30 грудня, 2022
Застосування молнупіравіру та наслідки COVID-19 під час спалаху інфікування штамом омікрон
Молнупіравір – пероральний противірусний засіб, активний проти коронавірусу тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2) [1]. 23 грудня 2021 року Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) видало дозвіл на екстрене застосування молнупіравіру для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) легкого і помірно тяжкого перебігу в пацієнтів із високим ризиком прогресування до тяжкої форми, для яких альтернативні варіанти лікування є недоступними чи клінічно неприйнятними [2].
Екстрене застосування молнупіравіру ґрунтується на даних рандомізованого контрольованого дослідження MOVe-OUT, в якому оцінювали ефекти терапії у невакцинованих дорослих, котрі не були госпіталізовані, але мали високий ризик прогресування COVID-19. Молнупіравір знизив на 30% частоту первинної кінцевої точки, що включала госпіталізацію або смерть від будь-якої причини (9,7% у групі плацебо проти 6,8% в отримувачів молнупіравіру) [1].
Метою нового випробування було оцінити реальну ефективність терапії молнупіравіром у запобіганні тяжким наслідкам COVID-19 у пацієнтів із високим ризиком, котрі інфіковані варіантом омікрон, а також у вакцинованих [3].
Методи
Дизайн дослідження
Обсерваційне ретроспективне когортне дослідження [3] базувалося на даних, отриманих з електронних медичних записів Clalit Health Services (CHS), великої організації охорони здоров’я, яка охоплює ≈65% літнього населення Ізраїлю. Період випробування розпочався 16 січня 2022 року, в 1-й день уведення молнупіравіру пацієнтам CHS, а завершився 31 березня 2022 року. В цей період варіант омікрон (BA.1) SARS-CoV-2 домінував в Ізраїлі. Первинною кінцевою точкою ефективності терапії була частота госпіталізацій, пов’язаних з COVID-19. Вторинним результатом вважалася смерть через COVID‑19. За пацієнтами спостерігали протягом 35 днів після встановлення діагнозу. Безпека в цьому дослідженні не вивчалася.
Пацієнти
Досліджувана популяція включала всіх членів CHS віком від 40 років, у яких амбулаторно діагностовано COVID-19, котрі, за оцінками лікарів, мали високий ризик прогресування до тяжкого захворювання та не підходили для терапії нірматрелвіром і ритонавіром через взаємодію між ліками чи порушення функції нирок. Високий ризик було визначено відповідно до прогнозної оцінки ризику, розробленої в CHS [4]. Пацієнти з оцінкою ≥2 бали належали до групи високого ризику.
Хворі, що проживали в закладах тривалого догляду, пацієнти, госпіталізовані раніше або в той самий день, коли був отриманий позитивний результат тесту на SARS-CoV-2, а також особи, котрі отримували підсилений ритонавіром нірматрелвір або моноклональні антитіла, були виключені з випробування. Політика CHS полягала в тому, щоб розпочати противірусну терапію у відповідних пацієнтів якнайшвидше після отримання позитивного результату тесту на SARS-CoV-2. Кожен географічний округ CHS відповідав за доставку молнупіравіру додому до пацієнтів і перевірку дотримання режиму лікування. Спостереження за окремими хворими закінчували через 35 днів після встановлення діагнозу COVID-19, після закінчення періоду дослідження або раніше, якщо особа вибувала через смерть, не пов’язану з COVID-19.
Статистичний аналіз
Модель пропорційної регресії Кокса із залежністю коваріат від часу використовували для оцінки зв’язку між лікуванням молнупіравіром та госпіталізаціями і смертністю внаслідок COVID-19 з поправкою на соціально-демографічні чинники, інші умови й попередній статус імунітету проти COVID-19.
Додатково проводили аналіз у підгрупах залежно від статусу імунітету до SARS-CoV-2.
Всі учасники були класифіковані на дві категорії:
1) пацієнти з набутим імунітетом (попередньо перенесена інфекція, вакцинація або те й інше);
2) хворі без набутого імунітету (нещеплені чи щеплені лише однією дозою вакцини, раніше не інфіковані SARS-CoV-2).
Результати
Учасники
Загалом 1 166 404 члени CHS були інфіковані SARS-CoV-2 протягом періоду дослідження. З них 19 868 підходили для призначення молнупіравіру. 1069 (5%) отримали щонайменше одну дозу молнупіравіру. Середній вік учасників дослідження становив 69 років, причому 68% з них мали вік ≥65 років; 28% складали жінки. Найпоширенішими супутніми захворюваннями були ожиріння, гіпертонія та діабет. 82% учасників мали набутий імунітет проти COVID-19 через вакцинацію, попередню інфекцію SARS-CoV-2 або гібридний імунітет.
Лікування молнупіравіром
Частота застосування молнупіравіру була помітно вищою для лікування чоловіків, пацієнтів віком ≥65 років і хворих з вищим соціально-економічним статусом. Окрім того, лікарі були більш схильними до застосування молнупіравіру в пацієнтів після трансплантації, з імуносупресією, з хронічною обструктивною хворобою легень і раком. Медіана часу від позитивного результату тесту на коронавірус до початку терапії становила 2 дні (діапазон 1-5 днів).
Первинна кінцева точка: вплив терапії на частоту госпіталізацій
Серед 13 569 хворих віком ≥65 років госпіталізації, пов’язані з COVID-19, відбулися у 18 пролікованих пацієнтів (74,6 на 100 000 людино-днів) і у 513 нелікованих (127,6 на 100 000 людино-днів). Скоригований коефіцієнт ризику (КР) для госпіталізації становив 0,55 (95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,34 до 0,88). Серед 6299 пацієнтів віком від 40 до 64 років госпіталізації, пов’язані з COVID-19, відбулися у 8 пролікованих пацієнтів (125,8 на 100 000 людино-днів) і у 97 нелікованих пацієнтів (49,1 на 100 000 людино-днів).
Аналіз інших чинників, які могли змінювати результати, показав, що нещодавні госпіталізації з інших причин, активний рак і діабет були значною мірою пов’язані з високими показниками госпіталізацій через COVID-19 в обох вікових групах. Хронічна серцева недостатність, активна форма раку та хронічне обструктивне захворювання легень були впливовими факторами ризику в пацієнтів віком ≥65 років. У молодшій віковій групі імуносупресія та відсутність набутого імунітету були сильно пов’язані з ризиком госпіталізації через COVID-19.
Результати аналізу чутливості, який оцінював величину ефекту лікування з 3-го дня спостереження і надалі в пацієнтів віком ≥65 років, продемонстрували дещо нижчий ефект (на межі статистичної значущості) зі скоригованим КР для госпіталізацій 0,62 (95% ДІ 0,38-1,01).
Аналіз у підгрупах за статусом імунітету
Скоригований КР для госпіталізацій через COVID-19 у пацієнтів без набутого імунітету віком ≥65 років становив 0,27 (95% ДІ 0,07-1,09) і 2,01 (95% ДІ 0,43-9,37) для осіб віком від 40 до 64 років. Скоригований КР для госпіталізацій, пов’язаних із COVID-19, у пацієнтів із набутим імунітетом віком ≥65 років складав 0,62 (95% ДІ 0,38-1,03) і 1,62 (95% ДІ 0,70-3,80) у віковій групі 40-64 роки.
Вторинна кінцева точка: вплив терапії на смертність
Серед хворих віком ≥65 років смерть від COVID-19 сталася у 4 із 845 пролікованих та у 137 із 12 724 нелікованих осіб; скоригований КР становив 0,26 (95% ДІ 0,10-0,73). Серед пацієнтів віком від 40 до 64 років смерть від COVID‑19 сталася у 4 із 224 пролікованих і в 7 із 6075 нелікованих осіб.
Обговорення і висновки
Результати дослідження свідчать про те, що лікування молнупіравіром було пов’язане з меншою частотою госпіталізацій та зниженою смертністю від COVID-19 у пацієнтів віком ≥65 років. В учасників віком 40-64 роки не спостерігалося зниження ризику госпіталізації через COVID-19; крім того, смертельних випадків було всього 4, і всі вони сталися в пацієнтів віком 60-64 роки.
Порівняно з дослідженням MOVe-OUT, яке продемонструвало зниження ризику пов’язаних з COVID-19 госпіталізацій або смертельних випадків на 31% у всій популяції (з пограничною статистичною значущістю) [1], результати цього випробування демонструють вищу ефективність (на 45% зниження частоти госпіталізацій) у пацієнтів віком 65 років і старше.
Ще одне випробування реальної ефективності молнупіравіру, проведене в Гонконзі, з аналогічним масштабом участі амбулаторних пацієнтів також виявило взаємодію між віком (> або <65 років) і результатами лікування молнупіравіром. Проте це дослідження показало значно вищий ризик госпіталізації серед молодших пацієнтів і відсутність користі для літніх осіб [5].
Терапія молнупіравіром рекомендована Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH) як альтернатива другого вибору. Пріоритетність молнупіравіру була встановлена через відносно низьку клінічну ефективність у рандомізованих контрольованих дослідженнях ІІІ фази, хоча різні варіанти противірусної терапії не порівнювали між собою безпосередньо [6].
! Основна перевага молнупіравіру над нірматрелвіром, посиленим ритонавіром, полягає у тому, що ані молнупіравір, ані його активні метаболіти не є інгібіторами чи індукторами основних ферментів, що метаболізують ліки, тому в молнупіравіру не було виявлено взаємодій з іншими ліками [7].
Необхідно враховувати обмеження цього дослідження. Як і в будь-якому ретроспективному когортному випробуванні, різні чинники могли спричинити упереджену оцінку ефективності терапії. Автори намагалися попередити систематичну помилку у визначенні ризику госпіталізації шляхом введення поправок на змінні, які, як відомо, впливають на клінічні наслідки COVID-19. Однак деякі джерела залишкового впливу й упередженість під час відбору пацієнтів, можливо, не були враховані та належно скориговані, наприклад, відмінності в ранній діагностиці, тяжкості захворювання, а також у доступі хворих до терапії молнупіравіром.
Слід зазначити, що оцінка побічних явищ і звіти про безпеку виходили за рамки цього випробування. Потрібні подальші дослідження для оцінки короткострокової та довгострокової безпеки молнупіравіру в умовах рутинної практики.
Отже, в реальній когорті негоспіталізованих хворих із COVID-19 варіанта омікрон (із високим ризиком тяжкого перебігу) терапія молнупіравіром була пов’язана зі значним зниженням ризику госпіталізацій і смертельних випадків через COVID-19 у пацієнтів віком ≥65 років.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (532-533), 2022 р.
