0 %

Актуальная тема: «Инновационные антибиотики в практике врача» Головна сторінка теми

Тайгециклин - надежный выбор против мультирезистентных инфекций

09.02.2017

Актуальность проблемы устойчивости возбудителей к противомикробным препаратам в Европе неуклонно растет. И хотя показатели ее распространенности в разных странах существенно варьируют, в целом уровень резистентности вызывает очень серьезную обеспокоенность. Особого внимания заслуживает проблема осложненных интраабдоминальных инфекций (ИАИ) и инфекций кожи и мягких тканей, лечение которых становится все более затруднительным из-за роста распространенности патогенов, устойчивых к метициллину, карбапенемам, цефалоспоринам третьего поколения и гликопептидам. В таких ситуациях препаратом выбора может тайгециклин.

Тайгециклин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает многие грамположительные (Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., в том числе Streptococcus pneumoniae), грамотрицательные (Aeromonas spp., Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp.) и анаэробные бактерии (Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.), в том числе штаммы, резистентные к другим классам АМП, а также атипичные микроорганизмы (Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, микобактерии). Тайгециклин активен против таких проблемных микроорганизмов, как MRSA, VRE, пенициллинрезистентный S. pneumoniae (PRP), энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL).

Примечательно, что против тайгециклина бессильно большинство распространенных механизмов антибиотикорезистентности микроорганизмов, таких как защита рибосом, модификация мишени, эффлюкс, нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, ферментативная инактивация. Таким образом, к тайгециклину не развивается перекрестная или ассоциированная с другими классами АМП резистентность. Тайгециклин может сохранять активность даже против штаммов Acinetobacter baumannii и Enterobacteriaceae, продуцирующих карбапенемазы и, соответственно, устойчивых к карбапенемам. Наконец, очень важно, что на сегодняшний день нет оснований полагать, что ситуация может в ближайшем будущем измениться в худшую сторону. Как показало эпидемиологическое исследование TEST, в котором за период с 2004 по 2007 г. в 24 странах Европы было протестировано 24 748 изолятов наиболее распространенных грамотрицательных и грамположительных возбудителей, наиболее активными препаратами в отношении энтеробактерий и Acinetobacter spp., включая полирезистентные штаммы, были карбапенемы и тайгециклин, в отношении грамположительных возбудителей – тайгециклин, ванкомицин и линезолид. За 4-летний период наблюдения у изученных штаммов не было выявлено повышения значений МПК тайгециклина, в то время как такое явление было отмечено для ряда других АМП. Таким образом, данные, полученные в Европе в течение трех лет после внедрения тайгециклина в клиническую практику, свидетельствуют о том, что клиническое применение данного препарата не сопровождается распространением резистентности к нему бактериальных возбудителей.

Следует отметить, что тайгециклин обладает целым рядом характеристик, способствующих его высокой эффективности при бактериостатическом характере действия. Преимуществами тайгециклина являются хорошее распределение в организме, высокое проникновение в ткани и жидкости, в частности в легкие, кожу, перитонеальную жидкость, желчь, кишечник, сердце, печень, мозговые оболочки и кости. Фармакокинетический профиль не зависит от пола и возраста. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Клиническая и микробиологическая эффективность тайгециклина были продемонстрированы в многочисленных рандомизированных контролированных исследованиях и метаанализах.

Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности монотерапии тайгециклином и стандартным режимом терапии имипенемом/циластатином в лечении осложненными ИАИ была проведена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы (Z. Chen et al., 2010; T. Babinchak et al., 2005; P. Fomin et al., 2008; M.E. Oliva et al., 2005), а также в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании (S. Towfigh et al., 2010), в котором тайгециклин сравнивался с широко используемой комбинацией цефтриаксона и метронидазола. В этих исследованиях тайгециклин показал сопоставимые с препаратами сравнения эффективность и безопасность.

Целью работы Montravers P. и соавт. (2013) была оценка клинической эффективности тайгециклина у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ОИКМТ) в условиях реальной клинической практики по данным пяти неинтервенционных обсервационных исследований, проведенных в четырех европейских странах – Германии, Италии, Франции и Испании. ОИКМТ включает инфекции, требующие достаточно серьезного хирургического вмешательства, такие как язвы, ожоги, большие абсцессы, а также инфекции, тяжесть которых обусловлена патологическим состоянием, ухудшающим ответ на лечение (например, нейтропенией или выраженным некрозом тканей). Основными возбудителями ОИКМТ у госпитализированных пациентов являются Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus spp.

Наиболее частыми причинами назначения этого препарата у пациентов с ОИКМТ были недостаточная эффективность предыдущей антибиотикотерапии и широкий спектр его действия (в 44,1 и 48,8% случаев соответственно). Тайгециклин также применяли при подозрении на наличие резистентных возбудителей (в 39,8% случаев); почечная недостаточность явилась одной из причин назначения тайгециклина в 12,5% случаев.

В целом у 79,6% пациентов (183/230), получавших лечение тайгециклином в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками, было достигнуто клиническое выздоровление или существенное улучшение без необходимости назначения дополнительных антибиотиков. Частота ответа на лечение тайгециклином варьировала от 62,5% во Франции (где все пациенты находились в отделениях интенсивной терапии) до 93,8% в Испании (где только один пациент был в отделении интенсивной терапии). Внебольничные инфекции ассоциировались с более высокой частотой клинического ответа (85,1%; 86/101) по сравнению с госпитальными (75%; 96/128). При применении тайгециклина в виде монотерапии клинический ответ имел место у 86,7% (143/165) пациентов, в то время как 13 (7,9%) пациентов были классифицированы как не ответившие на лечение, а 9 (5,5%) имели неопределенный результат. Частота клинического ответа у больных, получавших тайгециклин в качестве первой линии терапии, составила 85,5%, в качестве второй линии – 78,1%. Переносимость тайгециклина была хорошей, серьезные нежелательные явления были зарегистрированы только у 14,6% больных. Таким образом, у пациентов этой сложной группы с высоким риском заболеваемости и смертности применение тайгециклина в монотерапии или в комбинации с другими препаратами обеспечило достаточно высокую частоту клинического ответа при хорошей безопасности лечения.

В последние годы появились сообщения об успешной использовании тайгециклина для лечения тяжелых инфекций у детей. Так, Hurtado I.C. и соавт. (2012) проанализировали эффективность и безопасность тайгециклина у детей в возрасте от 0 до 14 лет, которые получали этот препарат для лечения перитонита, бактериемии, пневмонии или сепсиса, обусловленными карбапенемрезистентной K. pneumoniae. Всем пациентам тайгециклин назначали в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч. В результате полное выздоровление было достигнуто у 67% детей; побочные реакции не регистрировались.

В исследовании Iosifidis E. и соавт. (2016) тайгециклин применялся у детей в возрасте от 2,5 мес до 14 лет с нозокомиальными инфекциями (бактериемия, пневмония и др.). В большинстве случаев препарат назначали в нагрузочной дозе 1,8-6,5 мг/кг с последующим переходом на лечение поддерживающей дозой 1-3,2 мг/кг каждые 12 ч. У всех пациентов также использовались другие антимикробные препараты, в том числе колистин и аминогликозиды (85 и 62% соответственно). Авторы отметили хорошую переносимость тайгециклина, серьезных побочных реакции не наблюдалось. Относительно хороший клинический ответ был получен у детей без бактериемии.

В настоящее время тайгециклин включен в национальные и международные руководства по лечению тяжелых инфекций. В рекомендациях по лечению интраабдоминальных инфекций Всемирного общества неотложной хирургии (WSES, 2013) тайгециклин рекомендуется для лечения осложненных ИАИ, что обусловлено его высокой активностью против анаэробных микроорганизмов, энтерококков, ESBL- и карбапенемазопродуцирующих Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. и Stenotrophomonas maltophilia. При этом указывается, что применение тайгециклина особенно целесообразно с учетом его фармакокинетических свойств, в частности активной билиарной секреции, за счет чего создаются высокие концентрации в желчи и кишечнике. Доза препарата не зависит от почечной функции; после нагрузочной дозы 100 мг препарат назначается в дозе 50 мг каждые 12 ч (2-часовая инфузия).

В соответствии с Британскими рекомендациями по лечению взрослых пациентов с осложненными ИАИ, тайгециклин является препаратом первого выбора при лечении негоспитальных ИАИ низкого/среднего риска (легкого/среднетяжелого течения), в том числе у больных с аллергией на пенициллин. Препарат следует назначать внутривенно в нагрузочной дозе 100 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 50 мг каждые 12 ч. При нозокомиальных ИАИ тайгециклин может использоваться как препарат с высокой активностью против ванкомицинрезистентных энтерококков и у пациентов с аллергией на пенициллин в случае инфицирования резистентными грамотрицательными бактериями.

В руководстве по лечению ИАИ Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) тайгециклин рекомендуется в качества стартовой эмпирической монотерапии негоспитальных экстрабилиарных осложенных ИАИ легкой и средней тяжести.

Таким образом, тайгециклин обладает широким спектром антимикробной активности, который включает аэробные и анаэробные, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также атипичные возбудители. Препарат сохраняет активность в отношении полирезистентных микроорганизмов, вызывающих серьезные госпитальные инфекции. По данным клинических исследований, тайгециклин демонстрирует высокую эффективность в лечении ОИКМТ, осложненных ИАИ, бактериемии и других тяжелых инфекций, у взрослых пациентов и детей. Препарат обладает приемлемым профилем переносимости и не имеет значимых лекарственных взаимодействий.