7 лютого, 2025
Сучасна гормональна терапія раку передміхурової залози: як попередити серцево-судинні ускладнення?
Кожухов С.М.
За матеріалами конференції
Упродовж десятиліть андроген-деприваційна терапія (AДT) є базисною опцією лікування поширеного раку передміхурової залози (РПЗ), що дозволяє контролювати захворювання, полегшувати його симптоми, а в комплексі із променевою терапією – покращувати виживаність хворих. Утім існують докази того, що АДТ підвищує ризик серцево-судинних ускладнень, які виступають однією з найбільш частих причин летальних наслідків у пацієнтів із РПЗ. Особливо це стосується чоловіків із наявною кардіоваскулярною патологією до початку лікування.
У рамках науково-практичної конференції «MOVEMBER‑2024: “Інновації в діагностиці та лікуванні раку простати і захворювань сечовидільної системи», яка проходила 15-16 листопада, керівник відділу клінічної фармакології та кардіоонкології, керівник центру кардіоонкології ДУ «Національний науковий центр “Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. акад. М.Д. Стражеска НАМН України”», доктор медичних наук Сергій Миколайович Кожухов представив доповідь «Сучасна гормональна терапія РПЗ: як попередити серцево-судинні ускладнення?».
Ключові слова: рак передміхурової залози, андроген-деприваційна терапія, серцево-судинні ускладнення, тестостерон, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону, антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону, дегарелікс.
Показаннями до АДТ є метастатична і місцево-поширена (Т3-Т4) стадії РПЗ, а також вона призначається окремим пацієнтам із локалізованим захворюванням (Т1а-Т2 стадія). Гормональна терапія РПЗ включає п’ять груп препаратів: агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) (гозерелін, гістрелін, лейпрорелін, трипторелін), антагоністи ГнРГ (дегарелікс, релуголікс), антиандрогени 1‑го (бікалутамід, флутамід, нілутамід) та 2‑го (апалутамід, даролутамід, ензалутамід) покоління, а також інгібітори біосинтезу андрогенів (абіратерон).
У 2022 році Європейське товариство кардіологів (ESC) опублікувало керівництво з кардіоонкології, де була ретельно проаналізована вся наявна доказова база стосовно впливу онкологічних препаратів на серцево-судинні токсичні ефекти. Зокрема, розглядалися серцево-судинні токсичні ефекти, пов’язані з андрогенною депривацією.
З огляду на низку переваг агоністи ГнРГ є давно відомими і широко застосовуваними препаратами АДТ у хворих на РПЗ. Зокрема, вони ефективно знижують рівень тестостерону, їхня дія має зворотний характер, а показники виживаності у пацієнтів при такому лікуванні зіставні з білатеральною орхіектомією. Крім того, хворі віддають перевагу ін’єкціям агоністів ГнРГ перед хірургічною кастрацією. Утім терапія агоністами ГнРГ має й певні недоліки. На відміну від антагоністів ГнРГ вони індукують викид лютеїнізуючого гормону з подальшим феноменом «спалаху», підвищенням рівня тестостерону/стимуляцією росту пухлини, що призводить до потенційного загострення симптомів після початку АДТ і виникнення необхідності у призначенні антиандрогенів. Зниження рівня тестостерону до кастраційного значення досягається за 3-4 тижні лікування агоністами ГнРГ, при цьому рівень тестостерону є менш контрольованим, ніж при проведенні орхіектомії. У пацієнтів спостерігається підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, пролонгації інтервалу QT та раптової смерті. Комбінована терапія агоністами ГнРГ із антиандрогенами значно підвищує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів із РПЗ.
Дещо менш відомою у вітчизняній практиці опцією лікування РПЗ є антагоністи ГнРГ, попри те що вони мають більше переваг порівняно з агоністами ГнРГ. Так, при їх застосуванні продемонстровано вищий показник безпрогресивної виживаності в пацієнтів, схильних до біохімічного рецидиву (висока початкова концентрація простат-специфічного антигена [ПСА]). Разом із тим антагоністи ГнРГ характеризуються хорошим профілем безпеки: кращою переносимістю з боку серцево-судинної системи (ССС), нижчим ризиком кісткових метастазів і побічних ефектів із боку сечовивідних шляхів. До недоліків можна віднести виникнення реакцій у місці ін’єкції.
Значна база даних численних рандомізованих клінічних досліджень свідчить на користь призначення антагоніста ГнРГ дегареліксу як препарату першого вибору при АДТ у пацієнтів із РПЗ порівняно з агоністами ГнРГ. Так, за результатами порівняльного рандомізованого відкритого дослідження III фази з паралельними групами за участю хворих на РПЗ (Klotz L. et al., 2008) встановлено, що дегарелікс не поступається агоністу ГнРГ лейпроліду в підтриманні низького рівня тестостерону протягом 12 міс лікування. Дегарелікс індукував андрогенну депривацію значно швидше, ніж лейпролід (пригнічення ПСА підтримувалося протягом усього дослідження). Його негайний початок дії забезпечував більш швидке пригнічення синтезу тестостерону та зниження рівня ПСА порівняно з лейпролідом. Крім того, на фоні ін’єкцій дегареліксу не виникало потреби у призначенні антиандрогенів для запобігання сплеску симптомів захворювання.
Згідно з результатами дослідження E.D. Crawford et al. (2010), пацієнти, які отримували дегарелікс, мали значно вищі показники виживаності без прогресування ПСА (PSA-PFS) та смертності порівняно із групою лейпроліду протягом першого року лікування. Було також встановлено, що у чоловіків, які спочатку отримували лейпролід, вдалося покращити контроль рівня ПСА після переходу на терапію дегареліксом, при цьому в них нівелювався негативний вплив лейпроліду на ССС. Учені дійшли висновку, що пацієнтів із наявністю в анамнезі серцево-судинних захворювань слід одразу розглядати як кандидатів для призначення терапії дегареліксом.
За даними P.C. Albertsen et al. (2014), лікування антагоністами ГнРГ на 56% знижує ризик кардіоваскулярних подій або смерті у чоловіків із уже наявними серцево-судинними захворюваннями впродовж першого року АДТ порівняно з агоністами ГнРГ.
У нещодавньому метааналізі A.J. Nelson et al. (2023) встановили, що антагоністи ГнРГ асоціюються з меншою кількістю серцево-судинних подій і, вірогідно, нижчим показником смертності порівняно з агоністами ГнРГ після початку АДТ із приводу РПЗ.
Спікер наголосив, що у випадку діагностування в пацієнтів помірного, високого і дуже високого ризику серцево-судинних ускладнень перед призначенням АДТ або ж при виникненні нових симптомів із боку ССС чи проявів кардіотоксичності у процесі лікування їх слід скеровувати на консультацію до кардіолога/кардіоонколога для проведення необхідних обстежень.
Відповідно до рекомендацій ESC (2022), вихідну оцінку 10‑річного ризику фатальних і нефатальних серцево-судинних ускладнень АДТ слід проводити за допомогою шкал SCORE2 і SCORE2-OP у пацієнтів із РПЗ, які не мали до лікування обтяженого анамнезу з боку ССС (стенокардія, перенесений інфаркт міокарда, тяжка серцева недостатність, артеріальна гіпертензія) (клас рекомендацій І, рівень доказовості А). У таких хворих має розглядатися призначення терапії з найнижчою кардіотоксичністю. Пацієнтам із ризиком подовження коригованого інтервалу QT під час терапії АДТ показана вихідна та серійна електрокардіографія (ІВ). Слід розглянути призначення антагоніста ГнРГ у пацієнтів із вже наявною симптомною ішемічною хворобою серця, які потребують АДТ (ІІаВ). Рекомендовано проводити щорічну оцінку ризику серцево-судинних ускладнень АДТ (ІВ).
Дослідники з Великої Британії та Швейцарії (Fisher D. et al., 2011) стверджують, що терапія дегареліксом із точки зору фармакоекономічного аналізу забезпечує кращий результат і є менш економічно затратною впродовж усього життя в пацієнтів із поширеним РПЗ порівняно з гозереліном. Це пов’язано з уповільненням прогресування захворювання та нижчим ризиком серцево-судинних ускладнень порівняно з лікуванням агоністами ГнРГ.
На вітчизняному фармацевтичному ринку антагоніст ГнРГ дегарелікс представлений препаратом Фірмагон (виробництво «Феррінг ГмбХ», Німеччина), рекомендований усім пацієнтам із місцево-поширеним метастатичним РПЗ.
Отже, антагоніст ГнРГ дегарелікс (Фірмагон) продемонстрував високу ефективність та мінімальну кардіотоксичність у схемах АДТ у пацієнтів із РПЗ, що доведено в рандомізованих клінічних дослідженнях. Препарат знижує частоту серцево-судинних ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту, гострого коронарного синдрому), смерті від усіх причин і покращує якість життя. Порівняно із застосуванням агоністів ГнРГ лікування дегареліксом становить менший економічний тягар для системи охорони здоров’я в цілому і, відповідно, є більш прийнятним для пацієнтів.
Підготувала Марина Малєй
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (35), 2024 р.
