28 вересня, 2017
НОАК у лікуванні пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі
Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), які вже перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), мають підвищений ризик повторного інсульту та великої кровотечі. У кожному з основних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) апіксабану, дабігатрану та ривароксабану виконували cубаналізи з урахуванням наявності чи відсутності перенесених інсультів або ТІА в анамнезі. Ці аналізи не виявили статистично достовірних відмінностей за кінцевими точками безпеки при прийомі вітамін-К-незалежних пероральних антикоагулянтів (НОАК) порівняно з варфарином у підгрупах пацієнтів із перенесеним інсультом / ТІА та в підгрупах пацієнтів без інсульту/ТІА в анамнезі. Проте невідомо, як ці результати, отримані в РКД, зіставні з повсякденною клінічною практикою. Більше того, бракує доказів із реальної практики щодо ефективності та безпеки НОАК у пацієнтів із НКФП та перенесеними інсультами чи ТІА. Аналізи великих адміністративних баз даних про звернення по медичну допомогу не спроможні підтвердити причинно-наслідкові зв’язки, проте дають цінну інформацію про фактичну ефективність і безпеку антикоагулянтів у рутинній клінічній практиці згідно з підходами до призначення препаратів пацієнтам із певними клінічними характеристиками. Результати одного з таких досліджень доповідали на науковій сесії Американської колегії кардіологів (17-19 березня, м. Вашингтон, США) та були опубліковані C.I. Coleman і співавт. у журналі Stroke (Stroke. 2017; 48: 00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.017474.). У ході дослідження вивчали реальну ефективність і безпеку апіксабану, дабігатрану та ривароксабану порівняно з варфарином у пацієнтів із НКФП та попередньо перенесеним ішемічним інсультом або ТІА.
Матеріали та методи
Ретроспективне дослідження REAFFIRM виконували з використанням інформації з бази даних US Truven MarketScan із січня 2012 по червень 2015 року. Ця база звернень за комерційними та соціальними медичними страховками покриває близько 170 млн жителів США й містить демографічні дані, коди діагнозів за Міжнародною класифікацією хвороб 9-го перегляду (МКБ‑9), коди процедур, дані про госпіталізацію, дати надходження та виписки, інформацію про госпітальну смертність, амбулаторну медичну допомогу, призначення та відпуск ліків.
У дослідження включали пацієнтів, які не приймали пероральні антикоагулянти протягом 180 днів до першого задокументованого відпуску апіксабану, дабігатрану, ривароксабану чи варфарину (індексна дата), мали вік ≥18 років, перенесли ішемічний інсульт або ТІА, мали ≥2 задокументованих кодів ФП за МКБ‑9, не мали кодів патології клапанів серця та були покриті медичною страховкою ≥180 днів до початку прийому перорального антикоагулянту.
Застосовували метод попарного підбору пацієнтів із подібними характеристиками, з яких формували когорти у співвідношенні 1:1 для проведення трьох незалежних порівняльних аналізів: апіксабан/варфарин, дабігатран/варфарин, ривароксабан/варфарин. Підбір пар здійснювали методом багатоперемінної логістичної регресії, в якій враховували потенційні фактори, що можуть зумовлювати різницю експозиції пероральних антикоагулянтів, такі як вік, стать, наявність супутніх захворювань, одночасне застосування парентеральних антикоагулянтів, індивідуальні компоненти шкали оцінки ризику розвитку інсульту CHA2DS2-VASc та модифікованої шкали ризику кровотеч HAS-BLED. Отже, кожному пацієнту, який приймав апіксабан, дабігатран або ривароксабан, для порівняльного аналізу підбирали відповідний «двійник» із практично таким самим набором демографічних і клінічних характеристик серед тих пацієнтів, які приймали варфарин. Цим самим було зведено до мінімуму відмінності в початкових характеристиках між порівнюваними когортами. Залишкові відмінності між когортами визначали шляхом розрахунку стандартизованих різниць (при різниці <10% когорти розцінювали як добре збалансовані).
Первинна кінцева точка ефективності була комбінованою: ішемічний інсульт або внутрішньочерепний крововилив (ВЧК; включно з внутрішньомозковими, субарахноїдальними та іншими ВЧК). Комбінована кінцева точка спрощує оцінку співвідношення ризик/користь, проте цілком можливо, що ефективне запобігання інсульту може досягатися ціною підвищення ризику кровотеч. Тому також реєстрували випадки ішемічного інсульту та ВЧК як окремі вторинні кінцеві точки. Великі кровотечі були первинною кінцевою точкою безпеки.
Пацієнтів спостерігали до виникнення ішемічного інсульту, ВЧК або іншої великої кровотечі, зміни чи припинення пероральної антикоагулянтної терапії, вибування зі страхового плану або до завершення періоду спостереження.
Вихідні характеристики пацієнтів аналізували за допомогою методів описової статистики. Частоту первинних і вторинних кінцевих точок розраховували як кількість подій на 100 пацієнто-років прийому антикоагулянтів. Результати аналізу пропорційних ризиків Кокса в підібраних когортах виражали як відносні ризики (ВР) та 95% довірчі інтервали (ДІ).
Проводили додатковий аналіз для визначення впливу дозування НОАК на їх ефективність і безпеку порівняно з варфарином. В аналіз включали лише тих пацієнтів, які отримували стандартну (вищу) дозу НОАК (апіксабан – 5 мг 2 рази на добу; дабігатран – 150 мг 2 рази на добу; ривароксабан – 20 мг 1 раз на добу) з повторним попарним підбором відповідних пацієнтів із групи варфарину.
Також виконували аналіз чутливості, для якого відібрали по 981 випадковому пацієнту з кожної когорти НОАК (відповідно до розміру найменшої вибірки – групи дабігатрану) й окремо попарно підібрали їм пацієнтів із групи варфарину у співвідношенні 1:1 (аналіз у зменшених когортах). Зазначені аналізи проводили для первинних точок ефективності та безпеки.
Результати
Було сформовано три незалежні попарно підібрані когорти пацієнтів із НКФП, які перенесли інсульт або ТІА: апіксабан проти варфарину (n=2514); дабігатран проти варфарину (n=1962); ривароксабан проти варфарину (n=5208).
На підставі розрахунку стандартизованих різниць когорти були визнані добре збалансованими (<10% відмінностей) за всіма незалежними перемінними, які враховувалися в логістичній регресії при попарному підборі. Вихідні характеристики кожної когорти НОАК/варфарин представлені в таблиці. Тривалість спостереження (середня ± стандартне відхилення) становила 0,5±0,5, 0,6±0,6 та 0,6±0,6 року в когортах апіксабану, дабігатрану та ривароксабану відповідно.
За результатами аналізу пропорційних ризиків Кокса апіксабан і дабігатран порівняно з варфарином асоціювалися з недостовірним зниженням ризику настання комбінованої кінцевої точки «ішемічний інсульт або ВЧК» на 30 і 47% відповідно, без достовірної різниці ризику великих кровотеч (рис.). Ривароксабан асоціювався з достовірним зниженням ризику інсульту або ВЧК на 55% (р=0,001) і не мав достовірного впливу на частоту великих кровотеч (рис.). Ризик ішемічного інсульту був недостовірно нижчим у когорті апіксабану чи дабігатрану (р≥0,18), але достовірно нижчим у результаті прийому ривароксабану (на 52%). Частота ВЧК не мала достовірних відмінностей у жодній із груп НОАК порівняно з варфарином.
20,8; 17,7 і 26,2% пацієнтів із груп апіксабану, дабігатрану та ривароксабану відповідно отримували знижені дози препаратів (<5 мг 2 рази на добу апіксабану, <150 мг 2 рази на добу дабігатрану та <20 мг 1 раз на добу ривароксабану). Додатковий аналіз із урахуванням даних лише від тих пацієнтів, які приймали стандартні дози НОАК, не виявив істотних відмінностей результатів за первинними точками ефективності та безпеки від результатів основного аналізу. ВР настання комбінованої кінцевої точки «ішемічний інсульт або ВЧК» становив 0,85; 0,73 та 0,30 для порівнянь апіксабан/варфарин, дабігатран/варфарин і ривароксабан/варфарин відповідно. ВР великої кровотечі становив 0,64; 0,63 та 1,10 відповідно. Результати аналізу чутливості у зменшених когортах також не відрізнялися від результатів основного аналізу, хоча мали ширші 95% ДІ.
Обговорення
Основний аналіз продемонстрував, що апіксабан і дабігатран асоціювалися з недостовірним зниженням ризику настання комбінованої первинної кінцевої точки «ішемічний інсульт або ВЧК» у пацієнтів із НКФП та перенесеним інсультом/ТІА й майже не впливали на ризик великих кровотеч порівняно з варфарином. Ані дабігатран, ані апіксабан не знижували достовірно ризик розвитку ішемічного інсульту порівняно з варфарином. З усіх НОАК найчастіше в аналізованій популяції пацієнтів із НКФП використовували ривароксабан. Він достовірно знижував ризик настання комбінованої первинної кінцевої точки «ішемічний інсульт або ВЧК» на 55% та ризик ішемічного інсульту окремо на 52% порівняно з варфарином, не підвищуючи при цьому ризик великих кровотеч. Аналіз, обмежений лише стандартними дозами НОАК, дав результати, які узгоджувалися з основним аналізом, однак не було можливості визначити, чи справді вибір стандартної чи зниженої дози НОАК відповідав затвердженим інструкціям препаратів, тому ці результати слід інтерпретувати обережно.
У РКД, у яких порівнювали кожен із НОАК із варфарином, проводили підгрупові аналізи серед пацієнтів із та без попереднього інсульту чи ТІА. Не було виявлено жодних статистично достовірних відмінностей за впливом НОАК порівняно з варфарином на кінцеві точки: будь-який інсульт (р≥0,16 для всіх порівнянь), ішемічний (або невідомий) інсульт (р≥0,12 для всіх порівнянь), ВЧК (р≥0,47 для всіх порівнянь), велика кровотеча (р≥0,36 для всіх порівнянь). Жоден із НОАК, призначених пацієнтам із попереднім інсультом або ТІА, в усіх трьох основних дослідженнях не знижував достовірно ризик ішемічного інсульту порівняно з варфарином. Однак слід зазначити, що кількість пацієнтів, які перенесли інсульт чи ТІА, була відносно невеликою. Частіше використання ривароксабану порівняно з іншими НОАК, що показав аналіз REAFFIRM в умовах реальної практики в пацієнтів із перенесеними інсультами або ТІА, може свідчити про те, що лікарі віддають перевагу ривароксабану при лікуванні таких пацієнтів, тому що в дослідження ривароксабану ROCKET AF включили відносно більше пацієнтів із попереднім інсультом/ТІА (55%), аніж у дослідження ІІІ фази апіксабану (19%) та дабігатрану (20%).
Слід відзначити дефіцит порівняльних даних щодо ефективності та безпеки різних НОАК (як проти варфарину, так і порівняно з іншими НОАК) у великих проспективних реєстрах пацієнтів із НКФП. Поточні проспективні дослідження та реєстри здебільшого ведуть та аналізують як неінтервенційні одногілкові дослідження, в які залучають усіх пацієнтів із НКФП (XANTUS, Dresden NOAC Registry тощо). Вони надають інформацію про підтверджені клінічні події в реальній практиці, такі як інсульт і великі кровотечі. Показники частоти інсультів і великих кровотеч, отримані в дослідженні REAFFIRM, були вищими, ніж у загальній популяції НКФП проспективних досліджень. Це передбачувано, оскільки пацієнти, які вже перенесли інсульт, порівняно з тими, що без інсульту в анамнезі, мають вищий ризик розвитку як повторного інсульту, так і кровотечі .
Показники ВР інсульту, отримані у вторинному аналізі для НОАК порівняно з варфарином, подібні за величиною до тих, які доповідали в попередніх аналізах страхових баз даних пацієнтів з або без інсульту/ТІА в анамнезі. Це надає впевненості в ефективності НОАК у пацієнтів із НКФП.
У підсумку результати дослідження REAFFIRM, у якому три НОАК порівнювали з варфарином у пацієнтів із НКФП та перенесеними інсультами/ТІА, цілком узгоджуються з результатами клінічних досліджень ІІІ фази та попередніх підгрупових аналізів. Усі НОАК не поступаються варфарину щодо впливу на ризик ішемічних інсультів, ВЧК і великих кровотеч у пацієнтів із перенесеним інсультом / ТІА в реальній клінічній практиці.
Підготував Дмитро Молчанов
Журнал "СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ та коморбідні стани" № 2, вересень, 2017 р.
