1 жовтня, 2017

Імплементація оновлених Європейських стандартів із діагностики та лікування серцевої недостатності в Україні

18-19 квітня в м. Києві відбулася VII Науково-практична конференція Української асоціації фахівців із серцевої недостатності. Керівник відділу серцевої недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Леонід Георгійович Воронков узагальнив сучасні принципи та доказову базу застосування бета-адреноблокаторів при лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН).

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2016) бета-блокатори (ББ) показані в поєднанні з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) усім пацієнтам із клінічно маніфестною СН (ІІ-ІV функціональний клас – ФК за NYHA) зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ <40%) із метою зниження ризику госпіталізацій і підвищення виживання (найвищий клас рекомендації – І, рівень доказів А).

Докази позитивного впливу на прогноз хворих із ХСН у клінічних дослідженнях були отримані для трьох ББ – бісопрололу (дослідження CIBIS II), метопрололу (MERIT-HF) та карведилолу (COPERNICUS). Усі ББ майже однаковою мірою покращували виживання пацієнтів – на 34-35%, проте слід зазначити, що в дослідження карведилолу COPERNICUS залучали лише найтяжчих хворих із IV ФК ХСН та ФВ <25%. За даними об’єднаного аналізу результатів згаданих досліджень вирахували кількість смертельних випадків, яким можна запобігти в результаті лікування 1000 пацієнтів протягом 1 року: для метопрололу сукцинату (пролонгована форма) – 38, для бісопрололу – 41, для карведилолу – 71 (J. McMurray, M. Kendall, 2002).

Професор Л.Г. Воронков нагадав, що при декомпенсованій СН із перевантаженням рідиною та симптомами застою не можна розпочинати терапію ББ. Найкраще це робити відразу після стабілізації стану та полегшення застійних явищ, але обов’язково в стаціонарі, до виписки хворого. Мінімальну дозу слід поступово нарощувати, зважаючи на частоту серцевих скорочень (ЧСС) і самопочуття пацієнта. Цільова ЧСС має становити 60 уд/хв, і якщо її досягнуто, то далі підвищувати дозу ББ недоцільно.

Схему титрування лектор розглянув на прикладі карведилолу, який наразі є оптимальним ББ для хворих на ХСН. Стартова доза становить 3,125 мг 2 рази на добу, цільова доза – 25 мг 2 рази на добу. Збільшувати дозу слід не менш ніж із двотижневими інтервалами. У разі виникнення побічних явищ, наприклад гіпотензії, можна тимчасово зменшити дозу, подовжити інтервал титрування чи замість подвоєння дози збільшувати її на 50%. Для досягнення цільової дози може знадобитися від кількох тижнів до кількох місяців, однак якщо її досягнути не вдається через розвиток побічних ефектів, то слід зупинитися на найвищій переносимій дозі.

Коментуючи доказову базу ББ у лікуванні ХСН, лектор наголосив, що карведилол у своєму класі має найвищий результат зниження смертності серед пацієнтів із ХСН порівняно з плацебо – на 65% за рік терапії, за даними американської програми досліджень карведилолу (M. Packer et al., 1996), і його досі не перевершено. При прямому порівнянні в дослідженні COMET карведилол упевнено перевершив метопролол за впливом на загальну смертність (на 17%) і серцево-судинну смертність (на 20%).

Чим вищою є доза ББ при тривалому прийомі, тим надійніше захищений міокард від впливу катехоламінів. У результаті за тривалого застосування ББ поступово зростає ФВ. Цього важче досягнути у хворих із великим постінфарктним рубцем, а найкраще реагують на терапію ББ хворі з гіпертензивною та дилатаційною кардіоміопатіями. Згідно з даними порівняльного метааналізу плацебо-контрольованих досліджень за участю 1936 пацієнтів із ХСН зростання ФВ на тлі прийому карведилолу вдвічі більше, ніж при лікуванні ретардною формою метопрололу (M. Packer et al., 2001).

Данський реєстр ХСН, до якого включили дані майже 60 тис. хворих із 1995 по 2011 рік, показав, що під час прийому карведилолу смертність пацієнтів була істотно нижчою (на 27%) за відповідні показники в когортах інших ББ (R. Bolling et al., 2014). Ці дані, отримані в умовах рутинної практики, підтверджують переваги карведилолу щодо здатності покращувати прогноз при ХСН.

Пояснення цієї виключної клінічної користі знайдено у відмінній від інших ББ будові молекули карведилолу та його додаткових механізмах дії. Крім β₁- та β₂-адренорецепторів, карведилол блокує α-адренорецептори, що визначає його периферичний вазодилататорний ефект. Блокада α₁-рецепторів, локалізованих у міокарді та периферичних судинах, зумовлює не лише гемодинамічне розвантаження серця, а й покращення ниркового кровотоку та перфузії скелетних м’язів, завдяки чому підвищується толерантність до фізичних навантажень (чого не спостерігається при терапії кардіоселективними ББ). Професор Л.Г. Воронков представив результати власних досліджень, у ході яких уже через 3 міс лікування Коріолом (препарат карведилолу з найбільшим досвідом застосування в Україні) у пацієнтів із ХСН покращувалося кровопостачання та збільшувалася максимальна сила довільних скорочень м’язів нижніх кінцівок.

Карбазольна група молекули карведилолу здатна знешкоджувати вільні кисневі радикали, які окислюють оксид азоту (NO), продукований судинним ендотелієм. Отже, карведилол запобігає деградації NO, біодоступність якого у хворих на ХСН значною мірою знижена. Звідси позитивний вплив карведилолу на механізми ендотелійзалежної вазодилатації та авторегуляції кровотоку (Л.Г. Воронков, І.А. Шкурат, 2006). Стан біологічної функції ендотелію певною мірою визначає прогноз хворих: у німецькому дослідженні 5-річне виживання хворих із ХСН драматично відрізнялося між добре збалансованими за основними клінічними характеристиками групами зі збереженою та зниженою ендотелійзалежною вазодилатацією (D. Fischer et al., 2005).

Блокада β-адренорецепторів захищає міокард від проаритмогенних катехоламінергічних стимулів, тому в усіх дослідженнях ББ при ХСН реєстрували зниження частоти виникнення порушень ритму, зокрема миготливої аритмії. Найбільшою мірою цей ефект проявлявся в карведилолу: відносний ризик 0,53 порівняно з плацебо, за даними дослідження COPERNICUS, і 0,53 – за даними CAPRICORN. Це пояснюється неселективною взаємодією карведилолу як із β₁-, так і з β₂-адренорецепторами.

Дослідження CAPRICORN проводили у хворих із СН (ФВ <40%), яка була діагностована в гостру фазу інфаркту міокарда (ІМ). Карведилол призначали з перших годин ІМ. При подальшому спостереженні протягом 2,5 року в цій групі хворих на 23% зменшилася серцево-судинна смертність. Серед пацієнтів, які вижили, реєстрували на 41% менше повторних ІМ. Таких результатів при лікуванні постінфарктних пацієнтів не було отримано із жодним іншим ББ.

Насамкінець професор Л.Г. Воронков розглянув кілька практичних питань щодо застосування ББ.

Чи виправдано розпочинати терапію ББ у пацієнтів, які щойно виведені зі стану декомпенсації?

Позитивну відповідь на це запитання було отримано при субаналізі дослідження COPERNICUS. У пацієнтів, яким карведилол починали титрувати відразу після звільнення від надлишку рідини та навіть із залишковими явищами застою, вплив на кінцеві точки смертності та повторних госпіталізацій був навіть більшим, аніж у загальній вибірці дослідження (E.B. Roecker et al., 2002). Тому не слід відкладати призначення ББ на амбулаторний етап лікування.

Чи можна призначати ББ пацієнтам із дуже низькою ФВ ЛШ?

Відповідь на це запитання знову знаходимо в дослідженні COPERNICUS, вибірка якого охоплювала виключно пацієнтів із ФВ ЛШ <25%. До того ж окремий аналіз показав, що карведилол так само ефективно знижував смертність і частоту госпіталізацій навіть серед хворих із показником <15% (H.A. Katus et al., 2002).

Що краще призначити хворому з небезпечною для життя шлуночковою аритмією – аміодарон чи ББ?

Слід нагадати, що саме ББ, а не антиаритмічні препарати, покращують прогноз таких хворих. Доведено ефективною є стратегія поступового нарощування дози ББ. У дослідженні USCP на тлі лікування хворих із ХСН карведилолом додатково до базисної терапії інгібіторами АПФ та діуретиками реєстрували зниження частоти раптової серцевої смерті (РСС) на 56%.

У підсумку карведилол залишається оптимальним ББ для призначення хворим із ХСН з огляду на унікальне поєднання фармакологічних властивостей і доказів покращення життєвого прогнозу.

Президент Української асоціації фахівців з ехокардіографії, доктор медичних наук, професор Юрій Андрійович Іванів (Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького) розглянув особливості перебігу та лікування СН у дорослих хворих із вродженими вадами серця (ВВС).

Удосконалення медичної допомоги хворим із ВВС сприяло збільшенню їх виживання до дорослого віку. Як наслідок, поширеність дорослих ВВС швидко зростає. У Європі нараховується 1,2 млн дорослих із ВВС. Ця група пацієнтів набуває дедалі більшого значення як «постачальник» нових випадків СН, оскільки навіть прооперовані в дитячому віці вади камер серця та великих судин зрештою можуть призводити до декомпенсації кровообігу в дорослому віці.

Згідно з даними данського реєстру дорослі з ВВС, які надходять до стаціонару із СН, мають у 5 разів вищий ризик смерті, ніж ті, які не потребують госпіталізації (C.L. Verheugt et al., 2010). Смертність становила 2,8% за 24 865 пацієнто-років. ХСН реєстрували у 26% випадків у дорослих із ВВС, раптову смерть – у 19%. Середній вік хворих на момент смерті становив 51 рік (від 20 до 91 року).

Фактори, які зривають компенсаторні механізми при ВВС, і патофізіологічні механізми розвитку СН у таких пацієнтів характеризуються значною різноманітністю. На відміну від набутих хвороб серця при ВВС виділяють різні сценарії систолічної дисфункції, які визначаються морфологічними особливостями та умовами функціонування шлуночків:

– системний шлуночок, який є морфологічно лівим;

– системний шлуночок, який є морфологічно правим;

– морфологічно правий підлегеневий шлуночок;

– єдиний шлуночок (широкий спектр аномалій, за яких обидва передсердя повністю чи майже повністю сполучаються з однією функціонально єдиною шлуночковою камерою).

Систолічна дисфункція системного шлуночка, який є морфологічно лівим, може розвиватися внаслідок цілої низки причин:

– перевантаження тиском (аортальний стеноз, коарктація аорти);

– об’ємного перевантаження (недостатність аортального клапана, дефект міжшлуночкової перегородки);

– пошкодження міокарда (недостатній захист під час операції зі штучним кровообігом);

– аномальної архітектоніки міокарда (некомпактність);

– аномальної геометрії підлегеневого шлуночка, що впливає на діастолічне наповнення системного шлуночка (наприклад, тяжка недостатність клапана легеневої артерії після операції з приводу тетради Фалло).

Причинами систолічної дисфункції морфологічно правого підлегеневого шлуночка можуть бути об’ємне перевантаження (тяжка недостатність клапана легеневої артерії після операції з приводу тетради Фалло) чи перевантаження тиском (значна обструкція вихідного тракту правого шлуночка – ПШ).

Недостатність системного шлуночка, який є морфологічно правим (наприклад, при транспозиції магістральних судин), найчастіше розвивається за механізмом перевантаження тиском, оскільки будова та маса міокарда ПШ не розраховані на подолання високого системного тиску. Як правило, такий шлуночок «зношується» до 30-річного віку хворих.

Ведення дорослих із ВВС є актуальним міждисциплінарним завданням, яке потребує послідовності та узгодженості дій педіатрів, кардіологів, кардіохірургів і фахівців функціональної діагностики. Пацієнти можуть не скаржитися, навіть коли насосна функція системного шлуночка значною мірою знижена. Основним методом діагностики є ехокардіографія, яка допомагає з’ясувати (якщо виявлено вперше) чи підтвердити основний діагноз ВВС, виявити супутні чи залишкові аномалії та ускладнення після проведеної корекції, оцінити функцію шлуночків, стежити за перебігом патології в динаміці.

Доповідач звернув увагу на те, що дисфункція шлуночків, зумовлена нелікованою чи недостатньо скорегованою ВВС, у дорослому віці може поєднуватися з набутою ішемічною хворобою серця (ІХС), а також із тахіаритмічним ремоделюванням камер серця (при миготливій аритмії чи тріпотінні передсердь, пароксизмальній тахікардії). Тому під час визначення стратегії лікування слід ураховувати сукупність причин і факторів, які сприяють прогресуванню СН.

У дорослих із ВВС перебіг СН має багато особливостей, зумовлених анатомічним характером аномалії та повнотою її корекції. Рандомізованих досліджень ефективності медикаментозної терапії в цієї категорії хворих наразі не проводили. Для розвантаження неспроможного системного чи єдиного шлуночка серця емпірично застосовують інгібітори АПФ, ББ, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів – АМР (спіронолактон), для зниження опору в системі легеневих артерій і покращення наповнення шлуночків – інгібітори фосфодіестерази (силденафіл). Проте їхня роль при декомпенсованих ВВС не є такою однозначною, як в інших випадках СН.

Існують деякі підстави вважати карведилол ефективним препаратом для зменшення наслідків хронічного перевантаження міокарда при ВВС. N. Ishibashi і співавт. 2006 року опублікували перший випадок успішного застосування карведилолу в 27-річного чоловіка з тяжкою СН єдиного шлуночка, яка розвинулася після операції Фонтена. Карведилол призначали в початковій дозі 2 мг на добу з титрацією до 30 мг на добу. Катетеризація серця через рік прийому карведилолу засвідчила падіння тиску в передсерді та покращення функції єдиного шлуночка. Через 5 років ті самі автори доповіли про результати застосування карведилолу вже у 51 хворого з недостатністю функціонально єдиного шлуночка, які утворювали три групи: після операції Фонтена, після операції Гленна та неоперовані. Середній вік хворих становив 10 років, водночас найстаршим було 34 роки. Дозу карведилолу титрували з 0,04 мг/кг маси тіла до 0,42 мг/кг. Через 11 міс ФВ достовірно зросла з 35±12 до 40±11%, а в групі операції Фонтена ще більше – з 35±15 до 45±9% (р<0,05). Симптоми й скарги хворих також зменшилися. Знизився ФК СН за NYHA, зменшилася потреба в діуретиках.

Професор Ю.А. Іванів поділився досвідом застосування карведилолу (Коріол) у 31-річної жінки з L-транспозицією магістральних судин і з морфологічно правим системним шлуночком, яка не мала скарг при ФВ 34%. Наразі вона приймає Коріол по 12,5 мг 2 рази на добу та спіронолактон по 25 мг 1 раз на добу для сповільнення прогресування СН.

Отже, проблема СН у дорослих осіб із ВСС набуває актуальності, оскільки такі пацієнти дедалі частіше трапляються в практиці кардіологів. Підходи до медикаментозного лікування, котрі вважаються доведеними в основній популяції систолічної СН зі зниженою ФВ, іще потребують вивчення в цієї складної категорії хворих.

Іще одна лекція професора Л.Г. Воронкова була присвячена застосуванню АМР у терапії ХСН.

Наразі ця група препаратів належить до головної тріади засобів із позитивним впливом на виживання при ХСН разом із інгібіторами АПФ і ББ. Лектор окреслив дві стратегії застосування АМР:

1) як калійзберігаючий діуретик при декомпенсованій ХСН – у середніх і високих дозах 100-200 мг на добу (як правило, з цією метою використовують спіронолактон як більш доступний препарат);

2) для покращення прогнозу при стабільному перебігу ХСН або у хворих зі зниженою ФВ ЛШ після перенесеного ІМ у режимі постійної низькодозової терапії 25-50 мг на добу (в рамках цієї стратегії краще вивченим є еплеренон).

Перша стратегія ґрунтується на швидкому блокуванні мінералокортикоїдних рецепторів (МР) епітеліоцитів ниркових канальців, у результаті чого посилюється діурез і реалізується калійзберігаюча дія. Друга стратегія ґрунтується на тривалому блокуванні МР, які локалізуються в судинах, серці, нирках, макрофагах, тканинах головного мозку й опосередковують негативні наслідки надлишкового вивільнення альдостерону – дисфункцію ендотелію, вазоконстрикцію, фіброз міокарда, системну запальну відповідь, затримку натрію та води в організмі тощо. В умовах бурхливого перебігу реакцій вільнорадикального окислення, котрі супроводжують серцево‑судинні захворювання, МР стають чутливими також до кортизолу, відомого як гормон хронічного стресу. Тому термін «антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів» прийшов на зміну старому визначенню цієї групи препаратів як антагоністів альдостерону. Ефекти блокади МР трансформуються у сповільнення процесів ремоделювання судин і серця, пригнічення системних альдостерон- та кортизолзалежних механізмів прогресування СН, стабілізацію провідності міокарда та зниження ризику фатальних аритмій.

Історія застосування АМР для покращення прогнозу при ХСН починається з 1999 року, коли були опубліковані результати дослідження RALES за участю хворих ІІІ-IV ФК за NYHA та ФВ ЛШ ≤35%. Спіронолактон у дозі 25 мг додатково до стандартної на той час терапії ХСН (серцеві глікозиди, діуретики та інгібітори АПФ) підвищував показник виживання пацієнтів на 30%, переважно за рахунок зменшення кількості випадків РСС.

Згодом на зміну спіронолактону був розроблений і випробуваний селективний АМР еплеренон (оригінальний препарат Інспра). Він вибірково блокує лише рецептори до альдостерону й практично не взаємодіє з рецепторами до інших мінералокортикоїдних гормонів, чим пояснюється краща переносимість при тривалому прийомі.

У дослідженні EPHESUS (2003) еплеренон призначали пацієнтам із 3-4‑ї доби гострого ІМ додатково до стандартної терапії за наявності систолічної дисфункції ЛШ (ФВ <40%) або цукрового діабету. Початкова доза становила 25 мг на добу, через місяць її підвищували до 50 мг на добу. В результаті за 24 міс спостереження відзначено зниження частоти РСС на 21%, загальної смертності – на 15%. Пацієнти з ФВ <30% отримали найбільшу користь від застосування еплеренону: зменшення частоти РСС у них становило 33%.

Та найбільше значення мають результати цього дослідження в перші 30 днів, адже саме в перший місяць після інфаркту ризик смерті пацієнтів найвищий. Зниження загальної смертності в групі еплеренону сягало 31%; частота РСС знизилася за цей час на 37%. Найбільш виразними ефекти еплеренону були в пацієнтів із ФВ <30%: зниження загальної смертності на 43%, серцево‑судинної смертності – на 44%, РСС – на 58% відносно групи плацебо. Отже, призначення низької дози еплеренону постінфарктним хворим зі зниженою ФВ має позитивний вплив на прогноз, який можна порівняти за величиною з ефектами реваскуляризації міокарда та антитромбоцитарної терапії.

Результати дослідження EPHESUS були враховані при розробленні рекомендацій Європейського товариства кардіологів із лікування гострого ІМ з елевацією сегмента ST (2012): терапія еплереноном показана хворим із ФВ ЛШ ≤40% і ознаками СН або цукровим діабетом за умови виключення ниркової недостатності чи гіперкаліємії (клас рекомендації І, рівень доказів В).

Лектор зазначив, що призначення після ІМ спіронолактону як АМР не виправдане, оскільки відсутні прямі докази ефективності. Цей препарат вивчався лише у хворих на ХСН. Про переваги еплеренону свідчать також дані експериментального дослідження на моделі ІМ, в якому еплеренон підвищував виживання тварин, зменшував об’єм інфаркту та прискорював неоваскуляризацію міокарда, підвищував ФВ із достовірними відмінностями від групи спіронолактону (D. Fraccarolo et al., 2015).

Згодом у дослідженні EMPHASIS-HF (2010) було переконливо доведено користь від призначення еплеренону хворим із ХСН та ФВ ЛШ ≤30%, які отримували сучасну оптимальну терапію ББ та інгібіторами АПФ. У дозі 50 мг на добу еплеренон знижував загальну смертність на 24%, а частоту госпіталізацій із приводу СН – на 42% за 3 роки спостереження. Субаналіз дослідження виявив, що на тлі терапії еплереноном на 42% знижувалася частота нових випадків фібриляції передсердь (ФП).

Специфічні побічні ефекти АМР пов’язані з ефектом затримки калію. Гіперкаліємія виникала достовірно частіше в групі еплеренону, але призводила до відміни препарату дуже рідко – в 1,1% хворих порівняно з 0,9% у групі плацебо. Насамкінець лектор нагадав про необхідність контролю функції нирок за показником швидкості клубочкової фільтрації, а також рівня калію в плазмі крові перед початком прийому АМР, через 1, 3 та 6 міс терапії. У пацієнтів зі схильністю до гіперкаліємії уникненню останньої сприяє обмеження вживання певних продуктів харчування, багатих на калій, наприклад томатної пасти, апельсинового та грейпфрутового соків, бананів і деяких інших. За умови дотримання цих простих правил еплеренон є безпечним засобом для подовження тривалості життя хворих на ХСН.

Головний позаштатний спеціаліст МОЗ України за спеціальністю «Хірургія серця і магістральних судин у дорослих», доктор медичних наук Костянтин Володимирович Руденко (ДУ «Національний інститут серцево‑судинної хірургії ім. М.М. Амосова» – НІССХ, м. Київ) розповів про можливості кардіохірургічного лікування ХСН в Україні. Він зазначив, що сьогодні вітчизняні кардіохірурги виконують майже весь спектр втручань, які застосовують у розвинених країнах: усі види відкритої реваскуляризації міокарда (аортокоронарне шунтування – АКШ), коронаровентрикулографію та малоінвазивні катетерні процедури, реконструкцію клапанів серця при тяжких стенозах або недостатності; імплантацію кардіовертерів‑дефібриляторів і пристроїв ресинхронізуючої терапії. В Україні наразі не виконують лише трансплантацію серця у зв’язку з відсутністю відповідного закону, хоча хірурги та клініки готові до таких операцій. Слід зауважити, що українські фахівці за кваліфікацією не поступаються європейським колегам, а українські високоспеціалізовані центри в деяких аспектах навіть випереджають провідні світові клініки. Наприклад, 96% усіх операцій АКШ фахівці НІССХ виконують на працюючому серці, без застосування штучного кровообігу, що забезпечує багато переваг, і це один із найвищих показників у Європі. Завдяки удосконаленню операційної методики летальність при АКШ знизилася з 6,7% у 2000 році до 0,5% за 2016-2017 роки.

Разом із тим доповідач наголосив, що загальна кількість проведених кардіохірургічних втручань не задовольняє потреб населення в такій допомозі. «Оперуємо мало не тому, що не вміємо оперувати, – пояснює фахівець. – Минулого року в Україні виконано понад 29 тисяч операцій на серці та інвазивних процедур. 28 центрів, у тому числі регіональні, оперують на відкритому серці. 39 центрів виконують імплантацію кардіостимуляторів. Однак галузь потерпає від таких хронічних проблем, як значне недофінансування, недостатня інформованість населення та лікарів терапевтичних спеціальностей щодо можливостей і показань до інвазивної діагностики та хірургічного лікування. Як наслідок, за кількістю кардіохірургічних втручань щодо чисельності населення Україна стабільно посідає одне з останніх місць у світі».

Відтак доповідач закликав кардіологів не зволікати з направленням на коронаровентрикулографію пацієнтів, яким вона показана, а саме: при стенокардії напруження високих ФК; нестабільній стенокардії; стенокардії, що виникла вперше; постінфарктній стенокардії та інших ускладеннях ІМ (аневризмі ЛШ, мітральній недостатності). Своєчасна верифікація діагнозу ІХС, визначення ступеня ураження коронарних артерій і реваскуляризація міокарда здатні запобігти розвитку тяжкої СН. К.В. Руденко також звернув увагу присутніх на показання до інших видів кардіохірургічної допомоги.

Успішність хірургічної реваскуляризації залежить від життєздатності міокарда. Наразі доступні такі методи оцінювання життєздатності міокарда, як магнітно-резонансна томографія з гадолінієвим контрастуванням, позитронно-емісійна комп’ютерна томографія та гістологічні методи, за допомогою яких можна визначити доцільність виконання стентування чи АКШ.

Останніми роками кардіохірурги та інвазивні кардіологи наблизилися до консенсусу стосовно переваг АКШ або стентування. Результати 5‑річного дослідження SYNTAX продемонстрували, що пацієнти з багатосудинним (трисудинним) ураженням, особливо при стенозах стовбура лівої коронарної артерії, дістають більше користі від АКШ. У пацієнтів із менш складним ураженням коронарної артерії перкутанне коронарне втручання може бути прийнятним методом лікування.

Ще один важливий напрям хірургічної допомоги хворим на ХСН в умовах відсутності можливості пересадки серця – це корекція недостатності атріовентрикулярних клапанів. У НІССХ застосовують методики анулопластики мітрального та тристулкового клапанів із формуванням демпферного каркаса, зведенням папілярних м’язів, що дає змогу відтермінувати трансплантацію серця, а в багатьох випадках і зовсім відмовитися від неї.

Із 2007 по 2016 рік у НІССХ було проведено ресинхронізаційну терапію з імплантацією трикамерних штучних водіїв ритму серця у 224 хворих на ХСН. Ця терапія показана пацієнтам із ФВ ЛШ <35% та повною блокадою лівої ніжки пучка Гіса з тривалістю комплексу QRS >150 мс при синусовому ритмі, а також може розглядатися в пацієнтів із постійною формою ФП і широкими комплексами QRS. Серцева ресинхронізуюча терапія (СРТ) дає змогу істотно покращити показники серцевої гемодинаміки та підвищити якість життя хворих, проте її застосування в Україні обмежене через високу вартість пристроїв.

Завідувач лабораторії електрофізіологічних, гемодинамічних та ультразвукових методів дослідження НІССХ Борис Богданович Кравчук нагадав про роль катетерної абляції в лікуванні та профілактиці аритмогенної СН, розглянувши це питання у двох аспектах – аритмогенної дисфункції ЛШ в осіб без анамнезу серцево‑судинних захворювань та аритмій на тлі ХСН. У першому випадку йдеться про кардіоміопатію, індуковану тахікардією (тахікардіоміопатія). Це систолічна та/або діастолічна лівошлуночкова дисфунція, що поступово розвивається внаслідок тривало підвищеної ЧСС і може повністю регресувати після усунення причин тахікардії. Патологічне ремоделювання серця зумовлюють суправентрикулярні порушення ритму (миготлива аритмія чи тріпотіння передсердь, стійка передсердна тахікардія, рідше атріовентрикулярна вузлова реципрокна тахікардія), а також шлуночкова тахікардія та екстрасистолія.

Згідно із сучасними експертними рекомендаціями катетерна абляція є методом вибору при лікуванні практично всіх тахіаритмій. Точно визначити субстрат, який підлягає абляції, допомагає інвазивне електрофізіологічне дослідження (ЕФД). Доповідач навів кілька клінічних прикладів, коли саме після проведення ЕФД встановлювали правильний діагноз та виконували радикальне катетерне втручання в пацієнтів, які тривалий час безуспішно лікувалися з приводу інших аритмій.

Так, молодій жінці, яка тривалий час скаржилася на напади серцебиття, було встановлено діагноз ФП; після невдалого лікування антиаритмічними препаратами з 2006 по 2010 рік вона перенесла три безуспішні процедури ізоляції легеневих вен. Унаслідок постійних пароксизмів аритмії поступово наростали ознаки систолічної дисфункції міокарда (ФВ ЛШ знизилася до 35%), які потребували частих (4-5 разів на рік) госпіталізацій. Інвазивне ЕФД з електроанатомічним картуванням лівого передсердя, яке було проведено в травні 2014 року, підтвердило бездоганно виконану ізоляцію легеневих вен. Однак провокаційні проби виявили справжню причину систолічної дисфункції ЛШ – атріовентрикулярну вузлову нереципрокну тахікардію (два скорочення шлуночків на один синусовий комплекс). Ця аритмія дуже добре піддається катетерному лікуванню. Зона радіочастотної абляції – перешийок між гирлом коронарного синусу й тристулковим клапаном. Повторне обстеження через 6 міс засвідчило повну відсутність надшлуночкової екстрасистолії, відновлення ФВ ЛШ та покращення якості життя пацієнтки.

Цей клінічний випадок є показовим, оскільки згідно із сучасними рекомендаціями з лікування суправентрикулярних аритмій ЕФД слід виконувати (клас рекомендації І), якщо разом із пацієнтом приймається рішення про катетерне лікування чи в разі неефективності медикаментозної антиаритмічної терапії. У пацієнтки всі три процедури абляції з приводу ФП (у тому числі дві – в Польщі та Австрії) були виконані за направленнями кардіологів без попереднього проведення ЕФД.

Іще один приклад: жінка, яка мала напади серцебиття з 2004 року, діагноз ФП і з 2012 року отримувала повне медикаментозне лікування СН (III ФК за NYHA; ФВ ЛШ 30-35%), узагалі жодного разу не була направлена на консультацію до електрофізіолога. ЕФД уперше було проведено 2015 року; виявлено ектопічну передсердну тахікардію з гирла коронарного синусу, одразу ж виконано абляцію, після якої спостерігалося повне відновлення функції міокарда.

Згідно з європейськими рекомендаціями 2016 року катетерна абляція при ФП рекомендована пацієнтам, які мають симптомні рецидиви пароксизмальної ФП, незважаючи на постійну антиаритмічну терапію (аміодарон, дронедарон, флекаїнід, пропафенон, соталол), і перевагу віддають подальшому лікуванню, спрямованому на контроль ритму. Катетерну абляцію слід виконувати в експертному центрі (клас рекомендації І, рівень доказів А). Доповідач наголосив, що найбільш ефективним катетерне лікування є на стадії пароксизмальної ФП.

У пацієнтів із ФП, яка розвивається на тлі ХСН, катетерна абляція розглядається як альтернатива тривалому лікуванню аміодароном (клас рекомендації ІІа, рівень доказів В). У 2016 році були опубліковані результати багатоцентрового рандомізованого дослідження ААТАС, у ході якого катетерна абляція в пацієнтів із II-III ФК за NYHA СН та ФВ ЛШ <40% продемонструвала істотну перевагу над лікуванням аміодароном щодо результатів лікування персистуючої ФП.

Згідно з експертним консенсусом щодо застосування катетерної абляції (EHRA/HRS/APHRS, 2014) при ідіопатичних формах шлуночкових аритмій показання є такими:

– симптомна чи безсимптомна шлуночкова тахікардія / шлуночкова екстрасистолія будь-якої локалізації, яка може призвести до розвитку дисфункції ЛШ, і стійка до медикаментозної терапії;

– нестійка шлуночкова аритмія з дисфункцією ЛШ за відсутності інших причин виникнення останньої.

Доповідач навів результати наукової роботи, виконаної на базі НІССХ, у яких показана кореляція між кількістю шлуночкових екстрасистол у добовому ритмі пацієнтів і зниженням ФВ ЛШ. Успішно виконана радіочастотна абляція ектопічного вогнища в 11 пацієнтів із дисфункцією ЛШ, яка була індукована шлуночковою екстрасистолією, привела до поступового відновлення ФВ протягом наступних 6 міс.

В іншому дослідженні у хворих із виразною систолічною дисфункцією та ХСН було досягнуто підвищення ефективності СРТ (імплантованим трикамерним водієм ритму) після усунення шлуночкової екстрасистолії. Зростання частки шлуночкових екстрасистол >20% у добовому ритмі є причиною відсутності відповіді на ресинхронізаційну терапію. Абляція субстрату шлуночкової екстрасистолії дала змогу достовірно підвищити відсоток бівентрикулярної стимуляції з 76±12 до 98±2%, що покращило III ФК СН за NYHA до ІІ ФК.

Отже, інвазивне ЕФД – це вирішальний метод вибору стратегії лікування пацієнтів із тахіаритміями, особливо в разі стійких і резистентних до медикаментозного лікування тахікардіоміопатій у молодих людей без інших виявлених причин СН. Катетерна абляція є методом вибору, який забезпечує радикальне усунення субстрату тахікардіоміопатії, відновлення функції ЛШ і повного одужання таких пацієнтів. Катетерна абляція субстрату порушень ритму є ефективним методом оптимізації результатів апаратного лікування (СРТ) та покращення прогнозу у відібраних пацієнтів із ХСН.

Професор кафедри внутрішніх хвороб № 2 Запорізького державного медичного університету, доктор медичних наук Олександр Євгенійович Березін присвятив свою доповідь перспективним технологіям і методам лікування ХСН, які наразі не входять до жодних експертних рекомендацій, однак активно вивчаються в клінічних дослідженнях. Доповідач окреслив деякі нові молекулярні мішені для фармакологічної та генної терапії ХСН, зокрема корегулятори скоротливої функції кардіоміоцитів SERCA2а та фосфоламбан, регулятори посттрансляційного репресингу – мікроРНК для генів апеліну, фосфоламбану, прозапальних цитокінів, конексину, а також регулятори посттрансляційного процесингу білків – фосфодіестераза‑5а, рецептори ендотеліну-1 тощо. Очікується, що шляхом впливу на ці молекулярні мішені можна підвищити скоротливість міофіламентів, зупинити апоптоз кардіоміоцитів, викликати десенситизацію бета-адренорецепторів та їхніх сигнальних систем, регрес кардіального фіброзу, активувати процеси клітинної регенерації.

Наприклад, експресія основного кальційзалежного білка саркоплазматичного ретикулуму – Ca²⁺-АТФази SERCA2а знижується при ХСН, отже, відновлення його експресії та активності має сприяти підвищенню контрактильної здатності кардіоміоцитів незалежно від інших негативних патофізіологічних чинників, які діють в умовах ХСН (вазоконстрикції, затримки рідини). Наразі цю гіпотезу перевіряють у низці досліджень. Поки що рандомізоване дослідження CUPID (фаза ІІb) не виявило переваг внутрішньокоронарного введення гена SERCA2а перед плацебо у хворих із ХСН. Цікаво, що багато відомих препаратів із класів інгібіторів АПФ, ББ, антагоністів кальцію також певною мірою впливають на експресію чи функцію SERCA2а, проте клінічне значення цих ефектів невідоме. У 2018 році очікуються результати нових досліджень генної терапії, спрямованої на посилення міокардіальної експресії SERCA2а.

Досягнення у сфері векторних технологій наближають клінічну реальність генної терапії, що ґрунтується на доставленні в міокард генетичного матеріалу для внутрішньоклітинного синтезу певних молекул із терапевтичними властивостями. Вектори – доставкові форми для терапевтичних генів, які наразі переважно представлені вірусними оболонками; водночас вивчаються й невірусні вектори – плазмідна ДНК і модифікована РНК, які не викликають імунної відповіді реципієнта.

Доповідач окремо спинився на сучасних дослідженнях клітинної терапії ХСН. Ідея про можливість заміщення загиблих кардіоміоцитів новими, котрі розвиваються з недиференційованих аутологічних клітин-попередників, не нова. Проте останніми роками відбулися істотні зміни цієї концепції. Стовбурові клітини, трансплантовані в міокард, уже не розглядають як попередників нових кардіоміоцитів. Натомість вони здатні продукувати велику кількість факторів росту (паракринний ефект). Найбільш перспективною наразі вважається популяція мезенхімальних стовбурових клітин, що наявні в тканинах дорослої людини, таких як кістковий мозок і жирова тканина, тому не виникає проблем з їхньою доступністю. Мезенхімальні стовбурові клітини можна доволі легко ізолювати, а також розширити їхню популяцію. Вони мають високу здатність до трансдиференціації у функціональні кардіоміоцити та низку інших клітин, а також здатні модулювати імунні реакції своїм секретомом. І, врешті-решт, розроблено катетерні технології імплантації мезенхімальних стовбурових клітин у міокард хворих на ХСН. В експериментах на тваринах було підтверджено спроможність уведених стовбурових клітин викликати реакцію міокарда у вигляді потовщення стінки та підвищення індексу локальної скоротливості (Y. Cheng et al., 2013).

Водночас результати клінічних досліджень виявилися суперечливими. Метааналіз 38 досліджень (1114 хворих, які отримували клітинну терапію ХСН, 793 пацієнти контрольних груп), опублікований у Кокранівській бібліотеці (S.A. Fisher et al., 2016), виявив докази низької якості щодо впливу стовбурових клітин на однорічну смертність, частоту нефатального ІМ і частоту аритмій. Клітинна терапія не впливала на частоту госпіталізацій, у тому числі з приводу СН, а найголовніше – на ФВ, тобто не покращувала систолічну функцію, котра є основою покращення прогнозу в цієї категорії хворих. Вочевидь, підібрати ключ до складних механізмів регенерації міокарда є непростим завданням. Наразі триває пошук оптимального поєднання («коктейлів») стовбурових клітин різного походження з максимальним регенераторним потенціалом.

Підготував Дмитро Молчанов

Журнал "СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ та коморбідні стани" № 2, вересень, 2017 р.

Номер: Журнал «Серцева недостатність та коморбідні стани» № 2, вересень 2017 р.