Раміприл: фармакологічні особливості, ефективність та безпека у лікуванні серцево-судинних захворювань

Стаття у форматі PDF

Артеріальна гіпертензія (АГ) сьогодні є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ), що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, особливо в коморбідних пацієнтів. Навіть помірне підвищення артеріального тиску (АТ) пов’язане зі зменшенням очікуваної тривалості життя. До 40% хворих на АГ не підозрюють у себе недугу, бо це захворювання на початку може мати безсимптомний перебіг. Оптимальний контроль АТ є вагомим чинником профілактики фатальних серцево-судинних подій (ССП) для забезпечення якісного та повноцінного життя таких хворих.

Підвищений АТ без належного ліку­вання може призвести до інфаркту, інсульту, ниркової чи серцевої недостатності, ­погіршення зору та ­інших ускладнень. Відповідно до настанов Американського коледжу кардіо­логів (ACC, 2017) та Американської асоціації серця (AHA, 2017) для лікування ­пацієнтів з АГ препаратами першої лінії є ­тіазидні діуретики, блокатори кальцієвих каналів (БКК) та інгібітори АПФ (іАПФ) або блока­тори рецепторів до ангіо­тензину ІІ (БРА).­ ­Серед яких ­вагоме місце належить іАПФ.

Гіпотензивна активність іАПФ є наслідком ­інгібування дії ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і посилення ефектів калікреїн-кінінової системи. ­Блокуючи дію АПФ, іАПФ пере­шкоджають ­перетворенню ангіо­тензину I на ангіотензин II та інактивують брадикінін (Fischer et al., 2021). Внаслі­док чого ­зменшується симпа­тична активність нервової сис­теми, відбу­вається зниження ­зворотного всмоктування нат­рію і води в нирках, а ­також роз­слаблення ­гладкої ­мускулатури ­артеріол, що зумовлює ­зниження АТ. ­Проте, як ­зазначають дослідники, іАПФ мають певні відмінності щодо фарма­ко­динамічних і ­фармакокінетичних властивостей. Зокрема, застосування анти­гіпертензивних засо­бів у вечірній час може покращити загаль­ний контроль АТ і зменшити ­ризик розвитку серйозних ССП (Hermida et al., 2020). Дані клінічних досліджень підтверджують, що підвищений ризик ССП здебільшого асоціюється з високим АТ у нічний час (Hermida et al., 2010; Hermida et al., 2020).

Як відомо, пік активності РААС припадає на кінець ночі, тож застосування іАПФ ­двічі на добу сприятиме як додатковому зниженню АТ у нічний час, так і збереженню терапевтичної антигіпертензивної ефективності впродовж дня (Bowles et al., 2018).

Втім, ­застосування іАПФ ­двічі на день може призвести до проб­лем із прихильністю до терапії, що є ­одним з основних чинників впливу на якість лікування та його ефективність (Crowley et al., 2015; Mathews et al., 2015). Адже є такі категорії пацієнтів, яким цей ­режим дозу­вання може бути необхідним, ­зокрема з ­високою прихильністю до схем приймання гіпотензивних препаратів ­двічі на добу, або з неконтро­льованим АТ, які не бажають додавати ­інший препарат. ­Призначення іАПФ двічі на добу має ґрунтуватися на спіль­ному ­рішенні лікаря з пацієнтом та ­оцінюванні його анамнезу, ефективності, безпеки і зручності такої терапії (Fischer et al., 2021).

Нині одним із найвідоміших і ­най­краще вивчених представників групи іАПФ є раміприл, що має активний мета­боліт (раміприлат). Видалення складно ефірної групи з раміприлу перетворює його на раміприлат. Глюкуронізація (поєднання з глюкуроновою кислотою) як раміприлу, так і раміприлату продукує неактивні мета­боліти. Раміприл за ступенем виразності ліпофільності серед усіх іАПФ посідає лідиру­ючі позиції поряд із периндоприлом і беназеприлом (Brown et al., 1998). Саме завдяки своїй високій ­ліпофільності рамі­прил ­легко проникає до тканин і, відповідно, має високу здатність зв’язувати тканинний АПФ (Unger et al., 1996). І рамі­прил, і його активна форма (раміприлат) значною ­мірою зв’язуються з ­білками плазми крові. Зв’язу­вання раміприлу з білками ­плазми становить 73%, а раміпри­лату – ​56%. Рамі­прил не є інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (Hermann et al., 2021).

Спричинене інгібуванням АПФ підвищення рівня бради­кініну, який є актив­ним вазо­дилататором, ­також може ­сприяти терапев­тичному ефекту рамі­прилу. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеп­лення брадикініну призводять до розширення судин (Borghi et al., 2023).

Єдиним схваленим методом застосування раміприлу є саме пероральний. Вказаний препарат доступний у різноманітних дозах – ​1,25; 2,5; 5 і 10 мг. Згідно з настановами Американської асоціації серця / Американського коледжу кардіо­логів (АНА/АСС, 2022) щодо ­лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), рекомендована початкова доза рамі­прилу має становити від 1,25 до 2,5 мг раз на добу, а цільова – ​10 мг раз на добу.

Ефективність дози раміприлу, розподіленої по 5 мг двічі на добу, проти 10 мг раміприлу раз на добу, вивчали в одному з невеликих досліджень (за участю 29 пацієнтів), яке базувалося на даних клінічного дослід­жен­ня HOPE (2007). Як зазна­чають дослідники, за ­результатами цього спостереження не виявлено статистично значущої різниці між двома режимами застосування раміприлу, оскільки обидва підходи демонстрували значне зниження профілю АТ (Goyal et al., 2007).

Пацієнтам з АГ, які не приймають діуретики, рекомендовано застосовувати початкову дозу раміприлу 2,5 мг раз на добу. Надалі, залежно від рівня АТ, можливе титрування дозування препарату до 10 мг на добу (Fischer et al., 2021).

Максимальна концентрація в ­плазмі ­крові після приймання ­препарату досягається протягом години. Раміприл можна приймати до, під час і ­після їжі, оскільки вона не має істот­ного ­впливу на ступінь всмоктування препарату, хоча він може трохи ­вповільнитися. Біодоступність рамі­прилу становить приблизно 50‑60%.

Екскреція рамі­прилу з організму від­бувається трьома фазами:

1.  початкова – ​швидке ­зниження концентрації в плазмі крові, для якої харак­терний розподіл у тканинах і плазмі з ­періодом напів­виведення до 2‑4 годин;
2.  уявна – під час ­якої ­виводиться вільний раміприлат (­цей ­період напіввиве­дення становить ­до 9‑18 ­годин);
3.  кінцева – період напівви­ведення триває ​­понад 50 год).

Пікова концентрація раміприлату в плазмі в пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) <40 мл/хв/1,73 м² є вдвічі вищою, ніж в осіб без порушеної функції нирок. Рівень препарату в плазмі крові може підвищуватися ­майже втричі за пору­шення функції ­печінки. Тому перед початком застосу­вання рамі­прилу слід дослідити функцію нирок (Munish Chauhan et al., 2023).

У разі зниження кліренсу ­креатиніну <40 мл/хв початкова доза раміприлу має становити 1,25 мг/добу, максимальна – ​5 мг/добу. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, рекомендовано застосовувати добову дозу раміприлу 1,25‑5 мг.

Інгібітори РААС чинять вплив на зменшення поширеності ССЗ і кардіоваскулярної смертності у паці­єнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) (Dagenais et al., 2006; Balamuthusamy et al., 2008).Так, у проспективному рандомізованому багатоцентровому дослід­жен­ні ARCADIA (2021), до якого було залу­чено дані 28 італійських центрів, вивчали вплив раміприлу на стан серцево-судинної системи (ССС) у пацієнтів з АГ та/або гіпертрофією лівого шлуночка, які пере­бували на гемодіалізі. Початкова доза рамі­прилу становила 1,25 мг із подальшою титрацією до максимально пере­носимої – ​10 мг/добу. Було ­виявлено позитивний вплив раміприлу на ССС – у вигляді зниження індексу маси міо­карда, зменшення частоти виникнення нових епізодів або рецидивів фібриляції передсердь (Ruggenenti et al., 2021).

У поєднанні з антагоністами мінерало­кортикоїдних рецепторів ­іАПФ ­мають ренопротекторний ефект у пацієнтів із ХХН. В одному рандомізованому клінічному дослід­жен­ні порівнювали рівень ­зниження альбумінурії за монотерапії раміприлом (10 мг/добу), еплереноном (50 мг/добу) і комбінованої терапії еплеренон / раміприл (50/10 мг) у пацієнтів з АГ І стадії та цукровим діабетом (ЦД) ІІ типу. Зокрема, у ­групі пацієнтів, які отриму­вали моно­терапію ­раміприлом та еплереноном, спостерігалося значне зниження співвідношення альбумін / креатинін у сечі порівняно з вихідним рівнем (p≤0,0001). Водночас в групі осіб, які приймали комбіновану терапію, цей ефект був виразнішим. Також зафіксовано більш значуще зниження систо­лічного АТ у пацієнтів, які отримували комбінацію раміприлу та еплеренону (p<0,0001) (Mokadem et al., 2020).

Зокрема, у багатоцентровому клініч­ному дослі­джен­ні AIRE (AIRE-S, 2020) вивчали ефективність лікування раміприлом у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) та СН, а також вплив препарату на смертність і виживаність порівняно з тими, хто приймав пла­цебо. ­Цільова доза раміприлу становила в дослід­жен­ні 10 мг/добу. Застосування рамі­прилу в усіх досліджуваних групах осіб із перенесеним ГІМ та такими супут­німи­ ­захворюваннями, як ЦД, СН, АГ, стенокардія напруги досто­вірно покращу­вало очікувану тривалість ­життя.

Важливо, що виживаність була вищою серед пацієнтів віком >65 ­років, ніж ­серед учасників до 65 років (11,3 і 5,7 місяця відповідно). Середній термін виживання становив 8,3 року в групі приймання плацебо та 9,6 року – ​раміприлу. Результати клініч­ного дослід­жен­ня продемонстру­вали, що призначення рамі­прилу, особ­ливо на ранніх етапах ­після ­перенесеного ГІМ, у пацієнтів із СН асоцію­ється зі зменшенням смертності від ССЗ (Wu et al., 2020).

Ще в одному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослід­женні RAMIC (2021) вивчали ефективність ліку­вання раміприлом (2,5 мг/добу) у 560 дорослих пацієнтів із COVID‑19 для запобігання госпіталізації до відділення ­інтенсивної терапії (ВІТ) та зменшення ­летальних випад­ків. Через коротку тривалість дослід­жен­ня (14 днів) і для мінімізації ризику ­розвитку гіпотензії та гострого ураження нирок у пацієнтів із COVID‑19 титру­вання дози застосування раміприлу не виконували. За даними проведе­ного ­дослід­жен­ня, ліку­вання раміприлом асоціювалося зі зменшенням кількості ­госпіталізації та зниженням смертності у хворих на COVID‑19 (Ajmera et al., 2021).

В іншому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому плацебо багато­центровому дослід­жен­ні HOPE (2012) вивчали вплив раміприлу на розвиток ­фатальних кардіоваскулярних подій у паці­єнтів із ССЗ. Раміприл призначали в дозу­ванні 10 мг/добу. У групі учасників, які отримували раміприл, встановлено ­значно менше випадків інсульту, ІМ або смерті внаслідок ССЗ, порівняно з групою приймання плацебо (3,4 проти 4,9%; 9,9 ­проти 12,3% та 6,1 проти 8,1% ­відповідно). Застосування раміприлу асоціювалося зі зменшенням частоти реваскуляризації, а ­серед осіб із ЦД – ​зі зменшенням частоти ускладнень, зокрема і розвитку діа­бетичної нефропатії. Також у пацієнтів без поперед­нього діагнозу ЦД порів­няно з плацебо приймання раміприлу значно знижувало ризик його розвитку (Warner et al., 2012).

У подвійному сліпому рандомізованому дослід­жен­ні ONTARGET (2008) порівнювали ефективність блокатора рецепторів ангіотензину ІІ ­телмісартану (80 мг/добу), раміприлу (10 мг/добу) та їх комбінації в пацієнтів високого кардіоваскуляр­ного ризику. Період спостереження в середньому становив 56 місяців. Ефективність ­застосування ­раміприлу та телмісартану, за даними дослідження, виявилася зіставною із часто­тою виник­нення кардіо­васкулярних ­подій. Упродовж чотирьох років спостере­ження резуль­тати ­застосування ­комбінації БРА та інгібіторів АПФ не підтвердили пере­ваг моно­терапії.

Ще в одному проспективному рандо­мізованому дослід­жен­ні вивчали без­пеку та ефективність лікування ­раміприлом у 91 пацієнта після трансплантації ­серця. Первинною кінцевою точкою дослідження була смертність, повторна транс­плантація, госпіталіза­ція з при­воду від­торгнення транс­плантанту або СН і коро­нарна ревас­куляризація. Застосу­вання раміприлу в осіб після транс­плантації ­серця сприяло значному зни­женню АТ і асоціювалося зі сприят­ливими довгостроковими клініч­ними результа­тами (Arashi et al., 2020).

Експериментальні, епідеміологічні та клінічні дані свідчать, що раміприл – це сучасний анти­гіпертензивний препарат із високим профілем безпеки та достовірним ­знижен­ням кардіоваскулярного ризику в усіх осіб із ССЗ, зокрема і в ­коморбідних. У численних клінічних досліджен­нях препарат довів свою ефективність у пацієнтів з АГ і як засіб монотерапії, так і комбінованого антигіпер­тензивного лікування.

Довідка «ЗУ»

Сьогодні на фармацевтичному ринку України доступний препарат Кардиприл компанії «Ананта Медікеар» – ​один із препаратів раміприлу, що випускається в капсулах дозуванням 2,5; 5 і 10 мг.

Початкова рекомендована доза Кардиприлу для дорослих пацієнтів з АГ становить 2,5 мг раз на добу. Препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Капсули слід ковтати, запиваючи достатньою кількістю рідини, не розжовуючи і не подрібнюючи. У разі потреби дозу Кардиприлу можна збільшувати, подвоюючи її що 2-3 тижні. Максимальна добова доза препарату для дорослих становить 10 мг на добу. Звичайна підтримувальна доза Кардиприлу ­2,5-5 мг/добу. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (за кліренсу креатиніну 60-30 мл/хв) максимально дозволена добова доза Кардиприлу становить 5 мг.

Біоеквівалентність препарату доведено у відповідних дослідженнях біодоступності.

Підготувала Людмила Оніщук

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (92) 2024 р.