2 грудня, 2020
Опитувальник ACSS для оцінки ефективності лікування гострого неускладненого циститу в жінок: клінічна валідація в рамках дослідження ІІІ фази з порівняння антибіотикотерапії та Канефрону Н
Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) є одними з найпоширеніших інфекційних захворювань, що зустрічаються в загальній практиці, причому у 80% випадків ІСШ класифікують як неускладнені (нІСШ). На сьогодні отримано результати низки проспективних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких порівнювали засоби антибактеріальної та неантибактеріальної (симптоматичної) терапії неускладненого гострого циститу (ГЦ) в жінок. Ці результати були достатньо переконливими для оновлення Німецьких клінічних рекомендацій з лікування гострого циститу, які тепер заохочують використання неантибактеріальної терапії при ГЦ із легкими або помірними симптомами.
У попередніх дослідженнях опитувальник ACSS виявився корисним для клінічної діагностики ГЦ у жінок. Він також застосовувався в масштабному проспективному дослідженні ІІІ фази, в якому порівнювалась ефективність антибактеріального перорального засобу фосфоміцину трометамолу (ФТ) і фітопрепарату BNO 1045 (Канефрон® Н, Bionorica SE, Німеччина) в жінок із ГЦ. Дані цього дослідження використали для клінічної валідації опитувальника ACSS.
Дизайн дослідження
Метою рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ІІІ фази було продемонструвати принаймні не меншу ефективність лікування BNO 1045 порівняно з такою антибіотикотерапії, а також оцінити безпеку та переносимість BNO 1045 у жінок з гострими нІСШ. Дослідження проводилося в 51 центрі Європи: 16 – у Німеччині, 22 – в Україні та 13 – у Польщі. Фосфоміцин (у вигляді ФТ) як препарат порівняння було обрано через те, що в сучасних рекомендаціях Європейської асоціації урологів (EAU) його позиціонують як препарат першої лінії (в однократній пероральній дозі 3 г).
У дослідження включали жінок віком 18-70 років із сумою балів ACSS >6 для оцінки 3 основних симптомів нІСШ (часте сечовипускання, дизурія та ургентні позиви до сечовипускання) в поєднанні з позитивним результатом аналізу на лейкоцитарну естеразу, що підтверджує наявність лейкоцитурії.
У 1-й день пацієнтки групи ФТ отримували 5,631 г ФТ (еквівалентно 3 г фосфоміцину) у вигляді гранул, розчинених у 100-200 мл води, і негайно ковтали препарат під наглядом персоналу дослідження. Учасниці групи BNO 1045 отримували таблетки, вкриті оболонкою, кожна з яких містила порошок трави золототисячника (Centaurii herba) 18 мг, коріння любистку (Levistici radix) 18 мг та листя розмарину (Rosmarini folium) 18 мг.
Лікування розпочиналося з 1-го дня (візит 1) і тривало ще 7 днів до 8-го дня (візит 3). На 4-й день (візит 2) проводили ранню клінічну оцінку. Контрольне обстеження здійснювали через 30 днів після останньої доби лікування (на 38-й день; візит 4), щоб визначити наявність рецидиву нІСШ. Єдиним дозволеним супутнім засобом симптоматичної терапії був парацетамол.
Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була частота застосування антибіотиків, визначена як частка пацієнток, які додатково отримували антибіотики для лікування гострих нІСШ протягом дослідження до контрольного візиту. Вторинні кінцеві точки оцінки ефективності включали клінічну оцінку за допомогою опитувальника ACSS, а також наявність бактеріурії та лейкоцитурії, підтверджених бактеріальним посівом сечі (зразок середньої порції сечі) при кожному відвідуванні центру.
Опитувальник ACSS
Опитувальник для оцінки тяжкості симптомів гострого циститу (Acute Cystitis Symptom Score, ACSS), використаний у дослідженні, складається з двох частин: частину А (діагностичну) застосували на 1-му візиті, частину Б – на всіх подальших візитах.
Частина А містить 18 запитань, які стосуються типових симптомів ГЦ (n=6), симптомів для диференційної діагностики (n=4), якості життя (n=3) і супутніх станів, котрі можуть впливати на лікування (n=5). Ці запитання оцінюються за 4-бальною шкалою Лікерта, де 0 – відсутність симптомів, 1 – легкі, 2 – помірні й 3 – тяжкі симптоми (крім домена супутніх станів, у якому надаються відповіді «так/ні»). Сума балів 6-8 за типовим доменом свідчить про помірну (75-83%), ≥9 - про високу (90%) вірогідність ГЦ.
Частина Б включає всі розділи частини А, а також додатковий розділ для оцінки симптомів ІСШ в динаміці (порівняно з 1-м візитом) за 5-бальною шкалою, де 0 – усі симптоми покращилися, 1 – більшість симптомів покращилися, 2 – деякі симптоми лишилися, 3 – усі симптоми лишилися й 4 – стан погіршився.
Пацієнтки з різних країн використовували окремі версії опитувальника рідною мовою.
Результати
У період з 10 лютого 2016 р. по 5 травня 2017 р. було залучено загалом 668 пацієнток, 659 з них були рандомізовані: 325 – у групу BNO 1045 та ФТ-подібного плацебо, 334 – у групу ФТ та BNO 1045-подібного плацебо. Більшість пацієнток у групі BNO 1045 (n=238; 83,5%) та в групі ФТ (n=272; 89,8%) не застосовували додатково антибіотики в період між 1-м та 38-м днем. Різниця між групами перебувала в дозволених межах 15%, тобто за первинною кінцевою точкою BNO 1045 забезпечував принаймні не меншу ефективність, ніж ФТ. Полегшення симптомів у динаміці супроводжувалося зіставним покращенням якості життя в обох групах.
Понад 95% пацієнток обох груп лікування не приймали парацетамол протягом 24 год до будь-якого візиту, без суттєвої різниці між групами (р>0,05).
Загалом у 92 (14,0%) жінок спостерігалося принаймні одне небажане явище під час дослідження. Кількість таких пацієнток у групах лікування була подібною: BNO 1045-49 (15,1%) учасниць, ФТ – 43 (12,9%) жінки. Найчастішими небажаними явищами були порушення з боку шлунково-кишкового тракту, про які повідомлялося з вищою частотою в групі ФТ (22 пацієнтки), ніж у групі BNO 1045 (13 пацієнток).
Середні оцінки за типовим доменом ACSS були зіставними між групами у 1-й день і значно знижувалися на 4-й день з подальшою позитивною динамікою (рис.). Статистичний аналіз показав, що в групі ФТ оцінка ACSS на 4-й день знижувалася дещо більше, ніж у групі BNO 1045, але по закінченню лікування й на контрольному візиті цей показник не відрізнявся між групами.
Для валідації розглядалися розділи опитувальника ACSS, які містили питання про типові симптоми ГЦ (n=6), якість життя (n=3) та зміни симптомів у динаміці.
На візиті 1 більшість пацієнток повідомляли про 5 типових симптомів: часте сечовипускання (99,8%), ургентні позиви (99,2%), дизурію (98,6%), відчуття неповного спорожнення сечового міхура (89,5%) та біль у надлобковій ділянці (83,6%), але тільки 11,8% учасниць також скаржилися на кров у сечі, що є патогномонічною ознакою геморагічного циститу. У цьому дослідженні кількість пацієнток з макроскопічною гематурією була малою, і під час подальших візитів цей симптом практично не спостерігався. Інші 5 симптомів продемонстрували чітке й певною мірою паралельне зменшення за ступенем тяжкості.
На візиті 1 більшість пацієнток скаржилася на дискомфорт через наявність симптомів ГЦ (99,0%) і його негативний вплив на повсякденну активність або виконання професійних обов’язків (96,5%) і соціальну активність (93,5%). Кількість пацієнток з помірними або тяжкими симптомами достовірно зменшувалася для трьох категорій якості життя з візиту 1 до візиту 4.
Щодо домену динаміки симптомів, то на візитах 2, 3 й 4 кількість пацієнток, які оцінили свій стан як «лише деяке покращення», «відсутність змін» або «погіршення», дорівнювала 58,0, 21,6 та 12,3% відповідно. За загальною оцінкою дослідника, на візитах 3 і 4 частка жінок із «лише помірною» або «поганою / дуже поганою» динамікою становила 14,7 та 8,5% відповідно, за власною оцінкою пацієнток – 16,7 та 9,1% відповідно.
Із використанням критеріїв ACSS*, FDA (CША) та EMA (Європейський союз) частота клінічного вилікування дорівнювала 45,2, 47,6 та 50,1% на візиті 2; 81,5, 83,2 та 84,1% на візиті 3 та 95,0, 95,2 і 95,6% на візиті 4 відповідно.
* Сума балів за типовим доменом ≤5, але відсутня макрогематурія і жоден симптом не має оцінки >1.
Обговорення
Чинні міжнародні настанови досі рекомендують використовувати антибактеріальні препарати як терапію першої лінії в гострій фази нІСШ. Однак часте застосування антибактеріальних засобів може нашкодити кишковому мікробіому та збільшити ризик антимікробної резистентності.
З огляду на це в разі неускладненого ГЦ раціональним є призначення фітопрепарату Канефрон® Н у монотерапії, який за ефективністю є зіставним із лікуванням антибіотиками.
При використанні неантибактеріальних засобів усунення бактеріурії не може бути однією з головних цілей терапії, оскільки відомо, що сеча здорових людей не є стерильною, а безсимптомна бактеріурія навіть може захищати від рецидиву ІСШ. З іншого боку, клінічний діагноз нІСШ ґрунтується головним чином на анамнезі й типових симптомах захворювання, однак останні не є високоспецифічними для ГЦ. Отже, важливо оцінювати не тільки наявність, а й тяжкість цих симптомів, а також їхній вплив на якість життя. З урахуванням цих вимог був розроблений опитувальний ACSS, який успішно пройшов клінічну валідацію в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІІ фази з порівняння антибіотика (ФТ) та фітопрепарату (BNO 1045) в лікуванні жінок із ГЦ.
Опитувальник ACSS може використовуватися як належний інструмент для діагностики й оцінки ефективності лікування жінок із нІСШ у повсякденній клінічній практиці, у клінічних дослідженнях різних способів лікування нІСШ, а також жінками для самостійного визначення вірогідності ГЦ.
Українська версія опитувальника доступна для особистого користування на http://www.acss.world/ACSS_UA.pdf.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Alidjanov J. F., Overesch A., Abramov-Sommariva D., et al. Acute Cystitis Symptom Score questionnaire for measuring patient-reported outcomes in women with acute uncomplicated cystitis: Clinical validation as part of a phase III trial comparing antibiotic and nonantibiotic therapy. Investig Clin Urol. 2020 Sep; 61(5): 498-507.
Переклала з англ. Ольга Татаренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (490), 2020 р.
