9 листопада, 2020
Біластин – сучасний антигістамінний препарат для лікування алергічного риніту та хронічної спонтанної кропив’янки
Антигістамінні препарати (AГП) І покоління, досвід використання яких перевищує 75 років, належать до безрецептурних препаратів, і їх з легкістю можна придбати без призначення лікаря [1]. Однак їх використання, зокрема дифенгідраміну та гідроксизину, пов’язують із виникненням багатьох серйозних побічних ефектів. Зважаючи на більш оптимальний профіль користь/ризик АГП ІІ покоління, Европейська глобальна мережа з алергії та бронхіальної астми GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) рекомендує відмовитися від безрецептурного продажу АГП І покоління. У цій статті представлені дані щодо безпеки та ефективності біластину – сучасного АГП ІІ покоління, а також дана оцінка його ролі в лікуванні назальних і неназальних симптомів алергічного риніту (АР) і симптомів, пов’язаних із хронічною спонтанною кропив’янкою (ХСК) – свербежу та уртикарних висипань.
Антигістамінні препарати І покоління
- АГП І покоління, такі як дифенгідрамін та гідроксизин, викликають серйозні побічні ефекти, спричинені неселективною седативною та антихолінергічною активністю препаратів [2].
- Згадані побічні реакції пов’язані зі скороченням фази швидкого сну, зумовлюють симптоми, схожі на похмілля, що погіршує процеси навчання, запам’ятовування та знижує ефективність праці [3].
- З огляду на зазначені ризики й доступність нових АГП ІІ покоління з більш сприятливим профілем користь/ризик, GA2LEN рекомендує перевести АГП І покоління в категорію рецептурних ліків [4].
- Крім того, погоджувальний документ ARIA 2019 (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma – Алергічний риніт і його вплив на астму) не рекомендує використовувати AГП І покоління для лікування АР [2].
- Загалом, ураховуючи наявність нових, ефективніших і безпечніших, неседативних AГП, покази для використання AГП І покоління є доволі обмеженими.
Антигістамінні препарати ІІ покоління
- AГП ІІ покоління доступні як у вільному продажі, так і за рецептом.
- AГП ІІ покоління вибірково діють на Н1-рецептори гістаміну, майже не проникають у центральну нервову систему (ЦНС) і не взаємодіють з адренергічними, мускариновими та дофамінергічними рецепторами [1].
- Утім, хоч АГП ІІ покоління й мають кращий профіль безпеки, більшість із них метаболізується за допомогою цитохрому Р450, що збільшує ризик взаємодій з іншими лікарськими засобами, а цетиризин до того ж викликає седацію [5].
- Таким чином, більш доцільно застосовувати в клінічній практиці неседативні AГ ІІ покоління, які не взаємодіють із цитохромом P450, що знайшло своє відображення в настанові ARIA [2].
Біластин: новітній антигістамінний засіб ІІ покоління
Біластин – сучасний AГП препарат ІІ покоління, його експозиція охоплює понад 71 млн пацієнтів у 104 країнах світу.
У грудні 2016 р. біластин став доступним у Канаді за такими показаннями [6]:
- полегшення назальних і неназальних симптомів сезонного АР (САР) у пацієнтів віком ≥12 років;
- полегшення симптомів, пов’язаних із ХСК (наприклад, свербіж та уртикарні висипання), у пацієнтів віком >18 років.
Нещодавно в Європі було схвалено застосування біластину для лікування сезонного та постійного алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки в дітей віком від 6 до 11 років (з масою тіла >20 кг) [7]. Обґрунтуванням такого показання стали результати ІІІ фази базового дослідження Novak та співавт., які не виявили статистично значущих відмінностей у частоті та серйозності несприятливих явищ між біластином та плацебо [8].
В Японії біластин також показаний для лікування свербежу. Даний показ базується на результатах 52-тижневого відкритого дослідження, яке виявило достовірне зменшення інтенсивності свербежу починаючи з 2-го тиж і до завершення дослідження [9].
У Канаді біластин призначається в дозі 20 мг 1 раз на день. Для максимального всмоктування його слід приймати за годину до або через 2 год після їжі [6].
Оскільки біластин не метаболізується в печінці, коригування дози в пацієнтів із порушеннями її функції не потрібно [6]. Так само не потребують коригування дози пацієнти з нирковою недостатністю, при її кінцевій стадії біластин не вивчався.
Біластин починає діяти вже через годину після прийому, терапевтичний ефект зберігається протягом 26 год [6]. Препарат не взаємодіє з цитохромом Р450, а отже, і з іншими препаратами, що метаболізуються через Р450 [10].
Безпека біластину
Побічні реакції, зокрема сонливість, які виникали при використанні біластину в рекомендованій дозі 20 мг на день, були порівняними з такими при застосуванні плацебо [6].
Біластин не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, а отже, у дозі 20 мг він [11]:
- не впливає на функціональну працездатність [6];
- не впливає на здатність керувати транспортними засобами [6];
- не посилює дію алкоголю або лоразепаму [6];
- не викликає сонливість та не погіршує виконання завдань, пов’язаних із польотом в умовах низького атмосферного тиску [12].
У клінічних випробуваннях біластин у дозі до 40 мг 1 раз на день (подвійна рекомендована доза) не впливав на психомоторні показники та ефективність водіння добровольців під час стандартного іспиту на водіння автомобіля [15].
Дані про серцево-судинну безпеку в пацієнтів із подовженим інтервалом QT
Потенціал подовження інтервалу QT вважається ідентифікованим ризиком, притаманним усьому класу АГП, тому біластин, на рівні з іншими АГП ІІ покоління, протипоказаний пацієнтам із подовженням QT та/або torsades de pointes в анамнезі, у тому числі вроджені синдроми подовженого QT [6].
На відміну від АГП І покоління, які були запроваджені за десятиліття до того, як регуляторні органи почали вимагати проведення випробувань із клінічної фармакології та рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) із вивчення ефективності й безпеки лікарських засобів, більшість АГП ІІ покоління були ретельно оцінені у фармакологічних та клінічних дослідженнях ІІІ фази [5].
Кардіальна безпека біластину вивчалася в належно проведеному клінічному дослідженні з оцінки впливу на QT. Не було виявлено жодних клінічно значущих впливів на коригований інтервал QT (QTc) при використанні біластину як у терапевтичних, так і в більших за такі дозах [17].
Слід уникати прийому будь-яких АГП усім пацієнтам із підтвердженим подовженням інтервалу QT і застосовувати з обережністю хворим із порушеннями ритму серця.
Застосування біластину в лікуванні АР
АР виникає внаслідок впливу аероалергенів і характеризується закладеністю носа, ринореєю, чханням і свербежем носа. Поширеність АР серед населення Канади дорівнює 20% [18].
Є два реєстраційні дослідження ІІІ фази, які підтверджують доцільність використання біластину для лікування САР.
Kuna та співавт. провели порівняльне подвійне сліпе РКД за участю хворих на САР для визначення ефективності та безпеки біластину 20 мг, цетиризину 10 мг і плацебо. Середній бал за шкалою загальної оцінки симптомів був меншим та порівняним у групах біластину та цетиризину і достовірно вищим у групі плацебо. Біластин продемонстрував достовірно нижчу частоту випадків сонливості та втоми порівняно з цетиризином (рис. 1).
Рис. 1. Базове дослідження ІІІ фази ефективності іластину в лікуванні САР: частота виникненна сонливості та втоми
Частота сонливості становила 1,8% у групі біластину проти 7,5% у групі цетиризину, тоді як скарги на втому виникали з частотою 0,4% у пацієнтів, що отримували біластин, проти 4,8% у групі цетиризину.
Bachert та співавт. оцінювали ефективність і безпеку біластину 20 мг, дезлоратадину 5 мг і плацебо в пацієнтів із САР у подвійному сліпому РКД. У результаті не було виявлено значущої різниці в зміні оцінки за загальною шкалою симптомів між групами біластину та дезлоратадину. Симптоматика в обох досліджуваних групах була достовірно кращою за таку в групі плацебо [20].
Біластин виявився однаково ефективним у зменшенні як назальних, так і неназальних симптомів [20]. Профілі безпеки біластину та дезлоратадину були порівняними з такими в плацебо: частота сонливості становила 3,9% в групі біластину, 3,7% – дезлоратадину, 2,4% – плацебо [20].
Реєстраційне дослідження ІІІ фази, проведене серед японської популяції пацієнтів, також показало, що біластин ефективний у лікуванні цілорічного АР [21].
Оскільки біластин не метаболізується в печінці і не викликає сонливості, він повністю підпадає під рекомендації ARIA щодо використання АГП ІІ покоління, які не спричинюють седації та не взаємодіють із цитохромом P450 [2].
Застосування біластину в лікуванні ХСК
Хронічна спонтанна кропив’янка розвивається внаслідок активації тучних клітин, що супроводжується вивільненням гістаміну та прозапальних медіаторів; у більшості випадків ХСК не супроводжується алергією [3].
ХСК виникає періодично протягом принаймні шести тижнів, супроводжується свербежем, глибоким набряком, так званим ангіоневротичним, або й тим та іншим [22]. Частота ХСК у загальній популяції становить 0,5-1%, спостерігається переважно в жінок; піковий вік початку захворювання становить 20-40 років, у 10-50% пацієнтів захворювання триває довше 5 років [3].
Настанова EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 2016 з лікування ХСК представлена на рисунку 2.
Рис. 2. Настанова EAACI/GA2LEN/EDF/WAO з лікування кропив’янки з переглядом та оновленнями 2016 р.
Алгоритм лікування хронічної кропив’янки
Доцільність використання біластину в пацієнтів із ХСК підтверджується результатами подвійного сліпого паралельного рандомізованого контрольованого клінічного дослідження за участю 516 пацієнтів із ХСК, в якому порівнювалося лікування між плацебо та активним препаратом [23].
Учасників дослідження випадковим чином розподілили на 3 групи: для прийому біластину 20 мг, левоцетиризину 5 мг (аналогічно цетиризину) та плацебо [23].
Біластин достовірно покращив прояви захворювання за шкалою загальної оцінки симптомів, зокрема тяжкість свербежу та кількість і розмір уртикарій протягом 28 днів, без статистично значущої різниці між біластином та левоцетиризином. Частота побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням, була зіставною в групах лікування, обидва препарати переносилися добре, якщо порівняти з плацебо [23].
Ефективність і безпека високих доз біластину при лікуванні кропивниці були продемонстровані у 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому перехресному плацебо-контрольованому дослідженні за участю 20 дорослих пацієнтів із холодовою кропив’янкою [24].
Учасники дослідження отримували: 20 мг, 40 мг, 80 мг біластину або плацебо протягом 7 днів з 14-денними періодами вимивання між періодами лікуваннями [24]. Первинною кінцевою точкою (ПКТ) була зміна порогу критичної температури для індукції холодової кропив’янки [24]. Основними вторинними кінцевими точками були зміна інтенсивності свербежу і безпека та переносимість біластину [24]. Медіана ПКТ була достовірно нижчою в усіх пацієнтів, які отримували біластин у будь-якій дозі в порівнянні з пацієнтами групи плацебо [24].
Біластин у дозі 80 мг виявився достовірно ефективнішим за біластин у нижчих дозах [24]. Рівні прозапальних медіаторів, інтерлейкіну (IЛ)-6 та IЛ‑8 значно знизилися після застосування біластину в дозі 80 мг, що свідчить про його протизапальну дію в разі застосування дози, учетверо вищу за терапевтичну [24].
Інтенсивність свербежу також була значно нижчою при використанні навіть мінімальних доз біластину, а 13 із 20 пацієнтів, які отримували біластин у дозі 20 мг на добу, на свербіж більше не скаржилися [24].
Отримані результати показують, що біластин швидкодіючий та ефективний АГП для лікування ХСК, який, за потреби, можна безпечно використовувати у вищих за терапевтичні дозах.
Висновки
Біластин має перевірений профіль безпеки, підтверджений тривалим використанням та кумулятивною експозицією, яка становить понад 71 млн пацієнтів у більш як 104 країнах світу. Цей сучасний антигістамінний засіб ІІ покоління не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, завдяки чому не має седативного впливу. Крім того, біластин не метаболізується і не взаємодіє з CYP450. У Канаді біластин відпускають за рецептом для лікування САР і ХСК.
Ефективність біластину при АР та ХСК зіставна з такою інших АГП ІІ покоління зі швидким початком дії, який триває понад 24 години. Біластин можна застосовувати без коригування дози хворим із порушеннями функції печінки та нирок, а також літнім пацієнтам. При прийомі подвоєної рекомендованої дози біластин не впливав на психомоторні показники в клінічних випробуваннях і на ефективність водіння в стандартному іспиті з водіння автомобіля.
Список літератури знаходиться в редакції.
J.N. Kraft, G.L. Sussman. Bilastine – A Novel Antihistamine for Allergic Rhinitis and Chronic Spontaneous Urticaria. Skin Therapy Letter. Vol. 13, № 1, March 2018. https://www.skintherapyletter.com/family-practice/bilastine-allergic-rhinitis-urticaria
Реферативний огляд підготувала Ганна Кирпач
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (52), 2020 р.
