19 січня, 2022

Ревмопроби: клінічне значення та трактування

Питання своєчасного коректного скринінгу та фармакотерапії ревматологічних хвороб незмінно турбують клініцистів усього світу, що обумовлено значною медико-соціальною значимістю захворювань як ревматичного, так і неревматичного генезу. Відповіді на них значною мірою залежать від досягнень фундаментальних наук у галузях імунології, молекулярної біології та генетики.

Соціальна актуальність ревматології як науки зумовлена значною розповсюдженістю, ураженням осіб усіх вікових груп, прогресувальним перебігом зі схильністю до хронізації, ранньої втрати працездатності, інвалідизації та скороченням тривалості життя. Кількість ревматологічних пацієнтів у країні корелює з її економічним розвитком, станом соціально-побутових умов та дотриманням правил особистої гігієни.

Згідно з останніми статистичними даними, причиною 30% випадків фізичної непрацездатності та 10% загальної інвалідності є ревматичні хвороби.

В Україні та світі спостерігається зростання епідеміологічних ревматологічних показників здебільшого за рахунок підвищення виявлення захворювань суглобів, дисплазій та системних хвороб сполучної тканини, а також системних васкулітів.

Невипадково таку дилемну й актуальну тематику розкрили в рамках реалізації наукового симпозіуму з міжнародною участю «Хронічні запальні захворювання верхніх дихальних шляхів із позицій МКХ-11», що відбувся 2-3 грудня у Львові.

Питання специфічної діагностики та коректного трактування отриманих результатів були висвітлені керівником Центру ревматології клінічної лікарні «Феофанія» (м. Київ), терапевтом вищої кваліфікаційної категорії, Заслуженим лікарем України, доктором медичних наук, професором Іриною Юріївною Головач.

Для верифікації ревматологічного діагнозу пацієнта, симптоматики автоімунного чи запального характеру рекомендовано визначити т. зв. ревмопроби, що передбачає проведення комплексу імунологічних аналізів крові, які дозволяють виявити наявність ревматоїдного фактора (РФ), антитіл до стрептолізину О, визначити рівень С‑реактивного білка (СРБ) плазми, вміст фібриногену та дослідити циркулювальні імунні комплекси.

Дослідження білків гострої фази запалення в контексті ревматологічних захворювань надає можливість оцінити ступінь активності запального процесу при первинному візиті та спрогнозувати ймовірний перебіг захворювання.

СРБ має особливе місце серед усіх білків гострої фази завдяки високій чутливості та специфічності при запальному, травматичному, некротичному процесах. Окрім того, це найдослідженіший біомаркер, який сприяє взаємодії гуморального та клітинного імунітету. Відомо, що концентрація головного реактанту гострої фази запалення стрімко підвищується в 10-100 разів протягом перших 4-6-8 год і повертається до норми через 5-10 днів після усунення запалення, тоді як ШОЕ знижується тільки через 2-4 тиж.

СРБ був відкритий Tilet і Francis у 1930 році в плазмі крові хворих на пневмококову пневмонію й отримав свою назву завдяки здатності зв’язувати та утворювати преципітати з полісахаридами пневмококів. СРБ є глікопротеїном, що виробляється печінкою, синтез якого збільшується вже через 6 год від початку запального процесу та досягає свого максимуму протягом 24-48 год. Найвищі рівні СРБ спостерігаються при бактеріальній інфекції, тоді як за вірусної рівень СРБ зазвичай не перевищує 20 мг/л. Концентрація СРБ зростає також у випадку некрозу тканин (наприклад, при інфаркті міокарда, некрозі, гострому ушкодженні клітин, опіках та хірургічному втручанні). СРБ є α-глобуліном із молекулярною масою ≈110 000-140 000 Да, що складається з 5 ідентичних субодиниць, з’єднаних нековалентними зв’язками у вигляді циклічного пентаедра; в нормі він присутній у плазмі в невеликій кількості до 1 мг/л у дорослих та до 0,3 мг/дл у дітей відповідно.

Ініціація синтезу СРБ активується після зв’язування із чужорідним білком. СРБ секретується клітинами печінки при гострій фазі запалення, клітинами міокарда – за інфаркту міокарда, в адипоцитах – у разі ожиріння, в атеросклеротичних бляшках – як маркер прогресування атеросклерозу завдяки здатності білка підтримувати його основну патогенетичну ланку – хронічне системне запалення.

Високочутливий СРБ (hs-CРБ) використовується зазвичай у кардіологічній практиці для виявлення низькорівневого запалення з концентрацією від 0,05 до 10 мг/л, тоді як гострофазовий білок або СРБ визначають для верифікації гострої фази запалення, коли рівень СРБ перевищує 10,0 мг/л. Залежно від обставин СРБ може як стимулювати, так і пригнічувати розвиток запальної реакції. Загалом він чинить численні плейотропні ефекти, як-от експресія рецепторів антагоністів ІЛ‑1, вивільнення прозапального цитокіну – ІЛ‑10, пригнічення синтезу інтерферону-γ, активація комплементу та фагоцитозу, збільшення вивільнення прозапальних цитокінів, модуляція експресії та активності регуляторів плазміногену, молекул адгезії в ендотеліальних клітинах та пригнічення експресії NO‑синтетази.

Необхідно зауважити, що підвищення СРБ є неспецифічною реакцією на запалення будь-якого генезу, тому асоціювати його лише з активністю ревматичного процесу некоректно.

Наступним аналізом, що входить до переліку ревмопроб, є антистрептолізин О (АСЛ-О). АСЛ-О – це достовірний показник перенесеного раніше інфекційного запалення, зумовленого β-гемолітичним стрептококом групи А. Визначення рівня АСЛ-О використовують для підтвердження стрептококового генезу захворювання, а також у динаміці для оцінки ефективності призначеної фармакотерапії. Стрептолізин О є одним з екзотоксинів, що продукує гемолітичний стрептокок, у відповідь на який імунні клітини організму синтезують відповідні імуноглобуліни. Концентрація АСЛ-О в плазмі крові досягає своїх максимальних значень через 4-6 тиж після останнього епізоду стрептококової інфекції. Однак кількість АСЛ-О не надає жодного уявлення щодо ймовірності розвитку ревматизму, гломерулонефриту та інших характерних ускладнень такої інфекції.

Референтні значення АСЛ-О варіюють від багатьох чинників, у т. ч. від умов проведення такого тесту лабораторією. Саме тому для коректної інтерпретації результатів важливо оцінювати динаміку показника, проводячи його визначення в одній і тій самій лабораторії.

Антистрептококові антитіла починають синтезуватися наприкінці 1-го тижня хвороби та продовжують вироблятися протягом 1 міс після її початку. Крім того, підвищений рівень АСЛ-О може спостерігатися впродовж декількох місяців після повного одужання.

Показання для дослідження АСЛ-О:
1) поява скарг на здоров’я незабаром після перенесеного тонзиліту чи ураження шкіри, якщо існують підстави вважати, що причиною їхньої появи є перенесена стрептококова інфекція. Зазвичай тест призначається через 2-3 тиж після перенесеного захворювання. Для коректної оцінки результатів рекомендовано проведення декількох тестів у динаміці;
2) лікування ускладнень стрептококової інфекції. Аналіз призначається лікарем через 7-14 днів після початку лікування, щоб оцінити його ефективність та за необхідності відкоригувати призначену раніше терапію.

Трактування отриманих результатів базується на оцінці первинного рівня АСЛ-О, а також його динаміки. Незначне збільшення АСЛ-О свідчить зазвичай про нещодавно перенесену стрептококову інфекцію, тоді як високі титри АСЛ-О – про нещодавнє зараження β-гемолітичним стрептококом групи А. Саме тому за підозри на гостру стрептококову інфекцію верхніх дихальних шляхів у вигляді фарингіту чи тонзиліту необхідно взяти мазок із подальшим посівом на гемолітичний стрептокок, оскільки результат тесту на титр АСЛ-О, найімовірніше, буде хибно негативним.

Необхідно зазначити, що за результатами аналізу неможливо спрогнозувати ймовірність розвитку ускладнень, їхній тип і тяжкість. Підвищений рівень антитіл до стрептолізину за наявності ревматичної лихоманки чи гломерулонефриту лише підтверджує їхній стрептококовий генез без можливості оцінити прогноз і перебіг.

Помилково негативні результати можуть спостерігатися при лікуванні глюкокортикоїдами й антибіотиками, а також у пацієнтів із нефротичним синдромом.

Підвищення рівня АСЛ-О часто асоціюється із хронічним перебігом хронічного тонзиліту, стрептококових захворювань шкіри, патологією печінки, а також при атеросклерозі, гіпер- і парапротеїнеміях.

Техніка взяття мазка та транспортування клінічного матеріалу до лабораторії істотно впливають на чутливість методу. Крім того, лабораторії можуть використовувати різні методики при визначенні титру АСЛ-О, тому й результати можуть варіювати.

Епідеміологічний зв’язок між стрептококовою інфекцією та псоріазом уперше згадується в 1916 році в звіті Winfield, який описав випадок виникнення псоріазу після гострого тонзиліту. H. Whyte та R. Baughman за результатами свого дослідження роблять висновок про позитивний ефект тонзилектомії на перебіг псоріазу, а також рівень титрів АСЛ-О у 3 пацієнтів із краплеподібною формою псоріазу.

Відповідно до теорії мімікрії, стрептококи, що живуть на тонзилярному епітелії, активують інтерферон-γ-позитивні клітини, CD8+-клітини шкіри, запускаючи механізм, схожий на мімікрію. Мімікрія пов’язана зі схожістю епітеліальних кератиноцитів 14, 16, 17 і білка М, який є фактором вірулентності стрептокока. Кератиноцити 16 і 17 особливо часто присутні в псоріатичних вогнищах, що спричиняє молекулярний мімікричний каскад.

В умовах помірного клімату в зимово-весняний період ≈20% дітей шкільного віку можуть бути безсимптомними носіями глоткової стрептококової інфекції, на тлі якої можливий розвиток інтеркурентного вірусного фарингіту. Така мікст-інфекція при лабораторному обстеженні може надавати хибнопозитивні результати гіпердіагностики стрептококового тонзиліту й фарингіту.

Маркером ревматоїдного артриту є т. зв. РФ (автоантитіла класів IgА, IgG, IgM). Однак РФ має низьку специфічність і може визначатися не лише при ревматоїдному артриті, а й за інших вірусних і автоімунних захворювань – патології печінки, особливо при біліарному цирозі печінки, туберкульозі, саркоїдозі, ендокардиті, сепсисі, онкологічних захворюваннях лімфоми, системному червоному вовчаку, хворобі Шегрена, системній склеродермії тощо.

Згідно зі статистикою, 5-7% населення можуть бути безсимптомними носіями РФ.

РФ здебільшого належить до IgM і являє собою антитіла до власних (але видозмінених під впливом патогенної мікрофлори) Ig G. У гострому періоді захворювання РФ виробляється клітинами запаленої синовіальної оболонки. При потраплянні до кровоносного русла утворюються активні імунні комплекси (антиген-антитіла), які ушкоджують саму оболонку суглобів і стінки кровоносних судин. При хронізації патологічного процесу РФ секретується вже не тільки синовіальною оболонкою, а й кістковим мозком, селезінкою, лімфовузлами, ревматоїдними вузликами тощо.

Дослідження РФ у ревматології проводять з метою верифікації ревматоїдного артриту та синдрому Шегрена, а також для диференційної діагностики з іншими формами артриту й захворюваннями зі схожою маніфестацією. Аналіз обов’язково проводиться натще; рекомендується утриматися від куріння щонайменше за 30 хв до проведення дослідження.

До факторів, що можуть впливати на рівень РФ у плазмі, належать:
• вік – що старший пацієнт, то вищим є ризик хибнопозитивного результату;
• підвищений СРБ у гострий період запального процесу;
• наявність в організмі антитіл до вірусних білків;
• активні алергічні процеси;
• порушення процесу забору крові медичним працівником;
• порушення правил підготовки до венепункції пацієнтом.

Позитивний РФ може спостерігатися за низки захворювань, як-от ендокардит, бореліоз (хвороба Лайма), інфекційний мононуклеоз, хронічний гепатит, тромбофлебіт, сифіліс, туберкульоз, інші гранульоматозні захворювання, пневмоконіозонкологічні процеси, макроглобулінемія (хвороба Вальденстрема), вірусні інфекції.

Істинні біомаркери ревматологічних захворювань, які використовує сучасний ревматолог, наведено в таблиці.