Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся:
- негнойным деструктивным воспалением (аутоиммунное заболевание);
- склерозом внутри- и внепеченочных желчных протоков с тенденцией к прогрессированию;
- в терминальной стадии – развитием билиарного цирроза, портальной гипертензии и преждевременной смерти от печеночной недостаточности.

Частота ПСХ у больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК) составляет 2,4-5,6% (наивысший показатель зарегистрирован в Швеции – 6,3 на 100 тыс. населения). 
В 50-70% случаев ПСХ связан с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона) и ассоциируются с различными аутоиммунными состояниями (тиреоидит Риделя, тимома, системная красная волчанка, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, системная склеродермия), целиакией, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом. В 25-30% случаев ПСХ протекает изолировано.

Этиология и патогенез
Этиология ПСХ не известна. 
Потенциальные этиологические факторы ПСХ: 
• семейная и генетическая предрасположенность: установлена взаимосвязь с гаплотипами HLA-В8 (60-80%), DR3 (25-70%), DRW52 (100%); у HLA DR3-позитивных больных НЯК вероятность ПСХ увеличивается в 10 раз;
• иммунные механизмы – лимфоцитарная инфильтрация, аутоантитела, повышение уровня IgМ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
• клеточный механизм: при ПСХ билиарные эпителиальные клетки экспрессируют HLA ІІ класса; количество СD4+-клеток в воспалительных инфильтратах портальных трактов снижено по сравнению с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и аутоиммунным гепатитом (АИГ) 1 типа;
• гуморальный иммунитет: 
– гипергаммаглобулинемия с преобладанием IgМ; 
– повышение титра аутоантител: антинуклеарных (ANA), к гладкой мускулатуре (SMA), перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (p-ANСА) – патогномоничный маркер, антирибосомальных p-антител (ARP); 
– увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови и желчи; 
– активация системы комплемента.

Лабораторная диагностика
Первыми наиболее характерными показателями гепатобилиарных нарушений являются повышение активности ферментов холестаза (ГГТП и ЩФ). При незначительном увеличении активности ГГТП и нормальных значениях ЩФ целесообразно определение активности лейцинаминопептидазы (ЛАП). В 90% случаев при ПСХ наблюдается повышение активности АлАТ и АсАТ (цитолитический синдром), при этом активность АлАТ значительно превышает активность АсАТ. Заболевание проявляется незначительной гипербилирубинемией и увеличением уровня IgМ; повышением уровня ЦИК (70% случаев); в низких титрах определяются антимитохондриальные антитела (АМА) (до 5% случаев), антитела к гладкой мускулатуре (11% случаев). В 65% случаев определяются p-АNСА, при изолированном течении ПСХ (без НЯК) – в 40% случаев. У 25% здоровых родственников пациентов с ПСХ (даже при условии отсутствия p-АNСА у больного) диагностируется p-АNСА при АИГ 1 типа.
Субстратом p-АNСА у больных ПСХ являются IgG₁ и IgG₃, при аутоиммунном гепатите – IgG₁.

Инструментальные методы исследования
С помощью ультрасонографии у больных ПСХ выявляют утолщение стенок желчных протоков. Компьютерная томография позволяет определить минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков (схожесть изменений при диффузной холангиокарциноме). Методом выбора при ПСХ является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).
При ПСХ короткие и кольцеобразные множественные стриктуры внутри- и внепеченочных протоков равномерно распределены и чередуются с участками нормальных или слегка дилатированных протоков – симптом «бус», или «четок». При этом контрастирование только центральных веток и «обеднение» рисунка мелких протоков свидетельствуют о прогрессировании склероза.
В 20% случаев при ПСХ поражаются только внепеченочные или только внутрипеченочные протоки. При поражении мелких протоков отсутствуют изменения на холангиограммах.
На ІІ-ІІІ, ІІІ-ІV стадиях ПСХ используют магнитно-резонансную холангиографию, которая облегчает достоверную оценку внутри- и внепеченочных желчных протоков и дополняет данные ЭРХПГ.
Для установления диагноза ПСХ необходимо исключить наследственные аномалии, холедохолитиаз, первичную операционную травму и малигнизацию, которые могут быть причиной развития стриктур.

Дифференциальная диагностика
ПХС следует дифференцировать с холангиокарциномой, характеризующейся значительно расширенными желчными протоками, прогрессирующей облитерацией на серии холангиограмм (для уточнения диагноза рекомендуется биопсия печени).
Вторичный склерозирующий холангит развивается вследствие бактериальной инфекции на фоне механического препятствия оттоку желчи (камни, стриктуры) при расширении желчного протока выше места препятствия.
ПБЦ болеют преимущественно женщины среднего возраста с клинико-биохимическим синдромом холестаза при наличии антимитохондриальных антител в высоком титре. При ПБЦ в биоптатах печени больных преобладают изменения мелких желчных протоков, при ПСХ -крупных протоков.

Таблица 1. Критерии диагностики ПСХ (С.Д. Подымова, 2004)

Таблица 2. Алгоритм диагностики ПСХ (С.Д. Подымова, 2004)

Осложнения
ПХС может сопровождаться развитием ряда осложнений:
• бактериального холангита (15-35%) – боль в правом подреберье, желтуха, лихорадка, возникающие после операций наложения печеночно-кишечных анастомозов или на фоне других осложнений (камни, опухоли желчных протоков), что редко наблюдается при типичном течении ПСХ;
• холедохолитиаза (22-56%) – при отсутствии камней в желчном пузыре как следствие вторичного стаза желчи, обусловленного склеротическим процессом;
• хронического панкреатита (20-23%) – на фоне склероза панкреатического протока при выраженных стриктурах;
• холангиокарциномы (6-18%) – позитивные онкомаркеры СА 19-9 и РЭА (в 86% случаев); противопоказана трансплантация печени, выживаемость в среднем составляет 12 мес.

Лечение
Больным ПСХ необходимо придерживаться рекомендаций по поводу рациона и режима питания. При наличии стеатореи следует ограничить прием нейтральных жиров до 40 г/сут, при этом дополнительным источником жиров могут служить триглицериды со средней длиной цепи до 40 г/сут в виде эмульсии (молочного коктейля). Целесообразно пить обезжиренное молоко как источник кальция.
Кроме того, необходимо регулярно вводить жирорастворимые витамины:
- перорально: 
К (10 мг/сут), А (25000 МЕ/сут), D (400-4000 МЕ/сут);
- парентерально (внутримышечно): 
К (10 мг 1 раз в месяц), А (100000 МЕ 3 раза в месяц), D (100000 МЕ 1 раз в месяц).
Терапия ПСХ предусматривает применение холестирамина – ионообменной смолы, связывающей соли желчных кислот в просвете кишечника и выводящей их с калом, что уменьшает зуд кожи. Препарат принимают по 4 г (1 пакетик) 3 раза в сутки перед приемом пищи; поддерживающая доза – 12 г/сут. Холестирамин назначают в минимальных эффективных дозах, так как он ухудшает всасывание кальция, жирорастворимых витаминов и лекарств, принимающих участие в энтерогепатической циркуляции.
Применение при ПСХ урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15-20 мг/кг/сут способствует уменьшению зуда кожи вследствие холеретического действия или уменьшения образования токсичных желчных кислот. Синергический эффект отмечается при сочетанном применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты и S-адеметионина в дозе 800-1200 мг/сут, что более эффективно снижает токсическое действие желчных кислот. 
Антигистаминные средства и фенобарбитал назначают с целью достижения седативного действия. Рифампицин (300-450 мг/сут) применяют в течение 5-7 дней, учитывая эффект ингибирования захвата желчных кислот.
При рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной нейропатией, показан плазмаферез. Ежедневное ультрафиолетовое излучение по 9-12 мин уменьшает зуд и пигментацию.
Хирургическое вмешательство при ПСХ – бужирование гепатохоледоха с наложением Т-образного дренажа при условии значительной стриктуры желчных протоков; кроме того, применяют билатеральную гепатикоеюностомию.
Однако наиболее эффективным методом лечения ПСХ является трансплантация печени: у больных ПСХ годичная выживаемость после пересадки печени составляет 71-89%, 2-летняя – 83%, 5-летняя – 66-72%.
Показания к трансплантации печени у больных ПСХ: 
• персистирующая желтуха (с повышением уровня билирубина более чем в 5 раз от нормы); 
• цирроз печени; 
• рецидивирующий бактериальный холангит, не контролируемый антибиотиками.

Средняя продолжительность жизни больных после установления диагноза ПСХ составляет 5-17 лет. У 60-70% больных с бессимптомным течением ПСХ клинические проявления заболевания появляются в течение 7 лет, у 1/3 больных развивается печеночноклеточная недостаточность. Прогноз при ПСХ хуже, чем при поражении только внепеченочных желчных протоков. При НЯК наличие ПСХ увеличивает риск дисплазии и развития колоректального рака, при гаплотипе НLA DR4 наблюдается быстрое прогрессирование ПСХ с развитием терминальной стадии в молодом возрасте.