26 січня, 2023
Місце та роль серратіопептидази в сучасній фармакотерапії
Останніми роками спостерігається ренесанс препаратів ензимної терапії (насамперед серратіопептидази) як компонентів комплексного лікування різних хвороб. Серратіопептидаза (serratiopeptidase/serralysin/serrapeptase) – позаклітинна цинковмісна металопротеаза, продукована непатогенними ентеробактеріями Serratia (штам E15); є протеолітичним ферментом із широким спектром фармакологічних властивостей та чинить протизапальну, протинабрякову, фібринолітичну, ранозагоювальну, антифібротичну дії. Перешкоджанням утворенню спайок серратіопептидаза зменшує дилатацію та проникність капілярів, покращує мікроциркуляцію, що сприяє її широкому використанню при комплексному лікуванні травм (розтягнень, розривів зв’язок, переломів, вивихів), лактостазу, запальних дерматозів. Такі властивості обумовлені її здатністю інгібувати активність прозапальних цитокінів (насамперед інтерлейкіну‑6), а також циклооксигенази‑1 і 2. Ензим зв’язується з α2-макроглобуліном крові у співвідношенні 1:1, який маскує її антигенність, але при цьому зберігає ферментативну активність. Серратіопептидаза повільно переходить в ексудат у вогнищі запалення з поступовим зниженням її рівня в крові. Внаслідок гідролізу серратіопептидазою гістаміну, брадикініну, серотоніну та інших медіаторів зменшуються набряк, біль й інші прояви запального процесу. Також ензим блокує інгібітори плазміну, сприяючи в такий спосіб його фібринолітичній активності [1-5].
Серратіопептидаза руйнує дисульфідні зв’язки мокротиння, зменшує в’язкість слизу та покращує мукоциліарний кліренс. Останнє забезпечує її ефективність у комплексній терапії запальних процесів ЛОР-органів і в разі хвороб респіраторного тракту (зокрема, риносинуситів, хронічного обструктивного захворювання легень та навіть муковісцидозу). Цей ефект пояснюється здатністю серратіопептидази не лише зменшувати кількість нейтрофілів і рівень еластази, а й змінювати в’язкопружність слизу [1-5].
Серратіопептидаза має доведені потенціювальні властивості. Встановлено її синергетичний ефект із парацетамолом, ацетилсаліциловою кислотою та іншими нестероїдними протизапальними засобами [6]. Також серратіопептидаза посилює протизапальні властивості метилпреднізолону та дексаметазону [7].
Терапевтичний потенціал серратіопептидази досі остаточно не розкритий. Низка публікацій свідчать про ефективність її використання при атеросклерозі, гепатитах, захворюваннях молочної залози та міомі матки [5]. Досить цікавими є дослідження щодо можливостей застосування серратіопептидази за лікування нейродегенеративних захворювань, у т. ч. хвороби Альцгеймера. Встановлено, що вона сприяє зниженню активності ацетилхолінестерази головного мозку, а також рівня трансформувального фактора росту-β1 (ТФР-β1) та інтерлейкіну‑6, що є важливими мішенями терапії хвороби Альцгеймера [8]. Опосередковане інгібування серратіопептидазою ТФР-β1 (ключовий профіброгенний фактор як в органах, так і в судинній стінці, що індукує проліферацію фібробластів, стимулює утворення колагену з формуванням фіброзу) також є компонентом її антифібротичної дії [9]. Клінічно доведено, що в комбінації з метформіном серратіопептидаза зменшує біль та редукує експресію прозапальних маркерів у пацієнтів із колінним остеоартритом та ожирінням [10].
Повною мірою нереалізованим залишається потужний фармакотерапевтичний потенціал серратіопептидази як інгібітора утворення бактеріальних біоплівок [11, 12].
Як відомо, біологічна плівка – комплекс мікроорганізмів, що містить клітини, прикріплені до поверхні або один до одного, укладені в матрикс синтезованих ними позаклітинних полімерних речовин. Близько 99% усіх бактерій існують у формі біоплівок; лише ≈1% прокаріотів живуть у планктонній формі. Серед збудників, що утворюють біоплівки, найбільше клінічне значення мають Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, коагулазонегативні стафілококи, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Candida spp. тощо. У стані біоплівки бактеріальні патогени надзвичайно стійкі до дії антибіотиків – до 1000-кратної стійкості. Усередині біоплівки бактерії майже нечутливі до дії ліків та імунної відповіді макроорганізму [13-16].
Понад 60% внутрішньолікарняних інфекцій пов’язані з мікроорганізмами, що знаходяться в біоплівках. Бактеріальні біоплівки відповідальні за >80% хронічних рецидивуючих інфекцій різної локалізації, зокрема за хронічний риносинусит, середній отит, остеомієліт, періодонтит, ендокардит, вагінози тощо. Біоплівки часто відповідальні за розвиток девайс-асоційованих інфекцій, зокрема катетер-асоційованих, інфекцій шунта ЦНС, пов’язаних зі штучними клапанами ендокардитів, а також стент-асоційованих, перипротезних інфекцій тощо. У Німеччині, де ведеться статистичний облік девайс-асоційованих інфекцій, щороку реєструється >100 000 таких випадків на рік. У країнах Західної Європи та США щороку фіксується >500 000 випадків катетер-асоційованих інфекцій [13].
Під час лікування інфекцій, спричинених біоплівками, застосовують не лише антибактеріальні препарати різних класів, як-от фторхінолони, макроліди, рифаміцини, поліміксини (колістин), глікопептиди (телаванцин), ліпопептиди (даптоміцин), фосфоміцин тощо, а й т. зв. пенетранти та інгібітори біоплівок [13, 17].
Добре відомо, що фібрин є ключовим компонентом для утворення каркасу біоплівки. Завдяки своїм фібринолітичним властивостям серратіопептидаза здатна руйнувати біоплівковий матрикс і спричиняти диспергування бактерій. Виразна активність обумовлює її здатність ефективно руйнувати біоплівки, утворені різними штамами Staphylococcus aureus, у т. ч. сформовані як чутливими до метициліну бактеріями, так і MRSA (methicillin-resistant S. aureus) [17, 18]. Серратіопептидаза не лише інгібує утворення біоплівок ізолятів Pseudomonas aeruginosa, отриманих від пацієнтів із муковісцидозом, а й чинить власну протимікробну дію, комплексно порушуючи фізіологію бактерії [19]. Серратіопептидаза перешкоджає адгезії Listeria monocytogens у травному тракті людини [20], причому фермент взаємодіє лише з молекулами клітинної адгезії, які утворюють біоплівку. В іншому дослідженні [21] доведена ефективність серратіопептидази проти утворення біоплівки різних штамів Staphylococcus epidermidis.
Цікаво, що здатність серратіопептидази сприяти руйнації біоплівок не залежить від її протеолітичної активності. Було встановлено, що її мутантні штами, у яких у каталітичному центрі замінили глутамінову кислоту на залишок аланіну (в звичайних штамах тригістидини є лігандами цинку, а каталітичною основою – глутамінова кислота [22]), не виявляли протеазної активності, проте зберегли активність щодо біоплівки.
Призначення серратіопептидази в комбінації з антибіотиками покращує їхнє проникнення до вогнища запалення та підвищує клінічну ефективність [2, 23, 24]. Доведено синергізм ензиму з пеніцилінами, цефалоспоринами, фторхінолонами, макролідами, тетрацикліном, ванкоміцином і рифампіцином, при цьому сумісне застосування з антибіотиками сприяє виразнішій антибіоплівковій дії серратіопептидази [24]. Встановлена клінічна ефективність ензиму за синдрому періодичної лихоманки, спричиненої біоплівко-асоційованою інфекцією [25].
Серратіопептидаза є важливим допоміжним компонентом у менеджменті COVID-19 завдяки поєднанню власних муколітичних та протизапальних властивостей, потенціалу запобігати розвитку коагулопатій і тромбозів, а також через доведений синергізм з антибіотиками та глюкокортикоїдами [7]. Водночас існують дані щодо віруліцидної дії серратіопептидази стосовно SARS-CoV‑2. Згідно з результатами досліджень, серратіопептидаза інактивує SARS-CoV‑2 на рівні ≥84,2%. Імовірний механізм її віруліцидної дії щодо SARS-CoV‑2 може бути опосередкований каталітичною дією ферменту на структуру віріона (коронавіруси оточені ліпідною оболонкою, в яку вбудовані спайкові глікопротеїнові рецептори) або руйнуванням рецепторів, що використовуються для проникнення вірусу до клітин [26]. За іншими даними, системна ензимотерапія дозволяє уникнути цитокінового шторму та захистити імунну систему людини [27]. Можливим механізмом такої дії є вплив на епітеліальні Toll-подібні рецептори в кишечнику та кишковий мікробіом [28]. Результати рандомізованого контрольованого дослідження свідчать, що сумісне використання пробіотиків із системними ферментами з імуномодулювальним потенціалом (зокрема, серратіопептидазою) зменшує ознаки фізичної та розумової втоми в постковідних пацієнтів [29].
До препаратів серратіопептидази, представлених на фармацевтичному ринку України, належить, зокрема, Фібриназа – таблетки, що містять гранули серратіопептидази 10 або 20 мг (еквівалентно ферментній активності 20 000 або 40 000 ОД). Подвійний захист активної речовини (кишковорозчинна оболонка вкриває не лише саму таблетку, а й кожну гранулу) убезпечує руйнацію серратіопептидази в шлунку та обумовлює максимальне підвищення ефективності терапії. Вдала комбінація допоміжних компонентів гіпромелози та ойдрагіту L 100 забезпечує контрольоване вивільнення активної речовини незалежно від pH [30], при цьому до складу допоміжних речовин Фібринази не входить лактоза, що часто спричиняє діарею та метеоризм [31]. Вибір дозування (10 або 20 мг) полегшує індивідуальний підхід до пацієнта та сприяє зручності вирішення конкретної клінічної задачі. Фібриназа має широкий спектр показань – хірургічні захворювання; захворювання органів дихання, що супроводжуються в’язким мокротинням; хвороби ЛОР-органів, шкіри, а також жіночих статевих органів і молочних залоз [1]. Серратіопептидаза зазвичай добре переноситься, побічні ефекти при її використанні виникають рідко [24].
Отже, серратіопептидаза є ефективним компонентом комплексної терапії низки запальних захворювань як через наявність широкого спектра власної фармакологічної активності, так і завдяки її здатності посилювати ефекти інших ліків (насамперед антибіотиків і протизапальних засобів). На окрему увагу заслуговує доведена антибіоплівкова дія серратіопептидази, що обумовлює доцільність її використання як допоміжного засобу в антибіотикотерапії бактеріальних інфекцій (незалежно від їхньої локалізації), при цьому, як свідчить постійний науково-практичний інтерес до цієї молекули, фармакотерапевтичний потенціал серратіопептидази з високою імовірністю остаточно не розкритий.
Список літератури знаходиться в редакції.
