7 лютого, 2025

Користь комбінації D-маннози та рослинних антибіотиків при інфекціях сечовивідних шляхів та можливості попередження рецидивів

Автори:

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) охоплюють широкий спектр захворювань – від неускладненого циститу до уросепсису, залишаючись найпоширенішими бактеріальними інфекціями у світі. Абсолютна кількість випадків ІСШ 2019 року зросла на 60,5% порівняно з 1990 роком і склала 404,6 млн пацієнтів [1], причому жінки хворіють у 4 рази частіше за чоловіків, а майже половина пацієнтів мають повторний епізод інфекції впродовж року [2]. З огляду на зростаючу проблему стійкості уропатогенів до антибіотиків, виникає потреба в застосуванні альтернативних засобів неантимікробної профілактики рецидивів ІСШ, зокрема D-маннози, екстрактів журавлини та листя мучниці звичайної. Зазначені фітосполуки інгібують адгезію та зв’язування бактерій із клітинами уроепітелію, а також проявляють антибактеріальну дію, запобігаючи рецидивам інфекції.
Ключові слова: інфекції сечовивідних шляхів, умовно-патогенна кишкова паличка, антибіотики, неантимікробна профілактика, D-манноза, екстракт журавлини, проантоціанідини, екстракт листя мучниці звичайної.

Мікробіом сечового тракту та патогенетичні механізми ІСШ

Сечовивідні шляхи є «оселею» для різноманітної та складної мікробної спільноти. ІСШ виникають при порушенні рівноваги між організмом господаря та мікробіомом сечового тракту, який формується в ранньому віці. Жіночий уробіом змінюється впродовж дитинства до постпубертату, коли бактеріальний таксон стає таким, як у дорослих жінок. У хлопчиків мікробіом сечі з віком змінюється незначно [3].

Уробіом при ІСШ характеризується домінуванням протеобактерій та інших уропатогенів: кишкової палички, клебсієли, синьогнійної палички, ентеробактерій [1]. Умовно-патогенна кишкова паличка (УПКП), що наявна у 80% клінічних зразків сечі хворих на ІСШ, домінує в патогенезі захворювання й залишається основною причиною безсимптомної бактеріурії та рецидивуючих інфекцій [4].

У патогенезі ІСШ, індукованих УПКП, присутні декілька етапів [5]:

1) періуретральна й вагінальна інвазія, колонізація сечового тракту. Важливу роль у цих реакціях відіграють фактори патогенності УПКП – ліпополісахариди, полісахаридні капсули, джгутики, зовнішньомембранні везикули, фімбрії, завитки, нефімбріальні адгезини, зовнішньомембранні білки;

2) підняття бактерій у просвіт сечового міхура і ріст як планктонних клітин у сечі;

3) прикріплення до поверхні та взаємодія із захисною системою епітелію сечового міхура;

4) формування біоплівки – важлива умова колонізації сечовивідних шляхів, яка дозволяє уропатогенам уникати імунного захисту організму, підвищує стійкість до лікарських препаратів, ускладнює здатність антибіотиків проникати через біоплівку, що сприяє розвитку рецидивуючих ІСШ (рІСШ);

5) інвазія та реплікація в сечовому міхурі, у прилеглому уротелії. Реплікація бактерій може досягати 10⁵ бактерій на клітину;

6) колонізація нирок.

Бактеріальні адгезини та їхні рецептори на клітинах господаря опосередковують процеси бактеріальної колонізації, формування біоплівки, реплікації, секреції токсинів, інтерналізації та інвазії [5].

Прогностичні фактори ризику рецидивуючих ІСШ

Рецидивуючими вважають ІСШ, при яких епізоди неускладнених і/або ускладнених ІСШ відбуваються із частотою не менше трьох на рік або двох за останні 6 міс [6]. Найпоширенішими збудниками ІСШ є Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae. Широке використання антибактеріальної терапії для лікування ІСШ, здатність вищезазначених патогенів виробляти b-лактамази розширеного спектра призвели до появи штамів E. coli і K. pneumoniae, стійких до b-лактамних антибіотиків, включаючи цефалоспорини 3-4-го покоління – монобактамів [7].

Факторами ризику розвитку рІСШ є:

часті звернення по медичну допомогу – 5-16 амбулаторних звернень за останній рік;
множинне застосування антибіотиків – три або більше курсів антибіотикотерапії в попередньому році;
наявність ургентних звернень – два або більше звернень по медичну допомогу з приводу ІСШ;
порушення когнітивних функцій – наявність деменції;
ослаблений імунітет – імунокомпрометований статус пацієнта;
наявність цукрового діабету;
високий рівень супутніх захворювань – індекс Чарлсона (CCI) ≥3;
вік ≥78 років;
позитивна культура сечі – наявність у сечі патогенних мікроорганізмів;
виявлення у сечі таких патогенів, як K. pneumoniae або E. coli, що є стійкими щонайменше до трьох класів антибіотиків, зокрема у жінок із циститом.

З огляду на ці фактори ризику оцінка епідеміології рІСШ може стати підґрунтям для розробки ефективних профілактичних стратегій, включаючи використання неантимікробної профілактики рІСШ [8].

Неантимікробна профілактики рІСШ

Ефективним напрямком неантимікробної профілактики рІСШ, підтвердженим сучасними клінічними настановами та метааналізами, є використання D-маннози, екстракту журавлини (Vaccinium macrocarpon) та екстракту листя мучниці звичайної (Arctostaphylos uva-ursi).

У 2024 році китайські науковці опублікували результати подвійних і потрійних сліпих контрольованих рандомізованих досліджень, які охопили 10 495 учасників і були спрямовані на порівняння ефективності та безпеки одного або декількох неантибіотичних засобів для профілактики рІСШ. Результати дослідження показали, що використання D-маннози знижує ризик розвитку рІСШ на ≥50%, а препарати журавлини в середньому знижують частоту рецидивів на 30%. Отримані дані дозволяють рекомендувати ці засоби як ефективну альтернативу антибіотикам для зниження частоти рІСШ, що є важливим кроком до більш безпечного й стійкого підходу до лікування та профілактики ІСШ [9].

Рекомендації Європейської асоціації урології (EAU, 2024) щодо урологічних інфекцій наголошують на необхідності використання D-маннози та журавлини для зменшення частоти рецидивів ІСШ у комплексному підході до профілактики, яка включає [6]:

консультації щодо уникнення факторів ризику;
немедикаментозні заходи (зміна способу життя, неантимікробна профілактика, гігієна тощо);
антимікробну профілактику за необхідності.

Австралійські вчені 2024 року оприлюднили результати систематичного огляду щодо різних стратегій профілактики рІСШ. Дослідження показало, що журавлина і D-манноза можуть бути рекомендовані як засоби другого вибору для неантимікробної профілактики рІСШ у рамках первинної медичної допомоги [10].

Журавлина містить проантоціанідини (PAC), які запобігають прикріпленню бактерій до слизової сечового міхура. Журавлину рекомендовано використовувати у дітей та жінок, зокрема у постменопаузі (рівень доказовості – 1а) [10]. D-манноза запобігає бактеріальній адгезії до слизової сечового міхура (рівень доказовості – 2). Продукти є високоефективними та безпечними для профілактики рІСШ. Належне інформування пацієнтів про можливі профілактичні неантибіотичні заходи може сприяти зниженню частоти рецидивів інфекцій сечового тракту [10].

Систематичний огляд команди методологів Тихоокеанського північно-західного центру доказової медицини, що став основою клінічних рекомендацій Американської та Канадської асоціацій урологів 2022 року, розглядає використання журавлини для неантимікробної профілактики ІСШ (рівень доказовості – C) [11].

Основні ефекти D-маннози, екстрактів журавлини та листя мучниці звичайної

Науковий інтерес до впливу D-маннози на ІСШ виник багато років тому і зберігається через зростаючу проблему стійкості уропатогенів, особливо E. coli, до антибіотиків. Це одна із причин пошуку альтернативних методів лікування та профілактики ІСШ.

D-манноза лише частково метаболізується в організмі людини, при цьому її надлишок (від 20 до 35% дози) потрапляє у сечу через кровотік упродовж 60 хвилин. У сечі вона взаємодіє з маннозочутливими структурами на поверхні УПКП, що може сприяти зниженню патогенного ефекту бактерій [12]. Хоча D-манноза не має впливу на метаболізм УПКП, її здатність блокувати прикріплення патогенів до слизової сечового міхура без порушення функції антибіотиків підтверджує її потенціал для використання з метою профілактики або додаткового лікування ІСШ [13].

Природна манноза та розроблені похідні маннози, відомі як маннозиди, здатні інгібувати зв’язування білка FimH E. coli із глікопротеїнами, що містять маннозу у великій кількості, на поверхні клітин сечовивідних шляхів [14]. Випробування на тваринах показали, що вільна D-манноза у сечі, навіть у низьких концентраціях (<20 мкг/мл), здатна інгібувати бактеріальну адгезію, опосередковану пілями типу 1, до слизової оболонки сечовивідних шляхів [15].

Так, було показано, що манноза знижує кількість колонієутворюючих одиниць (КУО) УПКП в сечі у 2 рази і в сечовому міхурі тварин – у 4 рази [16]. Іn vitro була продемонстрована потенційна здатність D-маннози пригнічувати адгезію клінічного ізоляту K. pneumoniae [12] у сечових шляхах і сечовому міхурі, що є важливою умовою для профілактики ІСШ.

Науковці Великобританії провели подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження впливу D-маннози на частоту рецидивів ІСШ у жінок. Продукт призначали в дозі 2 г/добу. Вчені дійшли висновку щодо відсутності статистично значущої різниці в розвитку рІСШ між групами маннози та плацебо [17].

Проте дослідження італійських вчених, яке порівнювало ефекти триметоприму/сульфаметоксазолу і D-маннози в дозі 3 г/добу впродовж двох тижнів, а потім 2 г/добу протягом наступних 22 тижнів, показало статистично значуще зниження частоти рецидивів ІСШ у групі D-маннози. Середній час до рецидиву був значно довшим у групі D-маннози (200 днів проти 52,7 дня) [18]. Імовірно, добова доза D-маннози також відіграє важливу роль у досягненні ефекту, і низькі дози можуть бути причиною незадовільного результату лікування.

Комбінація D-маннози з іншими активними речовинами, такими як екстракт журавлини та екстракт листя мучниці звичайної, може посилювати ефект і забезпечувати значно кращі результати у веденні пацієнтів з ІСШ, зокрема у профілактиці їх рецидивів.

Екстракт журавлини є потенційною альтернативою антибіотикам в лікуванні неускладнених ІСШ. Активний інгредієнт журавлини – PAC зі зв’язками А-типу або його метаболіти, які перешкоджають зв’язуванню E. coli з уроепітелієм сечового міхура, зменшуючи здатність патогена викликати й підтримувати ІСШ. Рандомізоване дослідження (Howell et al., 2010) визначило оптимальну дозу PAC для антиадгезійної дії E. coli у сечі. Антиадгезійна активність сечі учасників тестувалася ex vivo проти уропатогенного штаму E. coli до і після вживання капсул журавлини з різною кількістю PAC або плацебо. Результати показали значне збільшення антиадгезійної активності PAC на фоні прийому капсул журавлини порівняно з плацебо, причому ефект залежав від дози. Оптимальна доза PAC становила 72 мг/добу [18].

Дослідження I. Singh et al. (2013) оцінювало вплив екстракту журавлини на бактеріальні властивості уропатогенних бактерій E. coli in vitro та його ефективність і переносимість у пацієнтів із субклінічними ІСШ або рІСШ. Результати показали ефективність екстракту журавлини порівняно з плацебо: бактеріальна адгезія зменшилася в 7 разів, кількість MRHA-негативних зразків (маннозорезистентна гемаглютинація) зросла до 88%, рН сечі знизився. Відзначено зменшення дизурії у 7 разів, бактеріурії та піурії – у 5 разів. Проте антибактеріальної активності екстракту журавлини in vitro відзначено не було, побічні ефекти не виявлені [19].

Квазіекспериментальне дослідження, проведене в урологічному відділенні лікарні Мейо (м. Лахор, Пакистан), вивчало ефект екстракту журавлини в дозі 500 мг/добу впродовж 3 місяців. Препарат показав значну антимікробну дію на серотипи E. coli 26 і 45, причому найбільша ефективність спостерігалася щодо серотипу 45 [20]. Результати випробування підтвердили потенційну роль екстракту журавлини як дієвого засобу для профілактики рІСШ.

Мучниця звичайна є джерелом рослинної сировини, зокрема листя, яке традиційно використовувалося як сечогінний, протимікробний і протизапальний засіб для лікування захворювань сечостатевого тракту. В останні роки активно вивчається хімічний склад основної біоактивної сполуки листя рослини – фенольного глікозиду арбутину, який під впливом соляної кислоти в шлунку гідролізується до гідрохінону, що зумовлює антимікробні властивості рослини [21]. Арбутин – глюкопіранозид гідрохінону, має дві конфігурації: альфа (a) та бета (b). Альфа-ізомер є природним, тоді як b-ізомер часто синтезується штучно. Враховуючи біологічні властивості речовини (протизапальна, антиоксидантна, протиракова), листя мучниці звичайної, багате на арбутин, використовується для лікування і профілактики циститу, гломерулонефриту, пієлонефриту. Механізм сечогінної та антимікробної дії арбутину пов’язаний із гідролізом у шлунку до гідрохінону, який збільшує сечовиділення та пригнічує ріст бактерій у сечовивідних шляхах. Гідрохінон має антиоксидантну активність, що також може сприяти зниженню запальних процесів у сечовому тракті [22].

Вітчизняними науковцями досліджено антимікробну активність a- та b-арбутину, а також гідрохінону проти штамів Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, E. coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa та Candida albicans in vitro та in silico. Згідно з отриманими результатами, антимікробна активність a- та b-арбутину у 2-3 рази вища, ніж у гідрохінону. Це свідчить про додаткові механізми дії арбутину, окрім тих, що забезпечуються гідрохіноном [22].

Зарубіжні дослідники перевірили антибактеріальну активність b-арбутину в декількох дослідженнях, які виявили його здатність пригнічувати ріст грамнегативних і грампозитивних бактерій, а також грибів. Серед них P. aeruginosa, S. aureus (включаючи штам MRSA), Enterococcus faecalis (штам HLAR, стійкий до антибіотиків), E. coli (штам ESBL R194, стійкий до антибіотиків), B. subtilis та C. albicans [23].

На ринку України є продукти, представлені комбінацією високої добової дози D-маннози з екстрактом листя мучниці звичайної – Данноза Уро-Акут та з екстрактом плодів журавлини – Данноза Уро-Пролонг. Данноза Уро-Акут (виробник – «Грокам ГБЛ СП з о. о.», Польща, для «Альпен Фарма АГ», Берн, Швейцарія) має форму саше, у складі якого – 1500 мг D-маннози і 500 мг екстракту листя мучниці звичайної (Arctostaphylos uvaursi), що містить 20% арбутину (100 мг).

Враховуючи ефекти маннози (зменшення адгезії патогенів до уроепітелію) [13] та антимікробну дію сухого екстракту листя мучниці звичайної, які впливають на грамнегативні та грампозитивні бактерії [22, 23], а також результати досліджень цих компонентів, Данноза Уро-Акут може використовуватися при гострих неускладнених ІСШ як в амбулаторних так і в стаціонарних умовах.

Данноза Уро-Пролонг («Грокам ГБЛ СП з о. о.», Польща, для «Альпен Фарма АГ», Берн, Швейцарія), саше якого містить 2000 мг D-маннози та екстракт журавлини (Vaccinium macrocarpon) – 144 мг, не менше 50% PAC (72 мг). Використання Данноза Уро-Пролонг завдяки синергії D-маннози й екстракту журавлини може бути корисним у пацієнтів із хронічними ІСШ та може зменшити необхідність у призначенні антибіотиків. Дана комбінація є безпечною для більшості пацієнтів, включаючи дітей [24].

Комплекси Данноза Уро-Акут і Данноза Уро-Пролонг містять рослинні компоненти, рекомендовані Товариством Європейської асоціації урологів та Німецьким гайдлайном по веденню пацієнтів із гострими неускладненими інфекціями сечовидільних шляхів. Комбінація D-маннози, екстракту мучниці та екстракту журавлини у продуктах Данноза Уро-Акут та Данноза Уро-Пролонг може бути корисною при гострих неускладнених та хронічних ІСШ завдяки таким механізмам:

• інгібування адгезії уропатогенних бактерій, зокрема E. coli, до уроепітелію (D-манноза);

• блокування зв’язування E. coli із клітинами уроепітелію (екстракт журавлини);

• антибактеріальна дія завдяки арбутину (екстракт мучниці).

Дія компонентів цих комплексів проявляється зниженням частоти рІСШ та зменшення потреби в антибіотиках, що дозволяє уповільнити розвиток резистентності уропатогенів.

Література

Dong Soo Kim. Urinary Tract Infection and Microbiome. Diagnostics (Basel). 2023. Vol. 13, no. 11. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10252372.
Michael J. Bono Stephen W. Leslie Wanda C. Reygaert. Uncomplicated Urinary Tract Infections. StatPearls. 2024. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470195.
Michael J. Bono Stephen W. Leslie Wanda C. Reygaert. Uncomplicated Urinary Tract Infections. StatPearls. 2024. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470195.
Сiara Kenneally Craig P. Murphy Roy D. Sleator Eamonn P. Culligan. The urinary microbiome and biological therapeutics: Novel therapies for urinary tract infections. Microbiological Research. 2022. Vol. 259. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944501322000507.
Yang Zhou Zuying Zhou Lin Zheng Zipeng Gong Yueting Li Yang Jin Yong Huang Mingyan Chi. Urinary Tract Infections Caused by Uropathogenic Escherichia coli: Mechanisms of Infection and Treatment Options. Int J Mol Sci. 2023. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10341809.
Jennifer Kranz Riccardo Bartoletti the 2024 Guidelines Jennifer Kranza,b jkranz@ukaachen.de. Riccardo Bartolettic. Franck Bruyиre. European Association of Urology Guidelines on Urological Infections: Summary of the 2024 Guidelines. European Urology. 2024. Vol. 86. URL: https://www.europeanurology.c.
P Dissaneewate P.V.B.M. Extended-spectrum beta-lactamase Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae urinary tract infections. pidemiol Infect. 2020. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8057452.
Jessica Nye. Recurrent UTI in Women: Risk Factors Identified Among Those With Cystitis. Renal+Urology news. 2024. URL: https://www.renalandurologynews.com/news/recurrent-urinary-tract-infection-risk-factors-in-women-with-cystitis.
Zeyu Han, Xianyanling Yi, Jin Li, Dazhou Liao & Jianzhong Ai. Nonantibiotic prophylaxis for urinary tract infections: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Infection A Journal of Infectious Diseases. 2024. URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s15010-024-02357-z.
Jessica Wynn, David Homewood, Vincent Tse, Eva Fong, Matthew J. Roberts, Eric Chung, Caroline Dowling. What to do about recurrent urinary tract infections: A review of evidence behind emerging therapies. AJGP. 2024. Vol. 53. URL: https://www1.racgp.org.au/ajgp/2024/may/what-to-do-about-recurrent-urinary-tract-infection.
Jennifer Anger. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline (2022). AUA website. URL: https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/recurrent-uti.
Reeta Ala-Jaakkola. Role of D-mannose in urinary tract infections – a narrative review. Nutrition Journal. 2022. URL: https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-022-00769-x.
Daniela Scribano. d-Mannose Treatment neither Affects Uropathogenic Escherichia coli Properties nor Induces Stable FimH Modifications. Molecules. 2020. URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/25/2/316.
Zhenfu Han. Structure-based drug design and optimization of mannoside bacterial FimH antagonists. J Med Chem . 2010. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20507142.
doi: 10.1021/jm100438s.
Toyota S. [Anti-bacterial defense mechanism of the urinary bladder. Role of mannose in urine]. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1989. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2576290/ doi: 10.5980/jpnjurol1989.80.1816.
Corinne K. Cusumano Jerome S. Pinkner Zhenfu Han Sarah E. Greene Bradley A. Ford Jan R. Crowley Jeffrey P. Henderson James W. Janetka and Scott J. Hultgren. Treatment and Prevention of Urinary Tract Infection with Orally Active FimH Inhibitors. Science Translational Medicine. 2011. Vol. 3. URL: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.3003021.
Gail Hayward. d-Mannose for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infection Among Women A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2024. URL: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2817488.
Porru D., Parmigiani A., Tinelli C., et al. Oral d-mannose in recurrent urinary tract infections in women: a pilot study. J Clin Urol. 2014;7(3):208-213. doi:10.1177/2051415813518332.
Iqbal Singh, Lokesh Kumar Gautam, Iqbal R. Kaur.Effect of oral cranberry extract (standardized proanthocyanidin-A) in patients with recurrent UTI by pathogenic E. coli: a randomized placebo-controlled clinical research study. International Urology and Nephrology. 2016. URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11255-016-1342-8.
Zahid Zia, Humaira Farooqi at al. Anti-Microbial Effects of Vaccinium Macrocarpon (Cranberry) Extract on Serotypes 26 and 45 of Escherichia Coli as a Prophylaxis of Recurrent Urinary Tract Infection (UTI). Cranberry Extract Against E. coli Serotypes. The Journal of Health and Rehabilitation Research.2024.URL: https://jhrlmc.com/index.php/home/article/view/188.
Piotr Sugier at al. Chemical Characteristics and Antioxidant Activity of Arctostaphylos uva-ursi L. Spreng. at the Southern Border of the Geographical Range of the Species in Europe. Molecules. 2021 Dec 20;26(24):7692. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8707569.
Maslov O. at al. Antimicrobial action of a-arbutin, b-arbutin and hydroquinone: truth and fiction. Annals of Mechnikov Institute.2024.Sep URL: https://zenodo.org/records/13820076.
Josй M. Cela-Lуpez. A Natural Alternative Treatment for Urinary Tract Infections: Itxasol^©, the Importance of the Formulation. Molecules 2021, 26(15), 4564; URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/26/15/4564#B53-molecules-26-04564.
Fernбndez-Puentes V. еt al. Efficacy and safety profile of cranberry in infants and children with recurrent urinary tract infectionEficacia y perfil de seguridad del arбndano americano en lactantes y niсos con infecciуn urinaria recurrente. Anales de Pediatrнa (English Edition). Volume 82, Issue 6, June 2015.URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2341287915001003.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (35), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (35), 2024 р.