Интраабдоминальные инфекции (ИАИ) являются основной причиной послеоперационной заболеваемости и госпитализации в отделения интенсивной терапии после абдоминальных хирургических вмешательств. При осложненных ИАИ требуются оперативное лечение и максимально раннее назначение эмпирической антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия. Однако в случае нозокомиальных ИАИ проблема усугубляется высокой частотой возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью. Это существенно усложняет подбор схемы лечения, снижает его эффективность, продлевает пребывание пациентов в стационаре, увеличивает количество осложнений и в целом ухудшает прогноз. В данной статье рассматриваются современные подходы к лечению нозокомиального перитонита с учетом проблемы антибиотикорезистентности.
Основными возбудителями ИАИ являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) и Bacteroides spp. (главным образом B. fragilis), которые всегда должны охватываться эмпирической антибиотикотерапией. Основную проблему сегодня представляют штаммы Enterobacteriaceae, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), которые обеспечивают микроорганизмам устойчивость к бета-лактамным препаратам. По данным исследования SMART (2002-2010, Испания), ESBL продуцировали 7,5% из общего количества штаммов Enterobacteriaceae, выделенных у пациентов с ИАИ, в том числе E. coli – 8,7%, K. pneumoniae – 8,4%, Klebsiella oxytoca – 4%, Proteus mirabilis – 1,6%. При нозокомиальных инфекциях частота выделения ESBL-продуцентов намного выше. Среди важных факторов риска наличия ESBL-продуцентов следует также отметить пожилой возраст и лечение антибиотиками в анамнезе.
Что касается Enterococcus spp., то наиболее частым возбудителем ИАИ является Enterococcus feacalis, реже – Enteococcus faecium. Энтерококки часто выделяют при вторичном нозокомиальном и третичном перитоните, они обладают естественной устойчивостью ко многим антибиотикам.
У пациентов с иммуносупрессией, особенно у лиц, которым проводился перитонеальный диализ, очень высока вероятность выявления Pseudomonas aeruginosa. Еще одним важным фактором риска колонизации/инфекции P. aeruginosa у пациентов в критических состояниях является лечение антибиотиками в течение последних 12 месяцев.
Примерно в 20-30% случаев вторичного перитонита в перитонеальной жидкости выявляют Candida spp., что ухудшает прогноз.
При нозокомиальном перитоните антибиотикотерапия наиболее эффективна в случае раннего ее назначения. Так, например, в когортном исследовании A. Kumar и соавт. (2006) с участием пациентов с тяжелым сепсисом было показано, что задержка назначения адекватного противомикробного лечения на каждый час повышает смертность на 7,6%.
Не менее важен рациональный выбор препаратов для эмпирического лечения ИАИ. В связи с полимикробной природой вторичного перитонита необходимо назначение комбинированной антибиотикотерапии для обеспечения максимальной активности препаратов против как предполагаемых, так и непредполагаемых патогенов с обязательным охватом анаэробных микроорганизмов.
Стандартным режимом лечения пациентов с интраабдоминальными инфекциями является комбинация бета-лактамных препаратов с ингибиторами бета-лактамазы, например пиперациллин/тазобактам, который проявляет активность в том числе против P. aeruginosa.
Однако к этому препарату отмечен высокий уровень резистентности ESBL-продуцирующих грамотрицательных микроорганизмов. Так, по данным M. Hombach и соавт. (2013) и B. Georges и соавт. (2006), устойчивость к пиперациллину/тазобактаму демонстрируют 27,4% штаммов E. coli, 38,1% – K. pneumoniae и 8% – P. aeruginosa.
В качестве эмпирической терапии первой линии при инфекциях, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, рекомендованы карбапенемы. Однако чрезмерное использование препаратов этого класса привело к появлению штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих карбапенемазу. Тайгециклин* в высоких дозах продемонстрировал хорошие клинические результаты у пациентов со вторичным перитонитом в критическом состоянии (Maseda E. et al., 2015).
Эмпирическая терапия, охватывающая резистентные к метициллину штаммы Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA), рекомендуется всем госпитализированным пациентам, лицам, которые находятся в заведениях, обеспечивающих долговременный уход, и колонизированы MRSA, а также недавно применявшим антибиотики. Традиционно препаратом для лечения пациентов с инфекциями, вызванными MRSA и энтерококками, считается ванкомицин, однако необходимо учитывать рост резистентности этих микроорганизмов, главным образом E. faecium, к данному антибиотику. Это обусловливает целесообразность применения других препаратов, активных против грамположительных возбудителей, в частности даптомицина или линезолида.
Целесообразно также проведение эмпирической противогрибковой терапии у пациентов со вторичным перитонитом нозокомиального происхождения и третичным перитонитом, поскольку прогноз у этих больных ухудшается с выделением Candida из перитонеальной жидкости. Применение эхинокандина показано в следующих случаях: гемодинамическая нестабильность, лечение азолами в анамнезе, выделение резистентного к флуконазолу изолята Candida из перитонеальной жидкости, необходимость в заместительной почечной терапии. Деэскалация до азолов оправдана при раннем начале противогрибковой терапии, выделении азолочувствительных штаммов и в тех случаях, когда после операции отмечается значительное клиническое улучшение.
Длительность антибиотикотерапии при перитоните остается предметом дискуссии. Имеются данные о том, что у пациентов с нескомпрометированным иммунным ответом после адекватного хирургического лечения возможны более короткие курсы противомикробного лечения. Недавние исследования продемонстрировали пользу определения биомаркеров, в частности уровня прокальцитонина, для решения вопроса длительности антибиотикотерапии. Так, по данным E. Maseda и соавт. (2015), даже у тяжелых пациентов со вторичным перитонитом было достаточно в среднем 5-дневного курса лечения (основываясь на динамике уровня прокальцитонина). В целом, применение этого биомаркера позволило сократить длительность антибиотикотерапии на 50%.
Коротка інструкція для медичного застосування препарату
Зивокс® (лінезолід) таблетки, вкриті оболонкою, по 600 мг № 10; розчин для інфузій по 2 мг в 1 мл, інфузійні пакети по 300 мл № 1.
Показання до застосування. Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як: нозокоміальна пневмонія; негоспітальна пневмонія; ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилін-чутливими та метицилін-резистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae; неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилін-чутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes; інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis. Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показане призначення комбінованої терапії.
Спосіб застосування та дози. Зивокс дорослим та дітям від 12 років призначають по 600 мг кожні 12 год внутрішньовенно або перорально, при неускладнених інфекціях шкіри та її структур: дорослі – 400 мг перорально кожні 12 год, діти віком від 12 років – 600 мг перорально кожні 12 год. Тривалість в/в інфузії – 30-120 хв. Максимальна доза для дорослих і дітей не має перевищувати 600 мг 2 рази на добу. Дітям в/в застосовують з перших днів життя.
Таблетки застосовують дітям старше 12 років. Дозування для дітей зазначено в інструкції із застосування. У разі переводу пацієнта з парентеральної форми на пероральну підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%. Детальніше див. повну інструкцію з медичного застосування.
Протипоказання. Гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компоненту препарату, а також до інших компонентів препарату. Зивокс® не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом 2 тижнів після прийому таких препаратів. За винятком випадків, коли є можливість ретельного моніторингу артеріального тиску, Зивокс® не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом нижчезазначених препаратів: неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення; інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ 1-рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.
Побічна дія. Найчастіше – головний біль, діарея, нудота та кандидоз. Часто – кандидоз або грибкові інфекції, головний біль, перверсія смаку, діарея, нудота, блювання, аномальні функціональні печінкові проби, збільшення рівнів аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази або лужної фосфатази, підвищення азоту сечовини крові, зміни в біохімічному, клінічному аналізі крові. Детальніше див. повну інструкцію з медичного застосування.
Особливості застосування. Можливе виникнення оборотної мієлосупресії, вираженість якої може залежати від дози препарату та тривалості лікування. Випадки псевдомембранозного коліту наявні при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід; ступінь його тяжкості може варіювати від незначного до такого, що становить загрозу для життя. При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу.
Якщо під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, слід негайно звернутися по медичну допомогу. Відомі випадки розвитку периферичної нейропатії та нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору, а також випадки судом у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зивокс®.
Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів. В період вагітності Зивокс слід призначати лише у випадку, коли очікувана перевага від лікування для вагітної жінки вища за потенційний ризик для плода. Слід припинити годування груддю на час лікування препаратом. Детальніше див. повну інструкцію з медичного застосування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зивокс® розчин сумісний з 5% розчином декстрози, 0,9% розчином хлориду натрію, розчином Рінгера лактату для ін’єкцій. Лінезолід є неселективним інгібітором моноамінооксидази (МАО) зворотної дії. Тому застосування лінезоліду не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта. У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тиску, спричинений псевдоефедрином та фенілпропаноламіду гідрохлоридом. Детальніше див. повну інструкцію з медичного застосування.
Фармакологічні властивості. Зивокс® – це антибактеріальний препарат.
Умови відпуску: За рецептом.
Перед використанням препарату необхідно ознайомитись з повною інструкцією із застосування.
Інформація для лікарів та фармацевтів. Призначено для розповсюдження на семінарах, конференціях, симпозіумах з медичної тематики.
Р. п. МОЗ України № UA/1969/01/01 від 31.10.14 р. та UA/1969/02/01 від 19.06.2014 р., накази МОЗ України № 104 від 17.02.2016, № 1391 від 22.12.2016.
За додатковою інформацією звертайтеся у представництво «Пфайзер Ейч.Сі.Пі. Корпорейшн» в Україні: 03680, м. Київ, вул. Амосова, 12. Тел. (044) 391-60-50.
Коротка інструкція для медичного застосування препарату
Дифлюкан® (флуконазол) розчин для інфузій – 1 мл містить 2 мг флуконазолу; по 50 мл або 100 мл розчину у флаконах, по 1 флакону у картонній упаковці.
Показання до застосування. Лікування у дорослих криптококового менінгіту, кокцидiоїдозу, інвазивного кандидозу; кандидозу слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурію, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок; хронічного атрофічного кандидозу (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевої терапії.
Профілактика у дорослих рецидивів криптококового менінгіту з високим ризиком його розвитку, рецидивів кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку, профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин). Дифлюкан® можна застосовувати дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом.
Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку. Терапію препаратом Дифлюкан® можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.
Спосіб застосування та дози. Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості грибкової інфекції. За необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Дифлюкан® застосовують внутрішньовенно шляхом інфузії.
Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки. Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю не більше 10 мл/хв. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день, підтримувальна доза – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тиж після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії. Детальніше див. інструкцію із застосування. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг у дітей. Дифлюкан® застосовують 1 раз на добу.
Протипоказання. Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину).
Побічні ефекти. Головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові, висипання.
Особливості застосування. Пацієнтам із порушенням функцій нирок, печінки, із ризиком розвитку аритмій препарат слід застосовувати з обережністю. Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Дифлюкан®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортним засобом або працювати з іншими механізмами. Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю. Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше. Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, еритроміцину, аміодарону. Одночасне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Не рекомендується одночасне застосування з алофантрином. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу.
Флуконазол є інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP), CYP3A4 та CYP2С19. При одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Детальніше див. інструкцію із застосування.
Фармакологічні властивості. Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини й може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу.
Умови відпуску: За рецептом.
Перед використанням препарату необхідно ознайомитись з повною інструкцією для застосування.
Інформація для лікарів та фармацевтів. Призначено для розповсюдження на семінарах, конференціях, симпозіумах з медичної тематики.
Р. п. МОЗ України № UA/5970/01/01 від 05.01.17 р., наказ МОЗ України № 7 від 05.01.2017 р.
За додатковою інформацією звертайтеся у представництво «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» в Україні: 03038, м. Київ, вул. Амосова, 12. Тел. (044) 391-60-50.
Список литературы находится в редакции.
По материалам: A. Montero, P. Salgado-Aranda,
F. Gilsanz, E. Maseda. Antimicrobial management
in nosocomial peritonitis: microbiota, drug and time. Rev Esp Quimioter 2017; 30 (suppl. 1): 34-38.
При поддержке Представительства
«Пфайзер Экспорт Би. Ви.» в Украине.
PP-TYG-UKR-0003
Статья в формате PDF
Перевела с англ. Наталья Мищенко
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (32), травень 2018 р.
