Перспективи застосування езетимібу

Стаття у форматі PDF

Попри значний прогрес протягом останніх десятиліть у вивченні та лікуванні дисліпідемії, атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (ССЗ) лишаються однією з основних причин смерті в усьому світі (Tsao et al., 2022). Як основному чиннику ризику метаболічних захворювань і атеросклеротичних ССЗ дисліпідемії притаманний аномальний ліпідний профіль, зокрема високий рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (≥160 мг/дл, або ≥4,1 ммоль/л), низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) (<40 мг/дл, або <1,0 ммоль/л) або високий рівень тригліцеридів (≥200 мг/дл, або ≥2,3 ммоль/л).

Діагностика і лікування дисліпідемії

Завдяки результатам великих епідеміо­логічних дослід­жень, як-от Framingham Heart Study (Kannel, 1979) та Seven Countries Study (Keys, 1984), уже понад 40 років ­відомо про зв’язок між підвищеним рівнем холе­стерину в сироватці крові та ризи­ком ССЗ. Дані кількох рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) протягом наступних років послідовно демонстру­вали, що зниження рівня ХС ЛПНЩ сприяє зниженню частоти основних СС подій. Це свідчить на користь контролю ХС ЛПНЩ як головної стратегії гіпо­ліпідемічної терапії. Одним із першо­чер­гових завдань у лікуванні підвищеного рівня ­холестерину є зміна способу життя, ­зокрема зниження ваги, збільшення фізичної активності та зміна режиму харчування (Skolnik et al., 2017).

Експерти Американського коледжу кардіо­логії та Американської кардіо­логічної асоціації (ACC/AHA, 2018) ­рекомендують виконувати загальне оцінювання ­ризику ССЗ протягом подальших 10 ­років пацієнта за допомогою шкали SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) для асимптомних дорослих >40 років без ознак ССЗ, за цукрового діабету (ЦД), хронічної хвороби нирок, сімейної гіперхолестеринемії або при ХС ЛПНЩ >190 мг/дл, або >4,9 ммоль/л (Grundy et al., 2019).

За дуже високого ризику ССЗ терапев­тична ­тактика має забезпечити зни­ження на ≥50% ХС ЛПНЩ проти початкового показника та досягнення цільо­вого рівня ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л, або <70 мг/дл. Першою лінією терапії є призначення статинів. За помірного ризику ССЗ доцільно прагнути цільового ­рівня ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л, або <100 мг/дл; за низького – ​<3,0 ммоль/л, або <116 мг/дл. Для пацієнтів із дуже висо­ким ризи­ком атеросклеротичних ССЗ як ­інди­катор ­потреби в додатковій нестатиновій терапії визначено поріг ХС ЛПНЩ 70 мг/дл, або 1,8 ммоль/л (таб­лиця).

Про тактику зниження рівня ХС ЛПНЩ та ХС не-ЛПВЩ до цільових порогових значень на основі профілю СС ­ризику пацієнта зазначено у рекомендаціях ­Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства атеросклерозу (ESC/EAS, 2019), Американської асоціації клінічних ендокринологів і Американсь­кого коледжу ендокринології (AACE/ACE, 2020), а також у настановах із клінічної практики ендокринологічного това­риства (Mach et al., 2019; Handelsman et al., 2020; Newman et al., 2020). Зокрема, експерти пропонують орієнтуватися на рівні ХС ЛПНЩ <70 мг/дл, або <1,8 ммоль/л і рівні ХС не-ЛПВЩ <100 мг/дл, або <2,6 ммоль/л у пацієнтів із клінічним атеросклеротичним СС захворюванням не залежно від початкового значення ХС ЛПНЩ. У рекомендаціях AACE/ACE та ESC/EAS наведено навіть нижчі рівні ХС ЛПНЩ (<1,4 ммоль/л, або <55 мг/дл) для пацієнтів із дуже високим ризиком атеросклеротичного ураження.

Автори Консенсусної заяви AACE/ACE щодо алгоритму лікування дисліпідемії та профілактики серцево-судинних захво­рювань (Consensus Statement by AACE/ACE on the Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Algorithm) наголошують, що у клінічному лікуванні дисліпідемії метою є прагнення досягнення рівня ліпідів у межах норми; однак для осіб із вищим ризиком необхідно ставити більш агресивні цілі (Handelsman et al., 2020).

Серед ліпідознижувальних препаратів статини, які інгібують 3-гідрокси‑3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктазу (фермент у шляху біосинтезу холестерину), є найбільш вивченою групою лікарських засо­бів, рекомендованих для лікування дисліпідемії. Проте, за даними досліджень, лише частка пацієнтів досягає цільового рівня ХС ЛПНЩ під час лікування стати­нами (Lee et al., 2019). Як зазначають C.A. Rodriguez et al. (2015), приблизно троє із чотирьох пацієн­тів із висо­ким ризиком не досягають очікуваного зниження рівня ХС ЛПНЩ.

У дослід­жен­ні DYSIS ІІ серед більш ніж 10 тис. осіб із дуже високим СС-ризиком, цільовий рівень ХС ЛПНЩ <70 мг/дл, або <1,8 ммоль/л фіксували лише у 29,4% пацієнтів з ішемічною хворобою серця та у 18,9% із гострим коронарним синдромом (ГКС) (Gitt et al., 2017). Попри рекомендації щодо лікування, велика частка пацієнтів із дуже високим і високим ризиком не досягають терапевтичної цілі. Тому все частіше призначають високо­інтенсивну статинотерапію або комбіновану терапію у поєднанні з езетимібом (Kim et al., 2021).

Рекомендовано розглядати терапію езетимібом на додаток до максимально переносимої терапії статинами як для первинної, так і для вторинної профілактики у пацієнтів, які не досягли цільового зниження рівня ЛПНЩ лише за допомогою максимально переносимої терапії статинами (АСС, 2018). Крім ­того, слід врахову­вати індивідуалізований підхід у виборі стратегії лікування, що перед­бачає оцінювання клініцистом глобального ­ризику індивіда, потенційної користі порівняно з потенційними побічними ефектами та взаємо­дією між ліками. У дорослих із ЦД, які мають ≥20% ­ризику за шкалою SCORE, досягнення ≥50% зниження ХС ЛПНЩ завдяки дода­ванню езетимібу (10 мг/добу) до терапії статинами помірної інтенсивності зіставне з ефектом, що й за тера­пії статинами висо­кої інтенсив­ності.

Монотерапія езетимібом

Зважаючи на велику кількість даних, що підтверджують клінічну ефективність терапії статинами, клінічних досліджень, у яких оцінюють монотерапію езетимібом, відносно небагато. Дані метааналізу восьми РКД щодо клінічної ефективності монотерапії езетимібом (10 мг/добу) впродовж 12 тижнів продемонстрували зниження середнього рівня ХС ЛПНЩ на 18,58%. Крім того, спостерігалося значне зниження загального холестерину (13,49%) і тригліцеридів (8,6%) порівняно з групою ­приймання плацебо (Pandor et al., 2009). В іншому метааналізі, як зазначають дослідники, ­загальна поширеність неперено­симості статинів становила 9,1% (Bytyзi et al., 2022). Монотерапії езетимібом у пацієнтів із непереносимістю статинів або протипоказаннями до їх застосування знижує рівень ХС-ЛПНЩ на 18,56%, що є економічно ефективною порівняно з непризначенням лікування (Ara et al., 2008).

У дослід­жен­ні GAUSS‑3, у 20 160 осіб вивчали ефективність двох стратегій нестатинової терапії: езетимібу (10 мг/добу) та інгібітора PCSK9 у пацієнтів із непереносимістю статинів (Nissen et al., 2016). На ­24-му тижні середні відсоткові зміни рівня ХС ЛПНЩ у групі застосування езетимібу ­становили -16,7%. Доказів щодо монотерапії езетимібом як засо­бом першої лінії для первинної профілактики атеросклеротичних ССЗ нині недостатньо (Lee et al, 2023).

Езетиміб належить до нового класу селек­тивних інгібіторів всмоктування холестерину. Він схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) 2002 року. Як ­зазначено у спільній настанові ACC/AHA (2019) щодо контролю ­рівня холестерину в крові, езети­міб є найпоширенішим нестатиновим препара­том, який допомагає знижувати рівень ХС ЛПНЩ на 13‑20%.

Механізм зниження холестерину езетимібом

Рівень холестерину в плазмі ­утворюється з двох основних джерел: вироблення ­холестерину в печінці та периферичних тканинах і всмоктування холестерину з їжі та жовчі в шлунково-кишковому тракті. До 50% загального синтезу відбувається в печінці людини, але більшість клітин не ­можуть повністю розщепити ­холестерин. Вони ­можуть виводити надлишок холестерину або зберігати його в краплях ліпідів у вигляді етерифікованих ефірів холестерину (Luo et al., 2020). Одним з основних шляхів виведення холестерину є перетворення холестерину на жовчні кислоти через печінку та виведення їх до кишківника разом із жовчю, що є ключем до підтримки балансу рівня холестерину в організмі. Крім синтезу de novo та печінкової екскреції, ­кишкова абсорбція екзогенного холестерину з продуктами харчування відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу холестерину (Baigent, 2015). Тривале надмірне поглинання холестерину зрештою призведе до багатьох захворювань, зокрема гіперхолестеринемії, яку вважають однією з причин ССЗ і раку (Singh et al., 2013; Aljenedil et al., 2018; Giuglianoet al,, 2017; Nelson et al., 2013; Zhang et al., 2021).

Езетиміб відрізняється від інших засобів, що знижують рівень холестерину, оскільки він не збільшує ­виведення жовчних кислот і не пригнічує синтез холестерину в печінці. Він пригнічує всмоктування холестерину на щітковій облямівці тонкої кишки за допомогою транспортера стеролів Niemann-Pick C1-Like‑1 (NPC1L1) (Brar, 2004).

Зниження всмоктування холестерину призводить до зменшення доставки холестерину до печінки, збільшення виведення холестерину з крові та зменшення запасів холестерину в печінці (рисунок). Таке послідовне зниження ­всмоктування холестерину призводить до зниження загального холестерину, тригліцеридів і ХС ЛПНЩ і підвищення ХС ЛПВЩ. Результати клінічних досліджень останніх років підтвердили додаткові переваги застосування езетимібу, зокрема його антиатеросклеротичну і ­протизапальну дії, вплив на окислення ліпопротеїдів, участь у метаболізмі глюкози та резистентність до інсуліну.

Рис. Антиатерогенний механізм езетимібу

Адаптовано за J. Gu et al. Ezetimibe and Cancer: Is There
a Connection? Front Pharmacol. 2022. Vol. 13: 831657.

Вплив езетимібу на товщину інтими-медіа

Механізм утворення атеросклеротичних бляшок полягає у тому, що частинки, багаті холестерином, проникають до стінок артері­альних кровоносних судин, зумовлюючи затримку частинок ЛПНЩ (Bernardi et al., 2018). Товщина комплексу інтими-медіа внутрішньої сонної артерії – ​це відомий маркер атеросклерозу та потужний предик­тор ССЗ (Nezu et al., 2017). Відповідно до ­даних метааналізу 119 досліджень, зниження прогресування зміни каротидної ­інтими-медіа значно знижує ризик ССЗ (Kwon et al., 2023). Крім того, показник товщини інтими-медіа мав позитивну кореляцію із захворюваністю на інсульт серед учасників без інсульту та ССЗ в анамнезі (Polak, 2011).

У дослід­жен­нях SANDS і VYCTOR вивчали зміну товщини каротидної інтими-­медіа у відповідь на гіполіпідемічну терапію (Howard, 2008; Meaney, 2009). За результа­тами цих досліджень, користь комбінації з езетимібом виявилась більш значущою.

За зниження товщини інтими-­медіа каро­тидних судин спостерігалося ­зменшення атеро­склерозу в пацієнтів ­групи ­високого ­ризику. Крім того, дані досліджен­ня PRECISE-IVUS ­комбінованої терапії, що перед­бачала застосування езетимібу, продемонстрували нижчі рівні ХС ЛПНЩ і повільніше прогресування коронарного атеро­склерозу в пацієнтів із високим ризи­ком атеросклеротичного ССЗ і високою товщиною каротидної інтими-медіа на початку лікування (Tsujita, 2015).

Внаслідок комбінованої терапії з езетимібом у дослід­жен­ні OCTIVUS було підтверджено зменшення розміру ате­роми і змінення складу бляшок у паці­єнтів із гострим інфарктом міокарда (Hougaard et al., 2017). Стабільність бляшки є одним із вирішальних чинників розвитку та прогре­сування атеро­склерозу. Розвитку атеро­склерозу ­сприяє окислення частинок ЛПНЩ – ​це ключова атерогенна зміна ЛПНЩ.

За даними ще ­одного ­дослід­жен­ня, застосування езетимібу ­окремо або як засобу допов­нення до тера­пії статинами ­подовжувало час ­затримки окислення ХС ЛПНЩ (Hus­sein et al., 2008). Дані кількох клінічних досліджень продемонстру­вали, що після комбінованого ­лікування рівні окислених ЛПНЩ знизилися на 8‑15% (Pesaro, 2012; Sakuma, 2019).

Езетиміб і маркери запалення

Ще одним маркером атеросклеротичного запалення і ризику ССЗ є високочутливий С-реактивний протеїн (вчCРП) (Ridker, 2016). На початковій стадії ­атеросклерозу вчСРП активує прикріплення моноцитів до артеріальної стінки. За даними кількох клінічних досліджень, езетиміб як доповнення до терапії статинами ­сприяв зни­женню маркерів запалення (Luo, 2014; Wang, 2017). Результати ­метааналізу засвід­чили, що лікування езетимібом було ефективні­шим щодо зниження ­рівнів вчСРП (­середня різниця -0,64 мг/л; 95% ДІ від -1,07 до -0,21 мг/дл) порів­няно зі статином або інгібітором PCSK9 (Yang et al., 2022). За даними ще одного клініч­ного дослід­жен­ня, рівні інтерлейкіну (IL)-6 і вчСРП були нижчими в групі застосування комбінованої терапії з езетимібом, ніж за моно­терапії статинами (Wang, 2016). Порівняно з початковим рівнем вчСРП 9,35±3,21 мг/л у групі комбінованої терапії, вимірювання через 1, 6 і 12 місяців від початку терапії продемонстру­вало наприкінці ­дослід­жен­ня зниження вчСРП до 5,62±1,71 мг/л; 3,02±1,65 мг/л та 2,04±1,71 мг/л відповідно. У групі застосування монотерапії статинами зниження було від початкового рівня 9,43±3,11 мг/л до 7,18±1,26 мг/л; 4,28±1,72 мг/л та 3,17±1,49 мг/л через 1, 6 та 12 місяців ліку­вання відповідно. Така тенденція зберігалась при вимірю­ванні IL‑6: за комбінованої терапії ­зниження рівня від ­початкового 272,36±20,74 нг/л до 198,21±18,69; 163,81±17,42; 112,36±14,58 нг/л через 1, 6 і 12 місяців ліку­вання відповідно; за моно­терапії – ​від 281,08±21,25 нг/л до 236,73±20,11; 192,87±19,62 та 159,35±17,82 нг/л.

Дані клінічного дослід­жен­ня за участю пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ засвідчили, що рівні фосфоліпази A2 та IL‑1β також були значно знижені у відповідь на комбіновану терапію із застосуванням езетимібу (Sun et al., 2021).

Вплив езетимібу на показники глікемії

У декількох дослід­жен­нях було виявлено підвищений ризик рецидиву ЦД або дисглікемії в осіб із ЦД, за терапії високими дозами статинів (Ridker, 2012; Agarwala, 2018). Діабетогенні ефекти терапії статинами пов’язують із впливом на функцію β-клітин і чутливість до інсуліну (Betteridge et al., 2016). Повідомлень про вплив езетимібу на метаболізм глюкози порівняно з ефектами статинів мало, проте, як зазначають дослідники, у пацієнтів із дисліпідемією езетиміб може пом’якшувати індуковану статинами дисглікемію (Her, 2010). Зокрема, після 8-тижневого періоду ­лікування рівні глікованого гемоглобіну зросли на 1,2‑3% у групі застосування моно­терапії статинами, тоді як за комбінованої терапії з езетимібом знизились на 0,4%.

Результати ще одного дослід­жен­ня продемонстрували, що лікування езетимібом сприяло зниженню рівнів інсуліну ­натще (зниження -12,8%), глікозильованого гемо­глобіну A1c [HbA1c] (-3,4%) і вчСРП (-10,8%) (Hiramitsu et al., 2010). Механізм впливу езетимібу полягає у пригніченні всмоктування ХС у кишківнику, що сприяє зниженню рівня вільних жирних кислот. Це зумовлює зниження глюко­неогенезу, завдяки чому зменшується резистентність до інсуліну (Zhong et al., 2012).

Потенціал езетимібу в лікуванні та профілактиці раку

Застосування езетимібу може змінювати клінічну картину та прогноз ­онкологічних захворювань (Gu et al., 2022). Хоча в спеціальних дослід­жен­нях не описано взаємо­зв’язок між езетимібом і ризиком раку або прогнозом раку, висока експресія NPC1L1 може бути пов’язана з розвитком і прогно­зом коло­ректального раку, що вказує на потен­ціал езетимібу в його лікуванні та профілактиці (Kwon, 2021).

Крім того, за даними досліджень in vitro та in vivo, езетиміб може пригнічувати розвиток кількох видів раку, як-от рак перед­міхурової залози (Solomon, 2009), рак молочної залози (Pelton, 2014), рак підшлункової залози (Nicolle, 2017), рак сечового міхура (Yang, 2021), колоректаль­ний рак (He, 2015), гепатоцелюлярної ­карциноми (Ribas, 2021), меланоми (Wang, 2022) і нирково-клітинний рак (Wang, 2022). Це відбувається через різні механізми, зокрема антиангіогенез, апоптоз, антипроліферацію, протизапальну дію, інгібу­вання стовбурових клітин та поси­лення імунітету (Gu et al., 2022).

Отже, езетиміб, як безпечний і ефектив­ний засіб не лише для зниження рівня ХС, потенційно може стати академічним проривом у лікуванні та профілактиці онкологічних захворювань. Проте ці специфічні механізми езетимібу ще потребують подаль­шого вивчення.

У сучасних рекомендаціях езетиміб належить до засобів терапії другої лінії. Дода­вання езетимібу до лікування стати­нами має сприятливі результати щодо подальшого зниження рівнів ХС ЛПНЩ і зменшення ризиків СС подій у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ССЗ або високим ризиком. Результати нового систематичного ­огляду F. Omidi (2023) підтвердили наявні докази щодо ефективності додавання езетимібу до терапії статинами для зниження рівнів ХС ЛПНЩ, порівняно з використанням монотерапії статинів. Важливо, що застосування езетимібу в ­досліджен­ні також засвідчило значне зменшення кальци­нозу атеросклеротичних бляшок.

Комбінована гіполіпідемічна терапія

Комбінована терапія езетимібом і статинами в ­пацієнтів після ГКС знижувала ризик смерті від СС причин, як-от велика коронарна ­подія та нефатальний інсульт на 8% (Cannon et al., 2015). Дані ще одного ­дослід­жен­ня засвідчили, що попереднє комбі­новане ліку­вання із ­застосуванням езети­мібу більшою мірою знижувало ­загальну смертність у паці­єнтів із ГКС, ніж моно­терапія статинами. Різниця щодо смертності між групами була значу­щою через рік (5,9 за моно­терапії ­проти 3,5% за комбінованої терапії), два (7,8 проти 4,3%) та три роки (10,2 проти 5,5%) спосте­реження на користь комбінованої терапії (Lewek et al., 2023).

У дослід­жен­ні RACING вивчали довго­строкову ефективність комбінованої тера­пії статинами середньої інтенсивності з езетимібом порівняно з монотерапією статинами високої інтенсивності у ­пацієнтів з атеросклеротичним ССЗ (Kim et al., 2022). Первинною кінцевою точкою була смерть від ССЗ, серйозних СС подій або нелетального інсульту. За ­результатами спостереження, первинної кінцевої ­точки досягли 172 пацієнтів (9,1%) у групі застосу­вання комбінованої тера­пії та 186 (9,9%) за високо­інтенсивної моно­терапії статинами. Концентрації ХС ЛПНЩ <70 мг/дл, або <1,8 ммоль/л через 1, 2 і 3 роки досягли 73, 75 і 72% пацієнтів ­відповідно в ­групі комбінованої терапії та 55, 60 і 58% – за високо­інтенсивної моно­терапії стати­нами. Припинення тера­пії або ­зменшення тера­певтичної дози через неперено­симість зафіксовано у 88 (4,8%) і 150 пацієнтів (8,2%) відповідно. За даними аналізу когорти пацієнтів із ЦД у цьому досліджен­ні, частота первинної кінцевої події серед осіб із супутнім ЦД становила 10,0% у групі застосування комбінованої терапії і 11,3% за високоінтенсивної монотерапії статинами (Lee et al., 2023). Рівнів ХС ЛПНЩ <70 мг/дл через 1, 2 і 3 роки досягли 81,0; 83,1 і 79,9% пацієнтів у групі комбі­нованої терапії з езетимібом і 64,1; 70,2 і 66,8% за високоінтенсивної монотерапії ­статинами відповідно.

Безпека застосування

Лікування високоінтенсивними статинами часто пов’язане з їх непереносимістю та розвитком статин-асоційованих м’язових симптомів. На відміну від статинів, застосування езетимібу не асоціювалося зі збільшенням м’язової токсичності.

За даними аналізу Pandor (2009), ­терапія езетимібом не призводила до клінічного підвищення рівня креатинкінази. І ­навпаки, 10 мг езетимібу за комбінованої терапії демонстрували такий ­самий ефект зниження рівня ХС ЛПНЩ, як і 2‑3-­кратне збіль­шення дозування статину, водночас зменшуючи побічні ефекти, як-от біль у ­м’язах (Hammersley, 2017).

Дані комплекс­ного об’єднаного аналізу безпеки підтвер­дили, що комбінована тера­пія з езети­мібом не погіршує статин-асоційовані м’язові симптоми і не збільшує їх час­тоту (Davidson, 2006).

Загальний профіль безпеки цих фармако­логічних груп є досить сприятливим. Нині добре вивчено безпеку езетимібу як ­засобу монотерапії або в комбінації з іншими ліпідо­модифікувальними агентами, зокрема статинами (Pandor, 2009; Robinson, 2009).

Як засіб комбінованої терапії зі ­ста­ти­нами, лікування езетимібом не спричиняло суттєвого підви­щення рівня печінкових фермен­тів, порівняно з монотерапією стати­нами (Morrone, 2012).

Висновки

EАS (2019) надало практичні рекомендації щодо застосування комбінованої терапії за підвищеного рівня ХС ЛПНЩ та/або тригліцеридів у пацієнтів із високим і дуже високим ризиком:

• Комбінована терапія статином і езетимібом є першим вибором для лікування підвищеного рівня ХС ЛПНЩ і має призначатися пацієнтам із високим рівнем ХС ЛПНЩ, які малоймовірно досягнуть мети за допомогою монотерапії статином, а також для первинної профілактики в паці­єнтів із сімейною гіперхолестери­немією.
• Необхідно застосовувати комбіно­вану терапію для якнайшвидшого досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ.

Сьогодні на фармринку України езетиміб представлений препаратом Ліпобон, виробництва ЗАТ «Фармацевтичний ­завод ЕГІС». Серед фармако­логічних агентів езетиміб є препаратом вибору за недостатності ­ефекту досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ при монотерапії ­інгібіторами ГМГ-КoА-­редуктази. Як представник ­нового класу ліпідо­знижувальних речовин, що селективно при­гнічують ­інтестинальну абсорб­цію холе­стерину та відповідних рослинних стеролів, він є прийнятним варіантом для ­покращення зниження рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із ­ризиком ССЗ або у тих, хто не переносить ліку­вання статинами. Езетиміб має відмінний профіль безпеки і добре переноситься пацієнтами. Для подальшого вивчення плейо­тропних молекулярних механіз­мів впливу езетимібу та нових стратегій застосування необхідні подальші досліджен­ня.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (92) 2024 р.