним станом було ожиріння, а найчастіше застосовуваними препаратами – статини.
Через 6 міс лікування в групі ЕФЛ спостерігалося достовірне зменшення стеатозу за CAP: на 24,6 дБ/м порівняно із 9,8 дБ/м у групі плацебо (рис. 1). Варто зазначити, що це значуще покращення спостерігалося вже через 3 міс і зберігалося через 3 міс після завершення курсу лікування. Аналіз окремих підгруп популяції дослідження виявив, що дія ЕФЛ була потужнішою в осіб із початковим вмістом HbA1c <8,0%, ІМТ <30 кг/м2 і без гіперліпідемії та ЦД 2 типу. В інших підгрупах також спостерігалася динаміка зменшення CAP на користь ЕФЛ.
Рис. 1. Динаміка CAP у групах ЕФЛ і плацебо
Оцінка якості життя вже через 3 міс лікування виявила тенденцію до вираженішого покращення цього показника в групі ЕФЛ, хоча різниця не досягла рівня істотності (рис. 2). Аналіз окремих аспектів якості життя продемонстрував, що лікування ЕФЛ через 6 міс зумовлювало достовірне зменшення втомлюваності (на 0,31 бала порівняно із плацебо). Також було зафіксовано тенденцію до вираженішого зниження астенії на тлі застосування ЕФЛ.
Рис. 2. Динаміка якості життя в групах ЕФЛ і плацебо
Лікування ЕФЛ потужніше знижувало жорсткість печінки. Так, через 3 міс у групі ЕФЛ значна частка пацієнтів перейшла з вираженого до незначного фіброзу (1,2% – з F4 до F1, 3,7% – з F3 до F1), ніж у групі плацебо (0% – з F4 до F1, 1,2% – з F3 до F1). Через 6 міс зі стадії F4 до стадії F1 перейшли 2,5% пацієнтів групи ЕФЛ та 1,2% осіб групи плацебо, а через 9 міс зі стадій F4 та F3 до стадії F1 – 7,4 і 2,4% відповідно (рис. 3).
Рис. 3. Зменшення ступеня фіброзу в групах ЕФЛ і плацебо
Аналогічно в значної частки пацієнтів, які отримували ЕФЛ, через 3 міс спостерігалося зменшення вираженості стеатозу (ЕФЛ: із S3 до S0 – 4,9%, із S3 до S1 – 11,0%; плацебо: із S3 до S0 – 2,4%, із S3 до S1 – 4,8%). Така сама ситуація спостерігалася через 6 міс (ЕФЛ: із S3 до S0 – 7,4%, із S3 до S1 – 8,6%; плацебо: із S3 до S0 – 4,9%, із S3 до S1 – 6,2%) та 9 міс лікування (ЕФЛ: із S3 до S0 – 9,9%, із S3 до S1 – 8,6%; плацебо: із S3 до S0 – 3,7%, із S3 до S1 – 7,3%) (рис. 4).
Рис. 4. Зменшення ступеня стеатозу в групах ЕФЛ і плацебо
Середня зміна рівня АСТ через 6 міс лікування порівняно з початковим рівнем була дещо вищою в групі ЕФЛ, ніж у групі плацебо. ЕФЛ також достовірно знижували рівень HbA1c порівняно із плацебо (на 0,55%) (рис. 5). Це метаболічне покращення зберігалося через 9 міс після завершення лікування, хоча відмінність не була статистично достовірною. Значущих змін маси тіла не спостерігалося в жодній із груп.
Рис. 5. Динаміка рівня HbA1c у групах ЕФЛ і плацебо
У групі ЕФЛ достовірно більша кількість пацієнтів повідомила про високий рівень задоволеності ефективністю лікування (53,7 проти 50,6% у групі плацебо) і менша кількість – про незадоволеність (1,2 проти 9,6% у групі плацебо).
Профіль безпеки ЕФЛ не відрізнявся від показників плацебо. Загалом у 56,7% пацієнтів групи ЕФЛ і 52,1% осіб групи плацебо спостерігали ≥1 побічне явище, асоційоване з лікуванням. Найчастіше виникали головний біль, діарея, назофарингіт.
Через 6 міс у групі ЕФЛ, на відміну від групи плацебо, спостерігалося достовірне покращення оцінки за шкалою FAST. Середнє зниження порівняно з початковим рівнем становило 0,08 бала в групі ЕФЛ проти 0,03 бала в групі плацебо. ЕФЛ також забезпечували тенденцію до зниження індексу FIB‑4.
Висновки
Це дослідження стало першим подвійним сліпим рандомізованим плацебо-контрольованим клінічним випробуванням, яке вивчало вплив додавання ЕФЛ до стандартного лікування на стеатоз печінки та якість життя в пацієнтів із МАСХП із метаболічними коморбідностями (ЦД 2 типу, гіперліпідемія, ожиріння). Через 6 міс лікування ЕФЛ спостерігалося статистично достовірне зменшення стеатозу (за CAP) порівняно із плацебо, що відповідає результатам попередніх досліджень, які використовували для оцінки стану печінки ультразвукове дослідження. Сприятливий вплив ЕФЛ спостерігався вже через 3 міс застосування і зберігався через 3 міс після завершення курсу терапії. Оцінка підгруп із різним початковим CAP (< та ≥288 дБ/м; < та ≥300 дБ/м) виявила, що ЕФЛ забезпечували достовірну перевагу в осіб із тяжчим стеатозом (≥300 дБ/м). Окрім того, більша кількість пацієнтів групи ЕФЛ перейшла з категорії стеатозу S3 до S1 та S0, ніж у групі плацебо, що підтверджує потенційні клінічні переваги ЕФЛ у цьому аспекті. Важливо, що ці результати отримано в популяції пацієнтів із найвищою категорії стеатозу (S3) і показниками CAP на рівні ≥280 дБ/м. Аналіз окремих підгруп виявив достовірно вираженіше зменшення стеатозу за умови застосування ЕФЛ у пацієнтів із початковим вмістом HbA1c <8% та ІМТ <30 кг/м2. Порівняно із плацебо ЕФЛ також зумовили кількісне, але незначуще покращення CAP в учасників з ожирінням загалом та ожирінням І і ІІ ст. зокрема.
ЕФЛ достовірно зменшували вміст HbA1c через 6 та 9 міс лікування, що свідчить про значущий сприятливий вплив ЕФЛ на глікемічний контроль. Цікаво, що динаміка маси тіла в групах ЕФЛ і плацебо не відрізнялася, що свідчить про безпосередню дію ЕФЛ на стан печінки.
Такий вплив ЕФЛ на печінку ґрунтується на основному механізмі їхньої дії на клітинному рівні. Встановлено, що ЕФЛ значно підвищують плинність мембрани гепатоцитів і посилюють гепатоцелюлярний експорт ліпідів. Експериментальні дослідження на тваринних моделях показали, що ФХ – ключовий компонент ЕФЛ – запобігає жировій інфільтрації печінки шляхом зниження продукції тригліцеридів через пригнічення синтезу жирних кислот і посилення β-окиснення. Також установлено, що ЕФЛ відіграють важливу роль у полегшенні експорту ліпідів через формування ліпопротеїнів дуже низької щільності та їхню елімінацію шляхом активації PPARα. За даними нещодавно опублікованого дослідження, лікування ЕФЛ достовірно зменшувало розмір ліпідних крапель у стеатотичних гепатоцитах. Сукупно ці механізми можуть сприяти зменшенню стеатозу печінки на тлі лікування ЕФЛ, як це і спостерігалося в цьому дослідженні.
МАСХП дедалі частіше визнається симптоматичним захворюванням, оскільки вже на ранніх стадіях пацієнти часто відчувають легкі неспецифічні симптоми, які погіршують якість життя, пов’язану зі здоров’ям. Так, за повідомленнями гастроентерологів і лікарів загальної практики, в умовах реальної клінічної практики часто виникають абдомінальний дискомфорт і втома. В цьому дослідженні водночас зі зменшенням стеатозу ЕФЛ спричиняли кількісне покращення загального показника якості життя зі статистичною значущістю в пацієнтів із рівнем HbA1c <8%. Слід зауважити, що в цьому дослідженні лікування ЕФЛ порівняно із плацебо зумовлювало статистично значуще покращення оцінки за субшкалою втомлюваності та числове покращення оцінки за субшкалою абдомінального болю – основні симптоми, що формують тягар зниження якості життя. Виявлене зменшення абдомінального болю може бути наслідком зменшення стеатозу, проте механізм зменшення втомлюваності залишається незрозумілим. Усунення втоми є критично важливим; її зменшення при лікуванні ЕФЛ може підвищити залученість пацієнтів до фізичної активності, що сприятиме кращому контролю МАСХП.
На 6-му місяці зміни рівнів трансаміназ були зіставними між групами лікування, тоді як рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності дещо підвищувалися, а низької щільності – знижувалися при застосуванні ЕФЛ порівняно із плацебо, хоча ці відмінності не були статистично значущими. Лікування ЕФЛ асоціювалося з певним, хоча і статистично незначущим, зменшенням фіброзу (за жорсткістю печінки), причому більше хворих переходили з категорій F4/F3 до F1 порівняно із плацебо. Крім того, ЕФЛ продемонстрували помірну тенденцію до покращення показника FIB‑4 через 6 міс порівняно із плацебо, проте без статистичної значущості. Відсутність значущості можна пояснити короткою тривалістю лікування. Виявлене зниження стеатозу печінки та рівня HbA1c при застосуванні ЕФЛ свідчить про потенційні переваги щодо зменшення фіброзу за умови тривалішого лікування.
Лікування МАСХП є багатокомпонентним і швидко еволюціонує. Модифікація способу життя залишається наріжним каменем ведення таких хворих, проте дедалі активніше вивчаються і фармакологічні підходи. Для лікування МАСГ із помірним і вираженим фіброзом нещодавно був схвалений ресметиром, однак для лікування раннього стеатозу затверджених ліків поки що не існує. ЕФЛ – перспективний допоміжний метод лікування, який можна поєднувати з наявними фармакологічними та немедикаментозними підходами. Крім того, ЕФЛ характеризуються низькою вартістю, що сприяє ширшій доступності та довготривалій прихильності до лікування.
Отже, з огляду на продемонстровані в цьому клінічному дослідженні сприятливі ефекти ЕФЛ (антистеатотичну дію, покращення глікемічного контролю, показників якості життя), а також їхній хороший профіль безпеки в пацієнтів із нециротичною МАСХП і ЦД 2 типу, гіперліпідемією або ожирінням ЕФЛ можуть доповнити арсенал засобів для комплексного ведення стеатозу, сприяючи загальному покращенню стану печінки й самопочуття пацієнтів.
Stefan N., Hartleb M., Fan J., Demir M., Schattenberg J. M., Gietka J., Bułdak Ł., Popovic B., Varona R., De Fer B. B. Effect of Essential Phospholipids in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Randomised Phase 4 Clinical Trial. Liver Int., 2026; 46 (5): e70601. doi: 10.1111/liv.70601.
Переклала з англ. Лариса Стрільчук
MAT-UA-2600396-1.0-05/2026п
Довідка «ЗУ»
Препарат Ессенціалє® Форте Н (ТОВ «Опелла Хелскеа Україна») вже давно завоював заслужену повагу лікарів і пацієнтів. В 1 капсулі Ессенціалє® Форте Н міститься 300 мг ЕФЛ, отриманих із соєвих бобів. Відповідно до інструкції для медичного застосування, показання до призначення Ессенціалє® Форте Н включають неалкогольний стеатогепатит, алкогольний стеатогепатит, гострі й хронічні гепатити різної етіології, цироз печінки, перед- і післяопераційне лікування при хірургічному втручанні на печінці та жовчовивідних шляхах, псоріаз, радіаційний синдром.
Сучасні клінічні дослідження доводять, що застосування Ессенціалє® Форте Н покращує якість життя, зменшує абдомінальний біль / дискомфорт і втомлюваність, знижує стеатоз та сприяє зменшенню фіброзу печінки, чинить гіполіпідемічну дію та покращує глікемічний контроль в осіб із МАСХП.
Важливо, що Ессенціалє® Форте Н притаманне зручне дозування – 300 мг ЕФЛ в 1 капсулі. Початкова доза препарату для дорослих і дітей віком >12 років становить по 2 капсули 3 р/добу, підтримувальна – по 1 капсулі 3 р/добу. Капсули застосовують під час прийому їжі, не розжовують, запивають незначною кількістю води. Рекомендований курс лікування становить не менш ніж 3 міс.
Отже, низка сприятливих ефектів зумовлює доцільність застосування Ессенціалє® Форте Н у пацієнтів із нециротичною МАСХП і метаболічними коморбідностями (ЦД 2 типу, гіперліпідемією або ожирінням).
