9 січня, 2022

Антимікробна терапія респіраторних інфекцій при тяжкому гострому респіраторному синдромі, асоційованому із SARS-CoV‑2: можливості раціонального вибору

Емпірична і навіть таргетна антибактеріальна терапія (АБТ) госпіталізованих пацієнтів із тяжким гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) на тлі SARS-CoV‑2-інфекції сьогодні викликає безліч питань. Клінічні настанови з ведення цієї групи хворих постійно змінюються, а чіткі рекомендації відсутні, особливо щодо антимікробної терапії. Лікарі змушені щодня приймати непрості рішення в умовах стресу, спостерігаючи за погіршенням стану пацієнтів. Наразі розглядається застосування різних експериментальних схем, до яких входять препарати не лише з антибактеріальною, а й протизапальною дією, здатні впливати на різні ланки патогенезу COVID‑19.

Ключові слова: раціональна протимікробна терапія, COVID‑19, фторхінолони, пневмонія.

Підстави для застосування антибіотиків при SARS-CoV‑2-інфекції

Згідно з діагностичними критеріями позалікарняної пневмонії (ПП) дуже складно відрізнити бактеріальну інфекцію від інфекції, спричиненої SARS-CoV‑2. Бактеріальні патогени, що їх виділяють із дихальних шляхів пацієнтів із ПП, ідентичні таким при COVID‑19. Але раннє емпіричне застосування азитроміцину не дало очікуваного результату, що, можливо, пояснюється високою резистентністю збудників до цього препарату. Також не береться до уваги пошкодження легень у результаті тяжкої імунної дисфункції, пов’язаної з проникненням вірусу в тканини, і гіперцитокінемії, що є фактором розвитку суперінфекції.

! Згідно з цілою низкою досліджень вторинна бактеріальна пневмонія на тлі COVID‑19 розвивалась у великій кількості спостережень – досягаючи 30%. Мікробіологічний аналіз проводився не в усіх випадках, але збільшення рівня прокальцитоніну >0,5 нг/мл із великою ймовірністю вказувало на вторинну інфекцію. Частота розвитку вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП) на тлі штучної вентиляції легень (ШВЛ), за даними різних авторів, варіює в межах 30-75% і залежить від країни і регіону.

Суперінфекції розвивались у 0-17% таких пацієнтів. Значні розбіжності можуть бути пов’язані з різними методами визначення і можливостями виділяти культури з різних локусів.

У ретроспективному обсерваційному дослідженні, проведеному Nori та співавт. в лікарняному центрі Бронкса (м. Нью-Йорк, США), невідповідність обраної емпіричної терапії визначалась у 71% випадків. Дослідники зазначили, що п’ятьма найчастішими респіраторними ізолятами були Staphylococcus aureus (рівномірно розподілені між чутливими і стійкими до метициліну штамами), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. і Escherichia coli. Мікроорганізми з множинною лікарською стійкістю (МЛС) спостерігалися в 9% хворих на ВАП.

Вторинна бактеріальна інфекція проти нозокоміальної

Емпіричний вибір антибіотика також складний для клініциста, оскільки відсутні чіткі критерії вибору препарату – чи має він перекривати весь спектр нозокоміальних патогенів, чи обмежитися збудниками ПП. Більшість респіраторних вірусних інфекцій виникають у спільнотах, наприклад грип, COVID‑19 і аденовірусна інфекція. Видається розумним припустити, що ранні асоційовані бактеріальні пневмонії спричинені звичайними патогенами, такими як S. pneumoniae, H. influenzae та атиповими збудниками. У дослідженні Kim та співавт. повідомляли про коінфекцію SARS-CoV‑2 з іншими збудниками, але їх методологія стосувалася панелі респіраторних патогенів, у тому числі тільки вірусних атипових збудників, таких як Chlamydia pneumoniae і Mycoplasma pneumoniae, але не бактеріальних. Цікаво зазначити, що серед 116 пацієнтів із COVID‑19 у жодного не було виявлено коінфекції атиповими патогенами. Однак хворі з вихідними супутніми захворюваннями, такими як хронічне обструктивне захворювання легень, або ті, що надійшли з інших медичних установ, можуть мати ризик поєднаної інфекції з безліччю додаткових патогенів. Госпіталізовані пацієнти, особливо на ШВЛ, які раніше отримували АБТ або тривалий час перебували в стаціонарі з іншого приводу, схильні до підвищеного ризику розвитку бактеріальних суперінфекцій, асоційованих із внутрішньолікарняними збудниками, що відображають екологію мікробного середовища в лікарні або відділені реанімації та інтенсивної терапії. Це можуть бути фенотипи K. pneumoniae, P. aeruginosa, а також види Acinetobacter і Stenotrophomonas maltophilia з МЛС. Таким чином, емпірична АБТ має проводитись із застосуванням препаратів широкого спектра дії, що перекриває нозокоміальні збудники з можливою заміною після ідентифікації патогена і його чутливості. Монотерапія макролідами для знищення збудників, асоційованих із ПП, має залежати від місцевої епідеміології і моделей чутливості до S. pneumoniae. Оскільки стійкість пневмокока до макролідів у багатьох регіонах перевищує 30% і вони не можуть забезпечувати достатнього покриття, може бути доцільним розглянути інші класи препаратів із вищою антипневмококовою активністю, таких як фторхінолони і тетрацикліни. Крім антибактеріальної активності ці два класи також демонструють протизапальну дію, яка так важлива при SARS-CoV‑2-інфекції.

! Для лікування підозрілих на внутрішньолікарняну інфекцію мають застосовуватися ширші антимікробні схеми, активні in vitro проти P. aeruginosa, ESBL або стійких до карбапенемів Enterobacterales і стійких до метициліну S. aureus, принаймні, емпірично, в очікуванні остаточної інформації про збудника і його чутливість.

Загроза розвитку тяжких бактеріальних інфекцій зростає в результаті значного пошкодження ендотелію, спричиненого масовим викидом цитокінів і продуктів запалення, і це може змінити мікробіологію наступних інфекцій за рахунок зміни адгезії бактерій до стінки судин. Суперінфекції часто спричинюються ширшим спектром патогенів, деякі з них мають МЛС, що потрібно враховувати в програмах із раціонального застосування протимікробних препаратів (ASP). Формуляри з місцевими зразками чутливості до протимікробних препаратів треба постійно оновлювати.

Відповідно до ASP може бути доцільно розглянути інші антибіотики, які мають як антибактеріальні, так і протизапальні властивості, такі як фторхінолони і тетрацикліни. Понад 30 років тому було показано, що фторхінолони модулюють взаємодію організму-хазяїна (Dalhoff A., 2005), пригнічуючи синтез прозапальних продуктів шляхом модуляції фагоцитозу. Дослідження in vitro й in vivo показали, що ципрофлоксацин, моксифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин і тровафлоксацин виявляють певний тип імуномодуляції (Roche Y., Araujo F.G. et al.).

Обговорення

Діагностика вторинної пневмонії ускладнена в пацієнтів із ГРДС, пов’язаним із COVID‑19. Рентгенологічне дослідження не дає можливості відрізнити ушкодження легень на тлі дії прозапальних цитокінів при COVID‑19 від пошкоджень, спричинених бактеріальними токсинами. Таргетна АБТ може переслідувати дві мети: боротьба з вторинними бактеріальними інфекціями і ослаблення запального ефекту, зумовленого цитокінами, що продукуються Т-лімфоцитами і моноцитами. Тому раціональним буде вибір препаратів, здатних впливати на обидві ці ланки з урахуванням балансу їхньої ефективності й безпеки. До них належать фторхінолони і тетрацикліни. Препарати групи фторхінолонів, такі як моксифлоксацин, демонструють ширший антимікробний спектр, що охоплює більшість грамнегативних патогенів, метицилін-резистентний S. aureus, S. pneumoniae та атипові збудники. Протизапальна дія фторхінолонів є додатковою перевагою, яка визначає вибір на їх користь як засобів емпіричної терапії.

Імовірно, реальний внесок бактеріальних копатогенів у поточній пандемії не буде визначено. Швидше за все, захворюваність варіюватиме залежно від профілів МЛС установ і політики інфекційного контролю, тому для емпіричної АБТ важливо вибирати препарат із широким спектром дії, із подальшим переведенням на етіологічну терапію після виявлення збудника і його чутливості, щоб уникнути розвитку антибіотикорезистентності та активації опортуністичних інфекцій.

Висновки

Незважаючи на відсутність на сьогодні ранніх мікробіологічних даних у пацієнтів із пневмонією, які страждають на COVID‑19, емпіричне використання антибіотиків, із урахуванням ризиків розвитку вторинної бактеріальної інфекції, є дуже важливим. Рекомендацій зі старту і схем АБТ поки немає, тому зусилля ASP мають зосереджуватися на виборі антибіотиків із комбінованою ефективністю in vitro, із відповідним спектром активності (проти ранньої або більш пізньої госпітальної пневмонії), протизапальними ефектами й імунною модуляцією. Такими антибіотиками є препарати групи фторхінолонів, зокрема моксифлоксацин. Вони виявляють найвищу активність in vitro проти респіраторних патогенів, а резистентність штамів позалікарняних респіраторних патогенів до нових фторхінолонів розвивається повільно або взагалі не розвивається. Фторхінолони III-IV покоління отримали назву респіраторних завдяки високій активності до бактеріальних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. Але крім ефективного лікування важливо забезпечити загальну безпеку для пацієнта (ризик розвитку опортуністичних інфекцій і резистентності, побічні реакції, порушення мікробіому).

Реферативний огляд статті Ellie J.C. Goldstein et al. Antimicrobial Management of Respiratory Infections in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Patients: Clinical and Antimicrobial Stewardship Programs Conundrums, Open Forum Infectious Diseases, 2020.

Довідка ЗУ

Ефективним і доступним препаратом моксифлоксацину на українському фармацевтичному ринку є Тімоксі® виробництва компанії «Алкалоїд АД Скоп’є» (Македонія) – «респіраторний» фторхінолон IV покоління з бактерицидною дією. Концентрація препарату при накопиченні в клітинах-мішенях багаторазово перевищує мінімально інгібуючі рівні, що забезпечує високу ефективність, у тому числі ерадикацію внутрішньоклітинних збудників. Ще однією унікальною особливістю препарату Тімоксі® є його активність щодо 97% відомих анаеробів на відміну від інших препаратів цієї групи. Також він ефективний щодо збудників, резистентних до β-лактамних антибіотиків і макролідів, і добре себе зарекомендував для емпіричної терапії респіраторних інфекцій.

Підготувала Ірина Чумак

Повну версію див.: https://academic.oup.com/ofid/article/7/11/ofaa517/5940521