29 жовтня, 2025
Альфузозин у медикаментозній терапії СНСШ/ДГПЗ: систематичний огляд літератури
Симптоми нижніх сечовивідних шляхів (СНСШ) є частими надокучливими проявами інфравезикальної обструкції, зумовленої доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ) у дорослих чоловіків. Пропонуємо до вашої уваги результати систематичного огляду літератури щодо фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик альфузозину, а також його клінічної ефективності як монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами при лікуванні СНСШ/ДГПЗ. Згідно з результатами досліджень, альфузозин демонструє доволі високу ефективність у купіруванні СНСШ, добру переносимість, незначну вазодилатаційну дію та низький рівень порушень еякуляції порівняно з традиційними α-адреноблокаторами завдяки кращій уроселективності та досягненню високих концентрацій у сечі.
Ключові слова: симптоми нижніх сечовивідних шляхів, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, α-адреноблокатори, уроселективність, альфузозин.
Відомо, що ДГПЗ характеризується підвищеною проліферацією як епітеліальної, так і стромальної тканини, особливо в періуретральній зоні передміхурової залози, і є одним із найпоширеніших захворювань у чоловіків похилого віку [1]. ДГПЗ, частота якої значно зростає з віком (варіює від 8 до 60% у дорослій популяції [2, 3]), спричиняє надокучливі СНСШ (обструктивні, іритативні та постмікційні симптоми). Останні істотно погіршують якість життя [3] і, крім того, суттєво впливають на здоров’я чоловіків через можливі наслідки нелікованої ДГПЗ, такі як гостра затримка сечі, інфекції сечовивідних шляхів та порушення функції нирок [6, 7]. Згідно з чинними міжнародними рекомендаціями [3, 4], медикаментозна терапія, а саме застосування антагоністів α1‑адренорецепторів (α1‑адреноблокаторів), є опцією першого вибору у пацієнтів із помірними та тяжкими СНСШ/ДГПЗ.
Мета цього систематичного огляду – аналіз наявних даних щодо фармакокінетичних і фармакодинамічних особливостей α1‑адреноблокатора альфузозину, а також його клінічної ефективності як у якості монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами для лікування чоловіків із СНСШ/ДГПЗ. Огляд англомовної літератури проведено відповідно до положень PRISMA та Кокранівського керівництва для систематичних оглядів [8, 9].
Альфузозин: фармакологія та фармакодинаміка
Альфузозин є похідним хіназоліну, що характеризується наявністю диамінопропілового спейсера та відсутністю піперидинового фрагмента. Ці біохімічні властивості визначають селективний та конкурентний антагоністичний ефект на скорочення гладкої мускулатури передміхурової залози, опосередковане α1‑адренорецепторами.
Різниця у профілях безпеки та ефективності α1‑адреноблокаторів залежить від їхньої селективності до підтипів α1‑адренорецепторів, що експресуються у численних тканинах людини. Зокрема, ідентифіковано три різні підтипи α1‑адренорецепторів (α1A, α1B, α1D) з відмінними параметрами розподілу й опосередкованими фармакологічними та фізіологічними ефектами [13]. Переважаючим є α1A-підтип адренорецепторів, що експресується у тканині передміхурової залози людини, із майже 9‑кратно підвищеною експресією у пацієнтів із ДГПЗ [14].
Подібно до інших α1‑адреноблокаторів альфузозин також протидіє впливу норадреналіну на гладком’язові клітини передміхурової залози та, як наслідок, симптомам, спричиненим обструкцією випускного отвору сечового міхура [13]. У дослідженнях на людях і тваринах було встановлено, що активність та побічні ефекти α1‑адреноблокаторів залежать від їхньої уроселективності, а не від спорідненості до підтипу α1‑адренорецепторів, як повідомлялося раніше [15, 16].
Альфузозин, хоча й є неспецифічним α1‑адреноблокатором (однаково блокує всі підтипи α1‑адренорецепторів) [17], демонструє селективну концентрацію в передміхуровій залозі порівняно з плазмою крові у пацієнтів із ДГПЗ. Альфузозин показав значно вищу концентрацію в тканині передміхурової залози порівняно з іншими a-адреноблокаторами [18, 19].
Існує кілька лікарських форм альфузозину для лікування СНСШ/ДГПЗ. Спочатку було розроблено лікарську форму з негайним вивільненням 2,5 мг тричі на день; згодом була випущена лікарська форма з пролонгованим вивільненням 5 мг, що застосовувалася двічі на день [20]. Останньою було синтезовано лікарську форму альфузозину з контрольованим пролонгованим вивільненням 10 мг/ добу. Абсолютна біодоступність таблетки альфузозину гідрохлориду з пролонгованим вивільненням 10 мг після прийому їжі становить 49%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові – 8 год. Максимальна концентрація у плазмі (Cmax) та площа під кривою «концентрація — час» за 24 год (AUC0-24) становлять 13,6 (стандартне відхилення [СВ] 5,6) нг/мл та 19 (СВ 75) нг·год/мл відповідно. Ступінь абсорбції натщесерце знижений на 50%. З цієї причини препарат слід приймати під час їди, в один і той самий прийом їжі щодня [20].
Незважаючи на вищу на 35% концентрацію альфузозину в пацієнтів віком ≥75 років, клінічні випробування не виявили загальних відмінностей у безпеці та ефективності препарату між особами віком ≥65, ≥75 років та молодшими чоловіками [22].
Що стосується фармакодинамічного профілю препарату в окремих категоріях хворих, то наявність хронічної серцевої недостатності не чинила суттєвого впливу на фармакокінетику альфузозину 10 мг/добу [25]. У монографії продукту наголошується, що в клінічних випробуваннях III фази профіль безпеки у пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок був зіставним із таким в осіб із нормальною функцією нирок [22].
Клінічна ефективність альфузозину як монотерапії
Ефективність альфузозину як монотерапії у пацієнтів із СНСШ/ДГПЗ була підтверджена в низці клінічних досліджень. Зокрема, дослідницька група ALF-ONE повідомила про дворічні результати великого відкритого дослідження за участю 839 європейських чоловіків, що приймали альфузозин 10 мг/добу [31]. Після завершення лікування сумарна оцінка за Міжнародною шкалою простатичних симптомів (IPSS) покращилася на 7 балів (-38,5%) від початкового рівня (p<0,001). Також спостерігалося значне скорочення частоти ніктурії (-30%; p<0,001) та показника надокучливості симптомів (-43%; p<0,001). Примітно, що більшість чоловіків (56%) відчули полегшення симптомів протягом перших двох тижнів лікування.
В об’єднаному аналізі даних трьох ключових реєстраційних досліджень III фази з вивчення ефективності альфузозину 10 мг/добу (n=473) порівняно з плацебо (n=482) встановлено, що прийом препарату асоціювався зі значним покращенням показника ніктурії (зменшенням кількості сечовипускань за ніч – пункт 7 шкали IPSS) від вихідного рівня до кінця дослідження (84 дні) (p=0,04) [32].
У цілому, альфузозин 10 мг/добу мав добру переносимість, а найпоширенішим побічним ефектом, пов’язаним із вазодилатацією, було запаморочення/постуральне запаморочення (3,1%). Розлади еякуляції виникали вкрай рідко (0,3%), і, що важливо, симптоми, пов’язані з вазодилатацією, рідко стосувалися чоловіків похилого віку й осіб, що отримували антигіпертензивну терапію. Ці дані були підтверджені результатами 3‑річного спостереження, що вказує на довгострокову ефективність та безпеку альфузозину 10 мг у лікуванні СНСШ/ДГПЗ [33].
Та сама група вчених досліджувала вплив альфузозину 10 мг на статеву функцію сексуально активних пацієнтів (n=2434). Після одного року терапії у чоловіків із початковою сексуальною дисфункцією було продемонстровано, що альфузозин збільшує твердість пеніса при ерекції, кількість еякуляту та купірує больові відчуття/дискомфорт при еякуляції (p<0,001) порівняно з вихідним рівнем, причому зазначене покращення було більш вираженим в осіб із тяжкими СНСШ на початку дослідження [34].
В іншому рандомізованому клінічному дослідженні (РКД), проведеному в 52 центрах США, оцінювався вплив на сексуальну функцію альфузозину з пролонгованим вивільненням у дозі 10 мг/добу [35]. Незначне покращення еректильної функції на фоні прийому препарату було виявлено у пацієнтів з еректильною дисфункцією на початку дослідження; однак виражене покращення ерекції мало місце лише у чоловіків із СНСШ/ДГПЗ при супутньому підтриманні стабільної еякуляторної функції.
Установлено, що сексуальна дисфункція та СНСШ мають тісну кореляцію [36]. Хоча механізми, за допомогою яких альфузозин послаблює сексуальні розлади, до кінця не вивчені, цей феномен можна пояснити покращенням якості життя пацієнтів [3], прямою дією блокади загального шляху передачі сигналу через α1‑адренергічні рецептори [37] та обмеженим впливом на α1A-адренорецептори, що зумовлює зменшення об’єму еякуляту шляхом розслаблення шийки сечового міхура та/або зниження скорочення сім’яних міхурців і сім’явипорскування [38].
Ефективність і безпечність прийому альфузозину 10 мг/добу було оцінено у відкритому розширеному дослідженні групи ALFORTI [42]. У 311 залучених пацієнтів параметри за шкалою IPSS та показники урофлоуметрії значно покращилися порівняно з вихідним рівнем, що сприяло підвищенню індексу якості життя (QoL).
Побічні ефекти та профіль безпеки: роль уроселективності
Окрім сприятливого серцево-судинного профілю безпеки разом із низьким ризиком порушень еякуляції, альфузозин продемонстрував добру переносимість та незначну частоту судинорозширювальних ефектів порівняно з традиційними a-адреноблокаторами [43]. Результати систематичного огляду літератури (результати низки РКД порівняння альфузозину із плацебо або іншими препаратами для лікування СНСШ/ДГПЗ) свідчили про частоту побічних ефектів альфузозину, які призводили до передчасного вибуття з дослідження, у діапазоні від 5,8 до 11,8%, що була зіставною з такою у групах плацебо/контролю [44]. Автори рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження дійшли висновку, що прийом альфузозину 10 мг/добу не впливає на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень (ЧСС) у молодих пацієнтів [45].
Дослідницька група ALF-ONE не виявила впливу віку, серцево-судинної коморбідності та супутнього антигіпертензивного лікування на переносимість альфузозину 10 мг [46].
Учені не встановили кореляцію між статусом активності симпатичної нервової системи (низька проти високої на основі вимірювань варіабельності ЧСС) та безпекою й ефективністю альфузозину 10 мг у чоловіків із СНСШ/ДГПЗ. Лікування також не позначилося на якості життя таких пацієнтів [48].
Потенційний зв’язок між наявністю або відсутністю метаболічного синдрому та відповіддю на терапію альфузозином був досліджений у нещодавньому подвійному сліпому РКД [49]. Після 12 тижнів прийому препарату всі пацієнти отримали користь від лікування, незалежно від вихідних характеристик, зокрема наявності/відсутності метаболічного синдрому.
Зазначені результати досліджень вказують на високу уроселективність альфузозину та досягнення ним високих концентрацій у сечі, що мінімізує ризик периферичних побічних ефектів.
Порівняння альфузозину з іншими α-адреноблокаторами
У багатоцентровому дослідженні [52], що включало 625 пацієнтів, яких рандомізували в групи прийому альфузозину 10 мг, тамсулозину 0,4 мг або плацебо, встановлено, що альфузозин значно покращував сечовипускання та параметри урофлоуметрії порівняно з плацебо, подібно до тамсулозину, але з нижчою частотою побічних ефектів, пов’язаних із сексуальною функцією (плацебо – 0%; альфузозин 10 мг – 3%; тамсулозин – 8%).
Нещодавнє одноцентрове подвійне сліпе РКД оцінювало безпеку й ефективність альфузозину порівняно із силодозином та тамсулозином [55], у результаті чого було виявлено, що всі три молекули мають зіставні профілі ефективності щодо купірування СНСШ та безпеки.
Клінічна ефективність альфузозину в комбінованому лікуванні
Кілька досліджень вивчали клінічну ефективність та безпеку різних a-адреноблокаторів у комбінаціях із препаратами інших класів, що призначалися пацієнтам із СНСШ/ДГПЗ. Обґрунтування такого лікування базується на можливості отримання синергетичного ефекту від комбінації лікарських засобів із різними фармакодинамічними й фармакокінетичними характеристиками.
Дослідницька група ALFIN повідомила про результати великого багатоцентрового РКД, метою якого було порівняти ефективність та безпеку монотерапії альфузозином, фінастеридом та комбінованої терапії у чоловіків віком від 50 до 75 років з оцінкою за шкалою IPSS >7 балів та максимальною об’ємною швидкістю потоку сечі (Qmax) від 5 до 15 мл/с [56]. Згідно з результатами, опублікованими через 6 місяців після рандомізації, альфузозин виявився значно ефективнішим за фінастерид із точки зору змін за шкалою IPSS, без суттєвих додаткових переваг від застосування комбінації обох препаратів.
У двох РКД досліджували результати комбінованого лікування альфузозином та антагоністом мускаринових рецепторів (пропіверином) у чоловіків, які відповідали критеріям синдрому гіперактивного сечового міхура із симптомною обструкцією його вихідного отвору [58, 59]. В обох дослідженнях прийом альфузозину з пропіверином не забезпечував додаткових переваг щодо параметрів за шкалою IPSS, якості життя (QoL), Qmax та об’єму залишкової сечі. Натомість значно зменшилися симптоми накопичення сечі у випадку комбінованої терапії. Ці результати можуть свідчити про доцільність призначення антимускаринових препаратів у комбінації з a-адреноблокатором у пацієнтів із вираженими іритативними СНСШ.
Чотири РКД досліджували ефективність комбінації альфузозину з інгібіторами фосфодіестерази 5‑го типу (іФДЕ‑5), два РКД – із тадалафілом (10 мг або 20 мг) [60, 61] та ще два – із силденафілом (25 мг або 50 мг) [62, 63]. Загалом, результати цих випробувань продемонстрували додаткові переваги комбінації альфузозину з іФДЕ‑5 у купіруванні як СНСШ, так і сексуальної дисфункції без спостережуваного збільшення частоти побічних ефектів. Таким чином, альфузозин у поєднанні з іФДЕ‑5 може бути безпечним та ефективним підходом до лікування пацієнтів із СНСШ/ДГПЗ і супутньою еректильною дисфункцією завдяки високій уроселективності альфузозину та низькій частоті побічних ефектів у вигляді сексуальних розладів.
Висновки
Численними клінічними дослідженнями доведено, що альфузозин є безпечним й ефективним препаратом для лікування СНСШ/ДГПЗ. Порівняно з іншими a-адреноблокаторами, головним чином завдяки його високій концентрації в тканині передміхурової залози, терапія альфузозином пов’язана з нижчою частотою сексуальної дисфункції. З точки зору профілю безпеки альфузозин виявився безпечним у пацієнтів із супутньою кардіоваскулярною патологією, які отримують відповідну антигіпертензивну терапію. Крім того, встановлено безпеку та ефективність альфузозину в комбінації з антимускариновими препаратами та іФДЕ‑5.
Реферативний огляд підготувала Марина Малєй
За матеріалами: Mari A., Antonelli A., Cindolo L. et al. Alfuzosin for the medical treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: a systematic review of the literature and narrative synthesis. Ther Adv Urol. 2021 Apr 12 13:1756287221993283. doi: 10.1177/1756287221993283.
Довідка від редакції
На фармацевтичному ринку України альфузозин, зокрема, представлений препаратом Алфірум (виробництво ТОВ «Ранбаксі Фармасьютікалс Україна», група компаній Sun Pharma). Альфузозин є антагоністом α1‑адренорецепторів, локалізованих у передміхуровій залозі, дні сечового міхура та передміхуровій частині сечовипускного каналу. Препарат показаний для симптоматичного лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Випускається у формі таблеток із модифікованим пролонгованим вивільненням по 10 мг альфузозину гідрохлориду. Рекомендована доза – 1 таблетка 10 мг на добу. Алфірум застосовують відразу після їди. Таблетки необхідно ковтати цілими, бажано в один і той самий прийом їжі.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (38), 2025 р.
