Стабілізатори настрою першого та другого покоління у психіатричній практиці

Стаття у форматі PDF

Стабілізароти настрою (СН) можна розділити на два покоління на основі хронології їх введення у психіатричну практику. Зокрема, СН першого покоління (СНПП), як-от літій, вальпроати і карбамазепін, почали застосувати ще в 1960‑1970-х рр. СН другого покоління (СНДП) – із 1995 року завдяки відповідним властивостям клозапіну; вони охоплюють атипові антипсихотики (АП) (клозапін, оланзапін, кветіапін, арипіпразол і рисперидон), а також протиепілептичний препарат (ПЕП) ламотри­джин і новий АП луразидон. Нині доведено певну користь декількох інших атипових АП, ПЕП і мемантину в лікуванні та профілактиці біполярного афективного розладу (БАР), проте вони не повністю відповідають критеріям СН, які сформулював J. K. Rybakowski у статті «Mood stabilizers of first and second generation» видання Brain Sci (2023 Apr 29; 13 (5): 741). Пропонуємо до вашої уваги огляд цієї публікації, у якій представлено дані клінічного досвіду застосування СН та пропозиції щодо запобігання рецидивам БАР.

J. K. Rybakowski запропонував визна­чення СН, яке передбачає вплив препарату на перебіг БАР як за невід­кладного, так і за тривалого лікування:

• Першим критерієм є терапевтичний ефект на симптоми манії та/або депресії за гострого епізоду.
• Другий критерій, який видається найсуттєвішим, – це властивість запобігати рецидивам манії та/або депресії; препарат слід застосовувати як засіб монотерапії, тривалість якої має становити щонайменше рік.
• Відповідно до третього критерію, препарат не має зумовлювати або загострювати епізоди манії / депресії або змішаних станів (цьому не відповідають типові АП, які можуть призводити до депресії, і антидепресанти (АД), які можуть спричиняти манію) (Rybakowski, 2018).

Визначення, яке охоплює ці три крите­рії, лягло в основу класифікації СН (2007) на основі хроно­логії введення цих препаратів у психіатричну практику (Rybakowski, 2007). СНПП, ­як-от ­літій, вальпроати та карбамазепін, почали засто­совувати ще з 1960‑1970-х рр. Лише в середині 1990-х було ­виявлено властивість клозапіну стабілізувати настрій (Zarate et al., 1995). Це відкриття поклало початок розробці СНДП.

Стабілізатори настрою першого покоління

Літій

Ще 60 років тому в статті британського психіатра ­G.P. Har­tigan (1963) було описано можливість запобігання ­рецидивам розладів настрою за допомогою солей ­літію. Автор продемонстрував результати спостережень щодо тривалого приймання карбонату літію (>3 роки) у семи паці­єнтів із БАР і у восьми – ​із рекурентним депресивним розладом. Рецидивів захворювання не виявлено у шести осіб із першої та другої груп. Ці дані було опубліковано через 14 років після статті австралійського психіатра J. Cada (1949) про терапевтичний ефект літію у пацієнтів із маніа­кальними станами.

Після статті ­G.P. Hartigan данський психіатр P. C. Baastrup (1963) підтвердив «профілактичний» ефект літію в 11 пацієн­тів із БАР, які отримували препарат упродовж 3 років. Піо­нерська ідея ­G.P. Hartigan полягала в тому, щоб вказати на можливість сприятливого впливу літію за тривалого перебігу афективних розладів (як БАР, так і рекурентного депресивного ­розладу). ­Зокрема, він продемонстрував дані з профілактичної дії літію щодо рецидивів епізодів манії та депресії. Це дало підстави назвати літій препаратом, який нормалізує (стабілізує) настрій. Для таких препаратів усе час­тіше вживається назва «стабілізатори настрою», тоді як у польській психіатричній літературі ­зазвичай послуговуються терміном «нормотимічні препарати».

У статті згаданих данських психіатрів було узагальнено досвід 88 пацієнтів, які отри­мували лікування в психіатричній ­лікарні Glostrup із приводу бі- та уніполярних розладів настрою та літій у ­середньому протягом 6 років. Автори порівнювали ­періоди порушеного настрою (епізоди ­манії або депресії) впродовж року. Середня тривалість порушеного настрою на тлі приймання літію була у >6 разів меншою, ніж до початку терапії. Ці дані свідчили про високу ймовірність сприятливого профілактичного впливу літію на перебіг афективних розладів (Baastrup and Schou, 1967).

Згодом британські вчені ­висловили ­сумніви щодо властивостей літію (Blackwell and Shepherd, 1968). Проте протягом 1970‑1973 рр. було опубліковано результати восьми контро­льованих плацебо дослі­джень, проведених у Європі (Данії та Великій Британії) і США, з оцінювання профілактичної ефективності літію. Так, пацієнти, які ­брали участь у дослі­дженнях, мали за останні 2 роки щонайменше два епізоди хвороби. У більшості дослі­джень порівню­вали ­результати  у пацієнтів, у яких плацебо замінювало літій, і тими, хто продовжував приймати літій (дизайн припинення лікування). Рецидив захворювання визначали як стан, що потребує психіатричної госпіталізації або лікування АД / антиманіакальними ­засобами. Частка пацієнтів із ­рецидивами депресії або манії була ­значно нижчою за тера­пії літієм (у серед­ньому 30%), ніж за приймання плацебо (у середньому 70%) (Schou and Thompsen, 1975).

Упродовж подальших років літій став відомим СН, і його використання значно зросло. Зокрема, відзначено антидепресивну дію літію у пацієнтів із гострими депресивними епізодами та аугментацію АД літієм (Rybakowski et al., 1974; Mendels, 1976; De Montigny, 1981).

Через пів століття застосування літію в психіатричній практиці канадський психіатр P. Grof (1999) представив концепцію пацієнтів із БАР із «відмінною відповіддю на літій» – ​монотерапія сприяла повному припиненню рецидивів захворювання. За даними Познанського центру спеціалізованих медичних послуг, на тлі застосування літію ­приблизно третина пацієнтів із БАР не мала рецидивів упродовж 10 ­років (Rybakowski et al., 2001).

Було зазначено кілька клінічних чинників, асоційованих із хорошою профілактичною ефективністю літію, як-от помірна кількість афективних епізодів із чіткими ­періодами ремісії, послідовність епізодів манія–депресія–ремісія, без швидкої циклічності та коморбідної психіатричної патології (Rybakowski and Ferensztajn-Rochowiak, 2023).

У XXI ст. дані трьох метааналізів підтвердили профілактичну ефективність літію у пацієнтів із БАР. Зокрема, продемонстровано перевагу літію над плацебо для запобігання всім видам рецидивів, особливо епізодам манії (також і депресії) (Geddes et al., 2004; Nivoli et al., 2010; Severus et al., 2014).

Як зазначили L. V. Kessing et al. (2018), монотерапія ­літієм була ефективнішою для популяції пацієнтів із БАР, ніж моно­терапія будь-яким іншим СН. Результати ще одного метааналізу підтвердили терапевтичну ефективність застосування літію у пацієнтів із манією (Poolsup et al., 2000).

Аугментація АД літієм за резистентної до лікування депресії стала загальноприйнятою процедурою і була запропонована як друге показання (після профілактики рецидивів БАР) для застосування літію в психіатрічній практиці (Bauer et al., 2014; Rybakowski and Ferensztajn-Rochowiak, 2023).

Літій є ефективним засобом для терапії та профілактики як за манії, так і за депресії, який відповідає найвимогливішим критеріям для СН (Bauer and Mitchner, 2004). Серед ліків, що стабілізують настрій, літій був най­ефективнішим антисуїцидальним засобом (Smith and Cipriani, 2017).

Також він став унікальним препаратом, за допомогою якого вдалося досягти надтривалої стабілізації настрою. ­Зокрема, у Познанському центрі ­спеціалізованих медичних послуг було представлено випа­док пацієнтки, яка ­отримувала літій упродовж 50 років, маючи відмінні результати щодо більшості сфер здоров’я та соціаль­ного функціонування (Ferensztajn-Rocho­wiak et al., 2021).

Вальпроат

Деякі ПЕП можуть мати властивості СН. Французькі дослідники виявили, що амід вальпроєвої кислоти може чинити антиманіакальний і профілактичний ефект у пацієнтів із БАР (Lambert et al., 1971). Інтенсивні дослі­дження у США в 1990-х рр. еквімолярної комбінації вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти (дівалпроексу) підтвер­дили його профілактичний ефект (запобігання рецидивам БАР, подібне до ефекту літію) на додаток до значної антиманіакальної активності препарату (Bowden et al., 2000). Це сприяло застосуванню вальпроатів як СН для лікування манії та профілактики рецидивів БАР.

У психіатричні практиці ­спостерігалося збільшення використання вальпроату, ­частково завдяки інтенсивному ­просуванню препарату фармкомпаніями із супутнім зменшенням частоти призначення літію. Зокрема, у дослі­дженні BALANCE (Bipolar Affective disorder Lithium / ANtiConvulsant Evaluation) ­вивчали ­профілактичну ефективність застосування монотерапії ­дівалпроексом, ­літієм і комбінації обох препаратів протягом двох років у 330 паці­єнтів із БАР (по 110 осіб у кожній групі). Монотерапія літієм була ефективнішою, ніж дівалпроексом, а ­найкращу профілактичну користь встановлено для комбінації цих препаратів (Geddes et al., 2010).

Проте в дослі­дженні M. G. Kang et al. (2020) не виявлено суттєвих відмінностей між результатами застосування валь­проату і літію у монотерапії або в поєднанні з атиповими АП упродовж річної підтримувальної терапії.

Карбамазепін

Карбамазепін є ще одним ПЕП із потенційними влас­тивостями СН. У межах дослі­дження T. Okuma et al. (1973) антиманіакальний ефект карбамазепіну спостерігали у 52% пацієнтів, а профілактичну дію щодо епізодів манії та депресії – ​у 74 і 52% осіб відповідно.

За даними низки досліджень було підтвер­джено профілактичний ефект карбамазепіну щодо БАР, а також антиманіа­кальну і ймовірну антидепресивну дію, на підставі чого карба­мазепін розглядали як СН (Post et al., 1983, 1987, 1986).

У 1990-х рр. карбамазепін став другим після літію засобом для профілактики рецидивів афективних розладів. За ­даними багатоцентрового дослі­дження ефективності тривалого (>2,5 року) лікування афективних / шизоафективних психозів, ­літій був ефективнішим за «класичних» форм БАР, тоді як карбамазепін – ​за атипових форм, зокрема з коморбідною психіатричною ­патологією або маяченням, невідповідним афекту (Kleindienst and Greil, 2000).

Крім того, у психіатричній практиці у 1990-х рр. почали застосовувати похідне карбамазепіну окскарбазепін, антиманіакальну та профілактичну ефективність якого доведено у дослідженнях. Деякі фармако­кінетичні властивості та профіль побічних ефектів цього препарату можуть бути сприятливішими, ніж карбамазепіну (Rybakowski, 2018).

Стабілізатори настрою другого покоління

Клозапін

За даними дослі­дження C. A. Zarate (1995), у 17 ­пацієнтів, які отримували клозапін для лікування манії протягом 16±6 міс., у 11 із них (65%) не було зафіксовано рецидивів і госпіталізації, що підтвердило антиманіакальний ефект клозапіну (Strzyzewski et al., 1981). Так, за даними ­систематичного огляду і метааналізу, терапевтична користь клозапіну за манії була порівнянною з ­іншими АП і навіть кращою у резистентних до лікування пацієнтів (Delgado et al., 2020). Провідні фахівці з БАР запропону­вали застосовувати клозапін за резистентної до ліку­вання манії (Fornaro et al., 2020).

Клозапін став першим представником СНДП (Rybakowski, 2007). Мета­аналіз ­результатів лікування клозапіном (15 пуб­лікацій із даними >1000 пацієнтів) підтвердив довго­тривалу ефективність препарату (як терапев­тичну, так і профілак­тичну). Клозапін і в монотерапії, і в поєд­нанні з ­іншими СН сприяв значущій редукції симптомів ­манії, депресії, психозу та швидкої цикліч­ності, поліпшенню стану пацієнтів або досяг­ненню ремісії (Li et al., 2015).

Окрім того, він може бути корисним для запобігання рецидивам за тяжкого та резистентного до ліків БАР. Було запропоновано тривале застосування клозапіну для пацієнтів із резистентним до терапії БАР (із забезпеченням належного моніторингу гематологічних параметрів). ­Поєднання з літієм може підвищити ефективність лікування й зменшити ризик лейкопенії. Прогностичним чинником високої профілактичної ефективності клозапіну за БАР є наявність в анамнезі тяжких епізодів ­манії з психотичними симптомами та значною ажитацією (Rybakowski, 2022).

Оланзапін

Оланзапін є структурно спорідненим до клозапіну ати­повим АП, який відповідає критеріям СН. ­Зокрема, ­продемонстровано високу клінічну ефективність і хорошу пере­носимість оланзапіну (10‑20 мг/добу) при лікуванні манії (Tohen et al., 2000). Так, за даними порівняльного аналізу, олан­запін мав найкращий профіль ефективності та переносимості серед анти­маніакальних препаратів (Cipriani et al., 2011).

У пацієнтів із біполярною депресією оланзапін чинив значущий терапевтичний ефект у комбінації з флуоксетином. Продемонстровано також ефективність комбінованого лікування оланзапіном і флуоксетином за резистентної до ліків депресії та депресії з ознаками психозу як за БАР, так і за уніполярного афективного розладу (Citrome, 2011). Також оланзапін ­можливо застосовувати для аугментації терапії АД за резистентної до лікування депресії (Cantщ et al., 2021).

У кількох контрольованих дослі­дженнях результати моно­терапії оланзапіном для профілактики рецидивів БАР порівнювали з плацебо та СНПП. Зокрема, було підтвер­джено високу профілактичну ефективність монотерапії оланзапіном – пере­важно за епізодів манії та особливо для пацієнтів, у яких препарат був терапевтично корисним під час такого ­гострого епізоду (Tohen et al., 2006). Порівнюючи дію оланзапіну з ­літієм, рецидиви манії виникали ­значно рідше при застосуванні першого препарату (Tohen et al., 2005). Монотерапія оланзапіном є засобом профілактичного лікування першої лінії у пацієнтів із БАР I типу з пере­важанням епізодів манії (Rybakowski, 2022).

Кветіапін

Кветіапін, як і літій, відповідає крите­ріям терапев­тичної та профілактичної ефективності СН за обох психопатологічних полюсів (Smith and Cipriani, 2017; Ketter et al., 2016). Зокрема, за маніакального стану монотерапія кветіапіном ефективна в дозах 400‑800 мг/добу, її дія подібна до такої за препаратів літію (Ketter et al., 2007).

У контрольованих плацебо дослідженнях кветіапін (300 або 600 мг/добу) був ефективний для лікування депресії у паці­єнтів із БАР типу I або II. Така ефективність кветіапіну була навіть вищою, ніж у літію (Young et al., 2010). Власне, у більшості настанов для лікування осіб із біполярною депресією рекомендовано монотерапію кветіапіном (Yatham et al., 2018).

Кветіапін також можна використовувати для посилення ефективності АД як за біполярної, так і за уніполярної депресії, резистентної до лікування (Cantщ et al., 2021).

АП другого покоління передусім запобігають рецидивам манії, тоді як монотерапія кветіапіном ефективна для профілактики епізодів як манії, так і депресії. У разі реци­дивів депресії монотерапія препаратом була так само ефективною, як і літієм (Pini et al., 2006).

За даними ­чотирирічного ­порівняння профілактичної ефективності ­кветіа­піну в моно­терапії або в комбінації з ­іншими СН, частка пацієн­тів без рецидивів за моно­терапії кветіапіном становила 29,3%. У разі поєднання кветіапіну з літієм рецидивів не ­спостерігали у 80%, а з вальпроатом – ​у 78,3% пацієнтів (Altamura et al., 2008). У пацієнтів із БАР, у яких пере­важають епізоди депресії, монотерапія кветіапіном є одним із засобів першої лінії за тривалого лікування (Rybakowski, 2022).

Арипіпразол

Арипіпразол є атиповим АП, який поклав початок третьому поколінню цих препаратів (Keltner and Johnson, 2002). Він належить до сімейства CН, що відповідають згаданим вище критеріям.

У дворічному дослі­дженні проде­монстро­вано профілактичний ефект моно­терапії арипіпразолом, який ­значуще запобігав рецидивам епізодів манії, але не депресії (Keck et al., 2007).

Профілактичну ефективність також було продемонстровано для ­ін’єкційного арипіпразолу тривалої дії (LAI) (Kerama­tian et al., 2019). Арипіпразол (15‑30 мг/добу) чинить значний ­антиманіакальний ефект, подібний до літію (Keck et al., 2003, 2009).

За неоптимального результату АД арипіпразол у менших дозах (5‑10 мг/день) використовують для підвищення ефективності антидепресивної терапії. Також він рекомендований для аугментації терапії АД за резистентної до лікування депресії (Nelson et al., 2012).

Рисперидон

Рисперидон кваліфіковано як СНДП (2010). За даними дворічного дослі­дження монотерапії препаратом у ­формі LAI, рисперидон сприяв значущому профілактичному ­ефекту щодо рецидивів епізодів манії у пацієнтів із БАР I типу (Quiroz et al., 2010; Keramatian et al., 2019).

Терапевтично корисним був рисперидон у дозах 1‑6 мг/добу (у ­середньому 3‑4 мг/добу) для пацієнтів із ­манією, ­поступаючись за профілем ефективності та переносимості лише оланзапіну (Fenton and Scott, 2005; Cipriani et al., 2011). Вказаний препарат не чинить антидепресивної дії, у низьких дозах його можливо використовувати для посилення ефекту АД за резистентної до лікування депресії (Cantщ et al., 2021).

Ламотри­джин

Окрім атипових АП, СНДП було доповнено новим ПЕП ламотри­джином. Серед усіх препаратів, що стабілізують настрій, ламотри­джин має найсильнішу антидепресивну дію. Також він ефективний для лікування біполярної депресії (Calabrese et al., 1999). Зокрема, описано сприятливі ефекти застосування ламотри­джину за коротко­часної рецидивної депресії (Ravindran and Ravindran, 2007).

Профілактична дія за БАР переважно полягає в запобіганні рецидивам депресії. У півторарічному порівняльному дослі­дженні літію та ламотри­джину літій був значно кращим щодо запобігання епізодам манії, а ламотри­джин – ​щодо профілактики депресії (Goodwin et al., 2004). Також повідомлялося про багатонадійні ефекти ламотри­джину в пацієнтів із БАР зі швидкою циклічністю (Calabrese et al., 2000).

Чинники прогнозування профілактичної ефективності ламотри­джину відрізняються від таких для літію та ­клозапіну. Хороший профілактичний ефект ламотри­джину також ­можна отримати у пацієнтів із хронічними депресивними епізодами, швидкою циклічністю та супутніми тривожними станами, як-от панічний розлад (Passmore et al., 2003).

Луразидон

Останніми роками «кандидатом» у СН був луразидон – АП другого покоління, завдяки його терапевтичній активності (зокрема, у моно­терапії або в комбінації з літієм / вальпроєвою кислотою) за біполярної депресії та профілактичним ефектам у разі БАР ​(Findlay et al., 2015; Fornaro et al., 2017).

Результати масштабного дослі­дження ефективності застосування луразидону (від 20 до 120 мг/добу) протягом 2 років для терапії у пацієнтів із біполярною депресією підтвердили, що вказаний препарат є безпечним і чинить профілактичний ефект як у монотерапії, так і в комбінації з літієм / вальпроатом (Pikalov et al., 2017).

У проведеному в Японії дослі­дженні за участю пацієнтів із БАР луразидон у комбінації з літієм / вальпроатом або без них сприяв редукції симптомів депресії та поліпшенню стану пацієнтів з епізодами манії, гіпоманії або змішаними (Higuchi et al., 2021). Отже, луразидон, імовірно, успішно відповідає критеріям СНДП.

«Недостатньо ефективні» стабілізатори настрою

Зокрема, для декількох препаратів було продемонстровано певну терапевтичну та профілактичну ефективність за БАР, ­однак вони недостатньо відповідають критеріям для СН. Проте вони можуть бути корисними переважно як ­засіб ­доповнення до СН, для підвищення ­їхньої ефектив­ності та ліку­вання психічних і супут­ніх сома­тичних захворювань.

Атипові антипсихотики

Азенапін

Азенапін є терапевтично ефективним за манії та, ймо­вірно, депресії. Зокрема, продемонстровано хорошу ефективність і переносимість препарату для ліку­вання манії у дозуваннях 10‑20 мг/добу (Vita et al., 2013).

У настановах Канадської мережі з проб­лем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT) азенапін розглядають як один із цінних препаратів для лікування манії (Yatham et al., 2018).

Терапевтичний ефект препарату ­також було підтвер­джено у деяких пацієнтів із біполярною депресією (El-Mallakh et al., 2020). За даними рандомізованого конт­рольованого плацебо дослі­дження, азенапін запобігав як епізодам манії, так і депресії (Szegedi et al., 2018). Однак це дослі­дження тривало лише пів року, що недостатньо для відповідності другому критерію СН, який передбачає тривалість лікування щонайменше протягом року.

Зипразидон

Зипразидон ефективний і добре переноситься при лікуванні пацієнтів із манією (Potkin et al., 2005). Однак наразі бракує дослі­джень щодо ефективності монотерапії зипразидоном для підтримувального лікування за БАР. Додавання ­зипразидону до монотерапії літієм або вальпроатом підвищувало користь лікування під час 6-­місячного спостереження (Bowden, 2011).

Паліперидон

У рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні паліперидон пролонгованої дії (ER) перевершував плацебо за ­лікування манії (Berwaerts et al., 2012). У пацієнтів із БАР I типу паліперидон ER запобігав епізодам манії, але не депресії, проте дизайн цього дослі­дження не дає змоги зробити висновок щодо всієї групи пацієнтів із БАР (Berwaerts et al., 2012).

Карипразин

Карипразин, АП третього покоління, був терапевтично ефективним за манії та біполярної депресії. У межах подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­джень було продемонстровано ефективність карипразину в пацієнтів з епізодами гострої та змішаної манії; також він був ефективним і добре переносився за біполярної депресії. Тому Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2019) схвалило карипразин для лікування пацієнтів із біполярною депресією (Calabrese et al., 2015; Tohen et al., 2021). Проте нині бракує ­даних щодо підтримувальної монотерапії карипразином у пацієнтів із БАР.

Брекспіпразол

Ефективність брекспіпразолу описано за гострої біполярної манії та за біполярної депресії (Vieta et al., 2021; Brown et al., 2019). Бракує дослі­джень щодо ефективності брекспіпразолу для підтримувальної терапії у пацієнтів ізБАР.

Луматеперон

Луматеперон ( 42 мг/добу) сприяв значущій редукції симптомів депресії у паці­єнтів із БАР І і ІІ типу (Calabrese et al., 2021). Дослі­джень щодо ефективності застосування луматеперону для лікування манії та за підтримувальної терапії у пацієнтів із БАР не виконували.

Протинападові засоби

Топірамат

ПЕП топірамат вважали доволі ­дієвим препаратом для стабілізації настрою на підставі повідомлень про його антиманіакальний ефект за монотерапії або як додаткового препарату (Grunze et al., 2001; Chengappa et al., 1999). Однак дані Кокранівського аналізу не підтвердили це повністю (Pigott et al., 2016).

Тривалих дослі­джень монотерапії топіраматом для підтримувального ­лікування за БАР не виконували. В однорічному дослі­дженні топірамат як додатковий ­засіб сприяв значущому зменшенню частоти ­нових епізодів манії та депресії (Lykouras and Hatzimanolis, 2004).

Хоча топірамат не відповідає критеріям СН, як допоміжний засіб він може бути корисним у пацієнтів для ­зменшення набору ваги, за алкогольної залежності та за деяких тривожних розладів в осіб із БАР (McElroy et al., 2007; Fluyau et al., 2023; Van Ameringen et al., 2004).

Габапентин

Спроби застосування габапентину за БАР здебільшого стосувалися додаткової терапії. Ефективність застосування препарату може бути зумовлена одночасним впливом на тривожність та супутнє зловживання алкоголем (Perugi et al., 2002). Результати однорічного подвійного сліпого контрольованого плацебо дослі­дження підтвердили профілактичний ефект габапентину (як додаткового препарату) щодо симптомів манії та депресії (Vieta et al., 2006).

До того ж габапентин як допоміжний засіб може підвищувати терапевтичну та профілактичну ефективність СН, імовірно, переважно у пацієнтів із супутньою тривожністю і зловживанням алкоголем.

Прегабалін

Прегабалін є активним метаболітом габапентину, його застосування у психіат­ричній практиці було зумовлено терапев­тичною дією за генералізованого тривожного роз­ладу (ГТР). Рідше прегабалін, ніж габа­пентин, використовують за БАР. Здебільшого прегабалін є засобом додаткової терапії. ­Зокрема, ­повідомлялося про успішне застосування прегабаліну як допов­нення до кветіа­піну при лікуванні ­гострої манії (Oulis et al., 2009).

Отримано багатонадійні результати відкритого дослі­дження з ­ефективності прегабаліну як ­додаткового засобу для невідкладного та підтримувального лікування 58 амбулаторних пацієнтів із резистентним до терапії БАР. Не виявлено ані ­серйозних побічних ефектів, ані несприят­ливої взаємо­дії препарату з іншими СН (Schaffer et al., 2013). Хоча прегабалін не відповідає критеріям СН, його можна розглядати як допоміжний засіб для ліку­вання та профілактики БАР, особливо у пацієнтів із комор­бідним ГТР.

Мемантин

Мемантин є прокогнітивним препаратом, який діє пере­важно через глутаматергічний N-метил-D-аспартатний (NMDA)-­рецептор. За даними дослідження останніх десяти­літь, препарат може бути використаний як допоміжний ­засіб для лікування та профілактики афективних розладів.

У разі резистентного до лікування БАР приймання ­мемантину як ­додаткового засобу сприяло клінічно значущому анти­маніакальному ­ефекту і стабілізації настрою (що зберігалися ­через 3 роки) за гарного профілю безпеки та переносимості (Koukopoulos et al., 2012; Serra et al., 2015).

Також описано антидепресивний ефект додаткового засто­сування мемантину в пацієнтів із БАР (Krzystanek et al., 2021). Як і згадані вище ПЕП, мемантин не відповідає критеріям СН як засобу моно­терапії, проте його можна розглядати як допоміжний препарат для лікування та профілактики БАР, особливо в пацієнтів із когнітивними проблемами.

Запобігання рецидивам епізодів манії та депресії – ​основна властивість стабілізаторів настрою

Як зазначають дослідники СН притаманні чотири ефекти: 1) «не погіршання стану»; 2) «негайна дія»; 3) «профілак­тичний ефект»; 4) «дія на випере­дження» (Marchionatti et al., 2003).

Зокрема, J. K. Rybakowski основним вважає профілактичний ефект. Так, згідно з вимогами автора щодо ­профілактики рецидивів манії та/або депресії за тривалого приймання СН, препарат слід призначати як монотерапію та виконувати дослідження щонайменше протягом року.

«Дія на випере­дження» може перед­бачати додаткові переваги профілактичного ліку­вання; однак цей термін ­лишається недостатньо визначеним (Malhi et al., 2018).

Власне, запобігання рецидивам афективних епізодів є ­одним із найважливіших ефектів СН, що підтвер­джено 60-річним клінічним досвідом їх використання. ­Частка пацієнтів із БАР, у яких монотерапія ­літієм сприяє повному усуненню рецидивів, становить до 30% (Rybakowski et al., 2001). ­Схожі показники можна отримати для інших СН, хоча клінічні характерис­тики пацієнтів можуть бути специфічними для кожного препарату. Як приклад може бути хороша відповідь на клозапін, оланза­пін або ламотри­джин (Rybakowski, 2022; Tohen et al., 2006; Passmore et al., 2003).

Більшість хворих на БАР для ­отримання оптимального профілактичного ефекту потребують застосування комбінованої терапії СН. Для комбінації атипових АП із літієм або вальпроатом продемонстровано кращий профілактичний ефект, ніж за монотерапії кожним із цих препаратів та комбінації літію і вальпроату (Tohen et al., 2004; Suppes et al., 2013; Marcus et al., 2011; Geddes et al., 2010).

Японські дослідники виконали мета­аналіз щодо профілактичної ­ефективності багатьох комбінацій із СНПП та СНДП у пацієнтів із БАР (Kishi et al., 2021). Арипіпразол, азенапін, оланзапін, палі­перидон і рисперидон LAI мали вищу ефективність, ніж плацебо, для профілак­тики рецидивів будь-якого епізоду манії / депресії. Комбінація АП із літієм або вальпроатом (LIT/VAL) була кращою, ніж LIT/VAL + плацебо (за винятком оланзапіну) для такої профілактики. Дія комбінації луразидону і кветіапіну з LIT/VAL була кращою, ніж LIT/VAL + плацебо, для профілактики депресії. Вплив комбінації арипіпразолу і кветіапіну з LIT/VAL пере­вершив плацебо + LIT/VAL щодо профілактики манії, тоді як комбінації луразидону і кветіапіну з LIT/VAL були ефективнішими за пла­цебо + LIT/VAL щодо частоти ­припинення терапії з усіх причин (Tohen et al., 2004).

За класифікацією психотропних препаратів, відомою як Номенклатура на основі нейронауки (NbN), літій є моду­лятором ферментів, а вальпроати та карбамазепін – ​блока­торами каналів (Zohar et al., 2015).

Останній нині також застосовують як засіб доповнення до СНДП ламотри­джину і до «недостатньо ефективних» СН, як-от габапентин і прегабалін. Як антагоністи дофамінової та серотонінової систем визначаються більшість СНДП (клозапін, оланзапін, рисперидон, лурази­дон), а ­також «недостатньо ефективні» СН (азена­пін, паліперидон, зипразидон).

СНДП арипіпразол вважається частковим агоністом і анта­гоністом дофамінергічної та серотонінергічної систем, подібно до брекспіпразолу та карипразину, що мають статус «недостатньо ефективних» СН. Власне, СНДП кветіапін визначається як мультимодальний засіб (на кшталт «недостатньо ефективного» СН луматеперону). Два «недостатньо ефективні» СН топірамат і мемантин є такими, що діють переважно на глутамат­ергічну систему, причому мемантин належить до антагоністів NMDA-рецепторів.

Довготривале застосування СН

Рекомендації щодо довготривалого застосування СН (2022) у пацієнтів із БАР, розроблені автором цього огляду, мож­ливо, вони не будуть застосовані на міжнародному рівні, проте більшість із них подібні до настанов CANMAT, Міжнародної колегії нейропсихофармакології (CINP) і Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP) (Yatham et al., 2018; Fountoulakis et al., 2017; Grunze et al., 2012).

Ці рекомендації передбачають як моно­терапію, так і комбіновану терапію для паці­єнтів із БАР I та II типу. Серед можливих комбінацій за різних клінічних ситуацій літій є препаратом вибору за «класичної» форми БАР I із помірною частотою епізодів, чіткими періодами ремісії та без значної пато­логії центральної нервової ­системи. За неоптимального ефекту через рік реко­мендовано додати другий СНПП або СНДП. У разі переважання епізодів манії слід використовувати оланзапін, особ­ливо після ­відмінного терапевтичного ефекту за ­такого епізоду. За ­слабкого ­ефекту після року тера­пії рекомендовано застосовувати комбіна­цію з одним із СНПП. У разі побічних ефектів оланзапіну (як-от над­мірне збільшення маси тіла) препарат можна замінити на кветіа­пін або арипіпразол. У пацієнтів, які страждають на БАР I типу з домінуванням депресивних епізодів, реко­мендовано призначити ламотри­джин або кветіапін. За неоптимального ефекту – комбінацію ламотри­джину або кветіапіну із СНПП, пере­важно з літієм, або ламотри­джину з кветіапіном. У разі захворювання з атиповими ознаками (змішані епізоди; ­маячні розлади, що не відповідають афекту; коморбідні тривожні розлади) як препарати першого вибору рекомендовано ПЕП (вальпроати, карбамазепін або ламотри­джин).

Вибір препарату може ґрунтуватися на клінічних характеристиках пацієнта. Застосування літію слід розглядати для кожного пацієнта з високим ризиком суїциду. ­Лікар-психіатр має оцінити цей ризик на підставі сімейної історії суїцидів, попередньої суїцидальної поведінки ­пацієнта, його ­поточної життєвої ситуації та наявного клінічного стану. У разі виявлення структурних змін головного мозку (за даними магнітно-резонансної / комп’ютерної томографії, електро­енцефалографії) рекомендовано ПЕП першого покоління (вальпроати, карбамазепін або окскарбазепін) або другого покоління (ламотри­джин). За змішаних маніакальних станів найкращий ефект чинять ПЕП (вальпроат, карбамазепін) або АП, які є СН (оланзапін, клозапін, кветіапін).

У разі виникнення змішаних депресивних станів літій, ламотри­джин або кветіа­пін рекомендовано як засіб моно­терапії або в комбінації. За коморбідних тривожних розладів слід розглянути можливість застосування ламотри­джину або комбінації СН із габапентином / прегабаліном.

Пацієнтам, які зловживають алкоголем або психоактивними речовинами, можна рекомендувати ПЕП першого або другого покоління, а також деякі атипові АП (клозапін, кветіапін), додатково – ​габапентин. Комбінацію з мемантином можливо призначати за когнітивних проблем. Щодо збільшення маси тіла серед СНПП найбільш нейтральним є карбамазепін, а серед СНДП – ​арипіпразол і ламотри­джин.

Отже, застосування СНПП та СНДП може забезпечити ефективне довготривале лікування пацієнтів із біполярним афектив­ним розладом.

UA-QUET-PUB-122023-021

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (67) 2023 р.