25 квітня, 2022
Тетрацикліни у гінекології: що нового?
Запальні захворювання органів малого таза є однією з основних медичних проблем у гінекології, вирішення якої потребує вдало підібраної антибіотикотерапії. Тетрацикліни є одними з ранніх класів антибіотиків, які мають широку антимікробну активність та повну перехресну стійкість. Вони активні щодо практично всієї грампозитивної флори, грамнегативних коків (у т.ч. гонококів), кишкової палички, бактерій роду Enterobacter, клебсієли, а також дуже поширених останнім часом хламідій та мікоплазми. У статті представлені сучасні дані щодо використання цих препаратів у практиці лікаря-гінеколога.
Ключові слова: тетрацикліни, доксициклін, гліцилцикліни, тайгециклін, запальні захворювання органів малого таза.
Пацієнтки із запальними захворюваннями органів малого таза (ЗЗОМТ) становлять 60% серед амбулаторних та близько 30% серед стаціонарних хворих. Їх лікування є однією з основних проблем практичної гінекології, оскільки ЗЗОМТ надзвичайно негативно впливають на здоров’я жінок репродуктивного віку.
В останнє десятиліття в усіх країнах світу відзначається значне зростання частоти ЗЗОМТ у загальній популяції жінок репродуктивного віку, зокрема втричі підвищилася частота тубооваріальних утворень запальної етіології. ЗЗОМТ та їх наслідки вкрай негативно впливають як на репродуктивну, так і на ендокринну та нервову системи, істотно погіршуючи психоемоційний стан хворих.
Значення антибактеріальної терапії у сучасній медицині важко переоцінити. Навряд чи представник будь-якої лікарської спеціальності у своїй практичній діяльності може обійтися без застосування антибіотиків – «речовин, що вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів» (Пауерстейн К. Дж., 1985). Під вибірковою дією розуміють активність лише стосовно патогенних мікроорганізмів зі збереженням життєздатності клітин господаря і певної корисної мікрофлори.
Із вибірковістю тісно пов’язане поняття широти спектра активності антибактеріальних препаратів. Однак із позицій сьогодення розподіл антибіотиків на препарати широкого та вузького спектра дії є умовним і піддається серйозній критиці, насамперед – через відсутність критеріїв для такого поділу. Більш доцільно розглядати антибіотики з точки зору клінічної ефективності при інфекції певної органної локалізації, оскільки докази ефективності, отримані в контрольованих клінічних випробуваннях (порівняльних, рандомізованих, проспективних), мають, безсумнівно, більш важливе значення, ніж умовний «ярлик».
Унікальність антибіотиків полягає у тому, що, на відміну від більшості інших лікарських засобів, їхній мета-рецептор перебуває не у тканинах людини, а у клітині мікроорганізму. Як відомо, провідним механізмом розвитку ЗЗОМТ є мікробний фактор (мікробна інвазія). Значну роль в етіології гнійно-запального процесу відіграють провокуючі фактори, що призводять до пошкодження або ослаблення бар’єрних механізмів захисту організму, сприяючи формуванню вхідних воріт для патогенної мікрофлори та її подальшому розповсюдженню. Це менструація, пологи (фізіологічні фактори), аборти, введення внутрішньоматкових контрацептивних систем, гістероскопія, гістеросальпінгографія, оперативні втручання (ятрогенні фактори) та ін.
При оцінці ризику розвитку гнійно-септичних ускладнень, сепсису й септичного шоку на фоні вагітності необхідно враховувати особливості організму жінки, оскільки низка фізіологічних змін в організмі вагітної може вплинути на діагностику та результати лікування. Позитивним результатам терапії сприяють молодий вік, відсутність преморбідного фону, локалізація вогнища запалення у порожнині малого таза, доступність для діагностики та терапії, чутливість мікрофлори до антибактеріальних препаратів. З іншого боку, швидке прогресування септичного процесу може бути зумовлене зниженням активності клітинної ланки імунітету та системною запальною відповіддю (maternal systemic inflammatory response, MSIR).
Тетрацикліни є одними з ранніх класів антибіотиків, перші з яких були отримані наприкінці 1940-х років. У цю групу препаратів об’єднані ліки, у яких основою молекули є поліфункціональна гідронафтаценова сполука з родовою назвою «тетрацикліни».
Антибіотики цієї групи мають загальний механізм дії (пригнічення біосинтезу білка мікробної клітини на рівні рибосом), широкий антимікробний спектр активності, повну перехресну стійкість. Вони активні щодо практично всієї грампозитивної флори, грамнегативних коків (у т.ч. гонококів), кишкової палички, бактерій роду Enterobacter, клебсієли. До них мають високу чутливість збудники трахоми, пситтакозу, венеричної гранульоми, спірохети, лептоспіри, актиноміцети, а також хламідії та мікоплазми.
ЗЗОМТ різної етіології – доволі часте явище у практиці лікаря-гінеколога. До них відносяться запальні процеси ендометрія (міометрія), маткових труб, яєчників та тазової очеревини. Ізольоване запалення цих відділів статевого тракту у клінічній практиці зустрічається зрідка, оскільки всі вони пов’язані в єдине функціональне ціле. ЗЗОМТ викликають гонококи, хламідії, стрептококи (аеробні та анаеробні), стафілококи (аеробні та анаеробні), мікоплазми, кишкова паличка, ентерококи, протей, бактероїди. Зазвичай запальні процеси спричиняє змішана флора.
Загальновідомо, що основне місце в лікуванні ЗЗОМТ належить антибіотикам, ефективність застосування яких визначається властивостями збудника та його чутливістю до антибактеріальних препаратів. Надзвичайно важливо, щоб застосовувані дози забезпечували максимальну концентрацію препарату у вогнищі запалення. Так, наприклад, максимальна концентрація ампіциліну у слизовій оболонці маткових труб становить 1/40 його вмісту у крові, тобто є в 10 разів нижчою від мінімальної терапевтичної дози, а напівсинтетичний тетрациклін доксициклін при пероральному застосуванні міститься у крові та слизовій оболонці маткових труб майже в однаковій кількості. Це є особливістю фармакокінетики тетрациклінів. При прийомі всередину вони добре всмоктуються, причому доксициклін краще, ніж тетрациклін. Біодоступність доксицикліну не змінюється, а тетрацикліну – удвічі знижується під впливом їжі.
Максимальні концентрації препаратів у сироватці крові досягаються через 1‑3 год після перорального прийому. При внутрішньовенному введенні найвищі концентрації у крові досягаються швидше. Тетрацикліни розподіляються в багатьох органах та середовищах організму, причому доксициклін (гідрохлорид та моногідрат) створює більш високі тканинні концентрації, ніж тетрациклін. Концентрація у спинномозковій рідині становить 10‑25% рівня у сироватці крові, концентрація у жовчі – у 5‑20 разів вища, ніж у крові. Важливим є той факт, що тетрацикліни мають високу здатність проходити через плаценту, а також добре проникати у грудне молоко.
Екскреція гідрофільного тетрацикліну здійснюється переважно нирками, тому за ниркової недостатності його виведення значно утруднюється. Більш ліпофільний доксициклін виводиться не лише нирками, а й шлунково-кишковим трактом (ШКТ), у пацієнтів із порушенням функції нирок цей шлях є основним. Доксициклін має у 2‑3 рази більший період напіввиведення порівняно з тетрацикліном.
При гемодіалізі тетрациклін видаляється повільно, а доксициклін взагалі не видаляється.
Застосування препаратів групи тетрациклінів нерідко викликає побічні явища з боку ШКТ (біль або дискомфорт у животі, нудота, блювання, діарея), центральної нервової системи (запаморочення, при тривалому застосуванні – підвищення внутрішньочерепного тиску), печінки (гепатотоксичність).
Фактори ризику, пов’язані із застосуванням тетрациклінів, включають:
- порушення функції печінки, вагітність, швидке внутрішньовенне введення, ниркова недостатність;
- алергічні реакції (перехресні до всіх тетрациклінів): висип, кропив’янка, набряк Квінке, анафілактичний шок;
- місцеві реакції: флебіти та тромбофлебіти при внутрішньовенному введенні;
- інші явища: фотосенсибілізація (висип та дерматит під впливом сонячного світла), панкреатит, глосит із гіпертрофією сосочків, езофагіт, ерозії стравоходу (частіше при прийомі капсул), дисбактеріоз, суперінфекція, кандидоз порожнини рота та дефекти зубної емалі, жовте або сіро-коричневе забарвлення зубів, порушення утворення кісткової тканини, уповільнення лінійного росту кісток (у дітей).
Протипоказання до застосування тетрациклінів включають вік <8 років (за деякими даними, <12 років), вагітність і лактацію, захворювання печінки та нирок із вираженою їх функціональною недостатністю. Однак доксициклін у деяких випадках може використовуватися й у пацієнтів із нирковою недостатністю, оскільки основним шляхом його екскреції у цих хворих є ШКТ.
Застосовуючи вищезазначені препарати, необхідно пам’ятати про лікарські взаємодії. Прийом тетрациклінів всередину одночасно з антацидами, що містять кальцій, алюміній і магній, із гідрокарбонатом натрію і холестираміном може супроводжуватися зниженням біодоступності антибіотика внаслідок утворення комплексів, що не всмоктуються, та підвищення рН шлункового вмісту. Тому між прийомами тетрациклінів та антацидів необхідно витримувати інтервал в 1‑3 год.
Не рекомендовано поєднувати тетрацикліни із препаратами заліза, оскільки при цьому може порушуватися їх взаємне всмоктування. Карбамазепін, фенітоїн та барбітурати посилюють печінковий метаболізм доксицикліну й знижують його концентрацію у крові, що може потребувати відповідної корекції дози антибіотика.
Одночасне застосування тетрациклінів і комбінованих оральних контрацептивів (КОК), що містять естрогенний компонент, потребує «запобіжної контрацепції» у зв’язку зі зниженням надійності КОК, що спостерігається у цих випадках.
Тетрацикліни можуть посилювати дію непрямих антикоагулянтів через пригнічення їх метаболізму в печінці, що вимагає ретельного контролю показників коагулограми.
Враховуючи доволі часту наявність при ЗЗОМТ неспороутворюючої анаеробної флори, доцільно поєднувати тетрацикліни з імідазолами (метронідазол) у відповідних дозах.
Корисними для пацієнтів можуть бути наступні рекомендації:
- вищезазначені препарати необхідно приймати стоячи і запивати повною склянкою води з метою профілактики ушкодження стравоходу та подразнення слизової оболонки ШКТ;
- суворо дотримуватися запропонованого режиму призначення протягом усього курсу лікування;
- не пропускати прийом антибіотиків та приймати їх через рівні проміжки часу. У разі пропуску прийняти препарат якнайшвидше, а якщо майже настав час прийому наступної дози, не подвоювати її;
- у період лікування уникати прямого впливу сонячних променів.
Для профілактики можливих ускладнень доцільне одночасне застосування гепатопротекторів, жовчогінних засобів, еубіотиків, вітамінів. При диспепсичних скаргах можна використовувати наступну рекомендацію: за 3‑5 хв до прийому тетрацикліну або його похідних слід прийняти всередину 1 столову ложку 0,5‑1% розчину новокаїну. Корисна також рекомендація запивати антибактеріальні препарати 100 мл (півсклянки) відвару шипшини.
Обговорюючи з колегами питання застосування препаратів групи тетрацикліну у сучасній гінекологічній практиці, нерідко можна почути думку про їх недостатню ефективність, токсичність, нерідкі побічні явища, наявність нових, більш ефективних і безпечних, антибіотиків. Однак у ряді випадків доводиться з різних причин віддавати перевагу цим «старим», але й до теперішнього часу досить ефективним лікам: у якості емпіричної терапії гострих ЗЗОМТ (в основному доксицикліном у поєднанні з метронідазолом, що є стандартом Всесвітньої організації охорони здоров’я до отримання результатів бактеріологічного дослідження на чутливість до конкретних антибактеріальних препаратів), у разі чутливості мікрофлори лише до тетрациклінів, а також з огляду на їхню невисоку вартість.
Проте фармакологічний прогрес не зупинити, й у клінічній практиці нещодавно з’явилися гліцилцикліни – напівсинтетичні антимікробні препарати, що мають структурну схожість із антибіотиками тетрациклінового ряду. Їх вирізняє широкий спектр антимікробної активності щодо ряду грампозитивних і грамнегативних збудників, здатність пригнічувати окремі штами тетрациклін-резистентних бактерій шляхом інгібування синтезу білків бактеріальної клітини, яке відбувається у 20 разів ефективніше порівняно з тетрацикліном.
Тайгециклін, що є представником гліцилциклінів, має бактеріостатичні властивості, активний щодо грампозитивних аеробних коків – Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., у т.ч. і щодо штамів цих збудників, метицилін-резистентних Staphylococcus аureus і Staphylococcus epidermidis, ванкоміцин-резистентного ентерококу і т.д. Крім того, багато грамнегативних збудників також мають досить високу чутливість до тайгецикліну: встановлено його високу ефективність у лікуванні полімікробних інтраабдомінальних інфекцій, спричинених анаеробними бактеріями.
Тайгециклін характеризується практично 100% біодоступністю, його вводять внутрішньовенно крапельно протягом 30‑60 хв; може бути застосований для емпіричної антибактеріальної монотерапії ще до отримання результатів мікробіологічних тестів. Початкова доза для дорослих становить 100 мг, далі – 50 мг через кожні 12 год. Тривалість лікування визначається тяжкістю та локалізацією інфекції, а також клінічною реакцією пацієнта на терапію й зазвичай становить 5‑14 днів.
Під час вагітності застосування цього препарату можливе лише у разі крайньої необхідності, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Дані про виведення із грудним молоком відсутні, тому за необхідності використання у період лактації слід припинити грудне вигодовування.
Цікаво, що антибіотик тетрациклінового ряду міноциклін, призначений для лікування різних бактеріальних інфекцій, у даний час розглядається ще й як потенційно новий засіб від депресії. Він має потужну протизапальну та нейропротекторну дію, може ефективно проникати через гематоенцефалічний бар’єр, сприяє нейрогенезу в гіпокампі. Міноциклін підвищує клінічну ефективність антидепресантів при одночасному прийомі. Унікальність його полягає у тому, що він є єдиним серед антибіотиків, який продемонстрував самостійний антидепресивний ефект, зареєстрований при монотерапії. Використовується в дозах від 100 до 300 мг на добу, демонструє виражений антидепресивний потенціал. Довів свою безпечність при клінічному застосуванні й має високу пероральну біодоступність, а також значною мірою позбавлений серйозних побічних ефектів інших тетрациклінів (Борзенко І. Б., 2020).
Отже, ретельно зваживши переваги й недоліки антибіотиків групи тетрациклінів, можна стверджувати, що їх використання у сучасній гінекології є цілком раціональним й ефективним. Незважаючи на певні побічні ефекти, призначення цих препаратів доцільне не лише у якості емпіричної терапії, а й завдяки широкому спектру антимікробної активності – як важливого компонента у схемах лікування ЗЗОМТ.
Література
- Абрамченко В. В., Башмакова М. А., Корхов В. В. Антибіотики в акушерстві та гінекології. – Санкт-Петербург, 2000.
- Бодяжина В. І., Кошторис В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативна гінекологія, Москва, 1990.
- Венцковський Б. М., Сенчук А. Я. та ін. Хламідіоз в акушерсько-гінекологічній практиці. Метод. Рекомендації. – Київ, 1999.
- Вдовіченко Ю. П., Лещева Т. В. Комплексне лікування хронічного ендометриту на тлі внутрішньоматкової контрацепції // Репродуктивне здоров’я жінки, 2004, № 3, с. 89‑90.
- Деримедведь Л. В., Перцев І.М,, Шуванова Є. В. та ін. Взаємодія ліків та ефективність фармакотерапії. – Харків: Мегаполіс, 2002.
- Кейт Л. Г. (ред.) Репродуктивне здоров’я (у 2 т.): пер. з англ. – Москва, 1988.
- Коханевич Є. В., Коноплянко В. В. Хламідійна сечостатева інфекція // Актуальні питання гінекології. – Київ, 1998.
- Мавров І. І. (ред.) Контактні інфекції, що передаються статевим шляхом. – Київ, 1989.
- Мавров І. І. Хламідійна інфекція: активне вивчення проблеми // Журнал дерматології та венерології, 2001, № 12, с. 4‑10.
- Мавров І. І. Оцінка ефективності Доксицикліну могогідрату при лікуванні хворих сечостатевим хламідіозом // Дерматологія та венерологія, 2001, № 12, с. 79‑80.
- Майоров М. В., Ворощук С. В., Жуперкова Є. А., Жученко С. І., Черняк О. Л. «Нестандартні» антибіотики в акушерсько-гінекологічній практиці // Здоров’я України, тематичний номер «Акушерство, гінекологія та репродуктологія», 2020, № 2 (38), с. 2‑3.
- Майоров М. В. Тетрацикліни в гінекології: старий друг краще за нових двох? // Провізор, 2005, № 1, с. 36‑37.
- Майоров М. В. Помилки медикаментозної терапії в амбулаторній гінекології // Провізор, 2004, № 13, с. 17‑18.
- Майоров М. В. Урогенітальний хламідіоз в амбулаторній гінекології // Провізор, 2004, № 10, с. 40‑43.
- Майоров М. В. Антибактеріальна терапія при вагітності та лактації // Провізор, 2004, № 1, с. 16‑18.
- Малевич К. І., Русакевич П. С. Лікування та реабілітація при гінекологічних захворюваннях. – Мінськ, 1994.
- Машковський М. Д. Лікарські засоби, вид. 13. – Харків, 1997.
- Пауерстейн К. Дж. (ред.) Гінекологічні порушення. Диференціальна діагностика та терапія: пер. з англ.. – Москва, 1985.
- Страчунський Л. С., Білоусов Ю. Б., Козлова С. Н. (ред.) Антибіотикотерапія (практичний посібник). – Москва, 2000.
- Campbell W., Dodson M. The treatment Chlamydia trachomatis infection in woman // Amer. J. Obstet. Gynecol., 1990. – 162. – C. 342‑347.
