1 жовтня, 2017
Клинические перспективы эндотелиальной протекции в лечении коронарогенной сердечной недостаточности
Введение
Коронарогенная дисфункция левого желудочка (ЛЖ) сердца стабильно доминирует в структуре причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Достижения фармакологии последних десятилетий и активное внедрение инвазивной реваскуляризации миокарда способствовали улучшению выживаемости при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС). Однако у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в значительном проценте случаев начинается патологическое ремоделирование желудочков, приводящее к прогрессирующему снижению сократительной функции и развитию ХСН. Частота развития осложнений и смертность при данном синдроме остаются высокими: в течение 5 лет с момента установления диагноза умирает до 75% больных, а каждый второй пациент ежегодно возвращается в стационар с декомпенсацией кровообращения [1, 2].
Совершенствование свойств лекарственных средств, используемых в терапии ИБС и коронарогенной ХСН, практически не приводит к дальнейшему снижению смертности и частоты регоспитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Применение нейрогормональных ингибиторов – бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов – является современным стандартом фармакотерапии ИБС и ХСН [3]. Однако неизбежное исчерпание терапевтических ресурсов нейрогуморальной разгрузки сердца, приближающееся с каждым эпизодом декомпенсации ХСН, заставляет искать дополнительные средства терапии.
Альтернативным направлением в лечении ИБС и профилактике ХСН, развивающимся с 1980-х годов, является цитопротекция. В ее основе лежит применение гемодинамически нейтральных препаратов, которые считаются энергетическими субстратами или обладают свойствами регуляции реакций образования и депонирования макроэргических соединений в кардиомиоцитах. Принцип цитопротекции – повышение устойчивости кардиомиоцитов к ишемии, восстановление функциональной активности гибернированного (оглушенного), но жизнеспособного миокарда [4].
И наконец, третье направление исследований и практики, которое обозначилось на рубеже столетий, – это метаболическая поддержка функций сосудистого эндотелия. На сегодняшний день известно, что эффекты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) реализуются на почве дисфункции эндотелия, окислительного стресса и системной воспалительной реакции. Термин «эндотелиальная дисфункция» прочно закрепился в медицинском и исследовательском лексиконе. Дисфункция эндотелия, при которой нарушается выработка универсального фактора релаксации сосудов – NO (оксида азота) или ответ на действие этой молекулы, влечет за собой ограничение возможностей регуляции кровотока в различных сосудистых бассейнах – коронарном, мозговом и других, а также ассоциируется с системным воспалительным ответом, протромботическим состоянием, прогрессированием атеросклероза и ИБС [5]. Найти ключ к пониманию первичных механизмов эндотелиальной дисфункции – значит найти способ сохранить молодость сосудов, предотвратить развитие атеросклероза, ИБС, сердечно-сосудистых катастроф и ХСН. Поэтому в экспериментах и клинике активно изучаются молекулы, обладающие свойствами донаторов NO, ферментных кофакторов, антиоксидантов. Одна из таких молекул, прошедшая путь от экспериментов к клиническому применению, – L-аргинин.
Биологические эффекты L-аргинина
Условно незаменимая аминокислота L-аргинин является субстратом для эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и прекурсором для синтеза NO. Кроме того, в условиях окислительного стресса и L-, и D-формы аргинина способны взаимодействовать с пероксидом водорода (H2O2) и супероксидными анионами, образуя NO неферментативным путем, независимым от eNOS [6].
Эффекты L-аргинина в отношении сердечно-сосудистой системы в основном опосредованы продукцией NO. Продуцируемый эндотелиоцитами NO активирует цГМФ-синтазу гладкомышечных клеток сосудистой стенки, вызывая их релаксацию [7]. Кроме того, он улучшает микроциркуляцию за счет стимуляции ангиогенеза и пролиферации клеток эндотелия, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, экспрессию молекул адгезии и высвобождение мощного вазоконстриктора эндотелина‑1 [8].
L-аргинин обладает рядом NO-независимых свойств, таких как способность регулировать рН крови и внутри клетки, вызывать деполяризацию мембран эндотелиоцитов, обезвреживать реактивные радикалы кислорода, предотвращая перекисное повреждение липидных мембран. В высоких концентрациях L-аргинин регулирует связывание макромолекул с поверхностью эритроцитов, снижая вязкость крови [9].
Согласно данным ряда экспериментальных исследований L-аргинин стимулирует высвобождение инсулина, глюкагона, пролактина и гормона роста, влияя таким образом на метаболизм глюкозы, белков, липидов и других молекул, вовлеченных в патогенез атеросклероза [10]. L-аргинин обладает свойством ингибитора АПФ, что имеет значение в регуляции артериального давления (АД). И наконец, эта аминокислота оказывает влияние на процессы тромбообразования и фибринолиза посредством снижения образования тромбоксана В2, ингибирования тромбоцитарно-фибринового комплекса, усиления продукции плазмина и деградации фибрина [11].
Таким образом, L-аргинин выполняет многочисленные функции в сердечно-сосудистой системе как субстрат образования универсального вазодилататора NO, антигипертензивный, антиоксидантный агент, регулятор вязкости крови и системы коагуляции. Доклинические исследования демонстрируют, что перечисленные эффекты L-аргинина находят точки приложения в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, включая атеросклероз, гипертензию, ИБС и ХСН [12].
L-аргинин и сердечная недостаточность: патофизиологические предпосылки
ХСН сопровождается системной вазоконстрикцией, ростом сосудистого сопротивления и недостаточной периферической вазодилатацией [13]. Эндотелий играет важную роль в регуляции тонуса периферических сосудов. Нарушение эндотелийзависимого механизма вазодилатации, определяемое манжеточной пробой с потокзависимой вазодилатацией (ПЗВД) периферических артерий, коррелирует с тяжестью СН и ее функциональным классом (ФК) [14], а также ассоциируется с худшей выживаемостью больных. В немецком исследовании в ходе наблюдения за пациентами со стабильным течением ХСН II-III ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) показано драматическое и достоверное различие пятилетней выживаемости пациентов с показателями ПЗВД выше и ниже медианы: 65 и 20% соответственно с учетом поправок на возраст, ФК и величину фракции выброса (ФВ) ЛЖ [15].
Следуя обратной логике, исследователи пришли к тому, что усиление синтеза NO под влиянием экзогенно вводимого субстрата этой реакции, то есть аминокислоты L-аргинина, может оказывать положительные эффекты на сердечно-сосудистую систему. По-видимому, в реализации данных эффектов играют роль и другие, NO-независимые свойства L-аргинина, о которых упоминалось выше. В целом эффекты L-аргинина, которые могут быть полезными в терапии ХСН, следующие [11]:
– улучшение эндотелийзависимой вазодилатации;
– ингибирование АПФ;
– снижение концентрации в плазме крови эндотелина‑1;
– противодействие окислительному стрессу;
– ингибирование апоптоза;
– снижение системного сосудистого сопротивления;
– отрицательный хронотропный эффект;
– увеличение ударного объема ЛЖ;
– улучшение функции почек.
Перечисленные эффекты подтверждены экспериментальными и клиническими исследованиями.
Клинические исследования перорального экзогенного L-аргинина при ИБС и коронарогенной ХСН
В конце 1990-х годов появились публикации, в которых описывался антиангинальный эффект пероральных препаратов L-аргинина и его свойство улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов со стабильной стенокардией. Длительный прием высоких доз L-аргинина сопровождался уменьшением адгезии моноцитов к поверхности эндотелия [16], снижением плазменной концентрации молекул адгезии, эндотелиина‑1 и провоспалительных цитокинов [17, 18].
В рандомизированном перекрестном исследовании с участием 42 пациентов со стабильной стенокардией напряжения І-ІІ ФК по NYHA показано существенное улучшение эндотелиальной функции (прирост ПЗВД с 5,0±2,9 до 7,8±4,1%), увеличение толерантности к физическим нагрузкам и снижение агрегации тромбоцитов на фоне приема 15 г/сут L-аргинина в течение 10 дней [19].
В отечественном исследовании изучались эффекты раствора L-аргинина аспартата для перорального применения (Тивортин аспартат) у 38 больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК по NYHA. Препарат применяли по 15 мл (1,71 г) 2 р/сут в течение 2 мес в дополнение к традиционной терапии. На фоне лечения наблюдали достоверный прирос ПЗВД, времени до начала развития электрокардиографических признаков ишемии и/или начала ангинозной боли при проведении проб с дозированной физической нагрузкой, достоверное увеличение на 34% суммарной выполняемой работы, а также снижение потребности в приеме нитратов короткого действия для купирования приступов стенокардии [20].
Эффективность и безопасность орального L-аргинина у пациентов с острым ИМ (ОИМ) изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ARAMI [21]. 792 пациента с ОИМ с элевацией сегмента ST в течение 24 ч после начала симптомов рандомизировали к пероральному приему L-аргинина (3,0 г 3 р/сут) в течение 30 дней или плацебо дополнительно к стандартной терапии. Комбинированная конечная точка (30-дневная сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, шок, отек легких, реанимация или возвратная ишемия миокарда) наступила у 24% пациентов группы L-аргинина и у 27% пациентов группы плацебо (отношение шансов 0,63; 95% доверительный интервал 0,39-1,02; р=0,06). Различия в пользу L-аргинина почти достигли уровня статистической достоверности. Достоверными оказались различия в подгруппе 226 пациентов с гиперлипидемией (19 против 31 события конечной точки; p<0,05). Серьезных побочных эффектов в группе L-аргинина не зафиксировано. Это исследование впервые продемонстрировало безопасность применения L-аргинина с первых суток ОИМ и недостоверную, однако отчетливую тенденцию к снижению частоты неблагоприятных исходов на фоне эндотелиопротекторной терапии.
У пациентов с ХСН при пероральном приеме L-аргинина в дозах 5-13 г/сут в течение 6 нед отмечалось достоверное снижение концентрации эндотелина‑1 в плазме крови, улучшение ПЗВД, общего функционального статуса по результатам теста с 6-минутной ходьбой (прирост дистанции с 390±91 до 422±86 м; p<0,05), а также повышение качества жизни по опроснику Living With Heart Failure [22].
В 4-недельном исследовании у пациентов с тяжелой ХСН (ФВ 19±9%) лечение L-аргинином в дозе 8 г/сут улучшало эндотелийзависимую вазодилатацию, и этот эффект был более выраженным (аддитивным) в комбинации с физическими тренировками мышц руки [23].
B. Bednarz и соавт. показали повышение толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с застойной ХСН II-III ФК по NYHA после перорального приема 9 г/сут L-аргинина в течение 7 дней [24].
В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием пациентов с застойной ХСН II-III ФК по NYHA изучалось влияние L-аргинина (15 г/сут) на почечную гемодинамику [25]. Актуальность этой темы обусловлена тем, что нарушение функции почек является одним из наиболее значимых коморбидных состояний при ХСН, а ключевым механизмом развития прогрессирующей почечной недостаточности является активация РАС на фоне эндотелиальной дисфункции, системной воспалительной реакции и окислительного стресса. Результаты исследования свидетельствуют, что терапия L-аргинином положительно сказывается на функционировании почек, повышая скорость клубочковой фильтрации (на 44±31%) и усиливая натрийурез (на 47±12%).
Таким образом, в клинических исследованиях получены воспроизводимые результаты, указывающие на то, что при пероральном приеме L-аргинин реализует эндотелиопротекторные эффекты, и это положительно отражается на механизме NO-зависимой ауторегуляции периферического кровотока, прогнозе и качестве жизни пациентов с хроническими и острыми формами ИБС, а также ХСН.
Клинические исследования с парентеральным введением L-аргинина
Многочисленные исследования с внутривенными и внутриартериальными инфузиями L-аргинина были выполнены у пациентов с ИБС. В ряде работ показаны дилатация проксимальных сегментов эпикардиальных артерий и снижение их реакции на вазоконстрикторы после введения L-аргинина у пациентов с приступами стенокардии при ангиографически интактных коронарных артериях (микроваскулярная стенокардия). Быстрый NO-зависимый механизм действия L-аргинина реализуется в течение нескольких минут после парентерального введения [26, 27]. Дилатация в ответ на интракоронарное введение L-аргинина также отмечалась у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Коронарные стенозы со сложной морфологией бляшек лучше реагировали на L-аргинин, что подтверждает гипотезу о существенном дефиците этого прекурсора NO, коррелирующим со степенью атеросклеротического поражения артерии, и указывает на терапевтический потенциал L-аргинина при ИБС [28].
Внутривенные инфузии L-аргинина в небольшом исследовании у пациентов с ХСН достоверно снижали частоту сердечных сокращений (с 88±15 до 80±16 уд/мин), среднее системное АД (с 84±17 до 70±18 мм рт. ст.) и системное сосудистое сопротивление (с 24±8 до 15±6 единиц Вуда), что сопровождалось достоверным приростом минутного сердечного выброса (с 3,4±0,7 до 4,1±0,8 л/мин) и ударного объема крови (с 40±9 до 54±14 мл) [29].
Израильские исследователи изучали эффекты БРА лосартана в комбинации с L-аргинином у пациентов с коронарогенной ХСН [30]. Лосартан назначали по 50 мг перорально в течение 2 дней, а на второй день, через 1 ч после приема лосартана, пациентам вводили 20 г L-аргинина внутривенно. Через 4 ч после приема лосартана отмечено достоверное снижение системного сосудистого сопротивления. На второй день, через 1 ч после инфузии L-аргинина, наблюдали аддитивный гемодинамический эффект с достоверным повышением сердечного индекса и ударного объема, дальнейшим снижением сосудистого сопротивления и уменьшением конечно-диастолического давления в ЛЖ по данным эхокардиографии. Недостоверная тенденция к улучшению ПЗВД наблюдалась после приема лосартана; комбинированная терапия обеспечивала достоверный прирост ПЗВД. Повышение экскреции нитритов и нитратов (производных NO) с мочой достоверно коррелировало с улучшением гемодинамических параметров и улучшением ПЗВД. Исследователи пришли к заключению, что комбинация L-аргинина с БРА обеспечивает аддитивные эффекты эндотелийзависимой вазодилатации, уменьшение постнагрузки на миокард и оптимизацию параметров гемодинамики у пациентов с коронарогенной ХСН.
Безопасность и переносимость
Терапевтическое использование L-аргинина привлекательно еще и с точки зрения безопасности. Являясь аминокислотой и естественным нутриентом, L-аргинин в сочетании с базисной терапией практически не нагружает пациентов дополнительными побочными эффектами. Максимальная зафиксированная скорость внутривенных инфузий, при которой не наблюдалось побочных эффектов, – 30 г за 60 мин. Наиболее приемлемый режим орального дозирования L-аргинина, при котором наблюдалась максимальная польза сердечно-сосудистых эффектов препарата при минимуме побочных, – 7 г 3 р/сут. В этой дозе пациенты редко отмечали дискомфорт в желудке, диарею и тошноту. Данные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, по-видимому, обусловлены повышением продукции NO в кишечнике и конкурентным снижением абсорбции других аминокислот [11].
Выводы и перспективы
Таким образом, L-аргинин в парентеральных и пероральных формах демонстрирует многообещающие результаты при лечении пациентов с ИБС и ХСН. Следует особо подчеркнуть, что достоверное повышение производительности работы сердца и оптимизация частоты сердечных сокращений у пациентов с ХСН в упомянутых клинических исследованиях достигались только влиянием на функцию эндотелия и тонус сосудистого русла, без изменения сократительной функции миокарда. Также обращает на себя внимание аддитивный эффект L-аргинина при назначении в комбинации с блокаторами РАС, которые составляют основу современной прогнозмодифицирующей терапии ХСН. Немаловажно для общего прогноза у пациентов с ХСН и улучшение функции почек на фоне приема L-аргинина. Безусловно, направление эндотелиопротекции и терапевтические эффекты L-аргинина у пациентов с ИБС и ХСН заслуживают изучения в новых клинических исследованиях с большей численностью выборки и жесткими конечными точками.
Литература
1. Lee D.S., Gona P., Vasan R.S., et al. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham Heart study of the National Heart, Lung and Blood Institute. Circulation, 2009; 119: 3070-3077.
2. Bottle A., Aylin P., Bell D. Effect of the readmission primary diagnosis and time interval in heart failure date. Europ. J. Heart Failure, 2014; 16: 846-853.
3. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 128; 356: 1140-1151.
4. Пархоменко А.Н. Метаболическая терапия, или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы. Український медичний часопис, 2008; № 4 (66): 15-19.
5. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал, 2015; Т. 96, № 4: 659-665.
6. Nagase S., Takemura K., Ueda A., et al. A novel nonenzymatic pathway for the generation of nitric oxide by the reaction of hydrogen peroxide and d- and l-arginine. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 233: 150-153.
7. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J. Pathol. 2000; 190: 244-254.
8. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J. Clin. Invest. 1997; 100: 2153-57.
9. Wascher T.C., Posch K., Wallner S., et al. Vascular effects of l-arginine: anything beyond a substrate for the NO-synthase? Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 234: 35-38.
10. Maxwell A.J., Cooke J.P. Cardiovascular effects of l-arginine. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998; 7: 63-70.
11. Tousoulis D., Antoniades C., Tentolouris C., et al. L-arginine in cardiovascular disease: dream or reality? Vascular Medicine, 2002; 7: 203-211.
12. Mohammadi M., Hajhossein Talasaz A., Alidoosti M. Preventive effect of l-carnitine and its derivatives on endothelial dysfunction and platelet aggregation. Clin. Nutr. ESPEN. 2016 Oct; 15: 1-10.
13. Drexler H. Endothelium as a therapeutic target in heart failure. Circulation, 1998; 98: 2652-2655.
14. Mendes Rineiro A.C., Brunini T.M.C., Ellory J.C., Mann G.E. Abnormalities in l-arginine transport and nitric oxide biosynthesis in chronic renal and heart failure. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 697-712.
15. Fischer D., Rossa S., Landmesser U., et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death. Eur. Heart J. 2005 Jan; 26 (1): 65-69.
16. Adams M.R., McCredie E., Jessup W., et al. Oral l-arginine improves endothelium dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary disease. Atherosclerosis, 1997; 129: 261-269.
17. Blum A., Porat R., Rosenschein U., et al. Clinical and inflamatory effects of dietary l-arginine in patients with intractable angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 1488-90.
18. Lerman A., Burnett J.C., Higano S.T., McKinley L.J., Holmes D.R.Jr. Long-term l-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation, 1998; 97: 2123-2128.
19. Созыкин А.В., Ноева Е.А., Балахонова Т.В. и др. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Тер. архив. 2000; 72 (8): 24-27.
20. Слободський В.А. Досвід застосування препарату Тівортін® аспартат при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження. Укр. мед. часопис, 2009; 5 (73): 40-43.
21. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Maciejewski P., et al. Efficacy and safety of oral l-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial. Kardiol. Pol. 2005 May; 62 (5): 421-427.
22. Rector T.S., Bank A.J., Mullen K.A., et al. Randomized double-blind placebo controlled study of supplemental oral l-arginine in patients with heart failure. Circulation, 2000; 93: 2135-2141.
23. Hambrecht R., Hilbrich L., Erbs S., et al. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral l-arginine supplementation. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 706-713.
24. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Gebalska J., et al. L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure. Kardiol. Pol. 2004; 60 (4): 348-353.
25. Watanabe G., Tomiyama H., Doba N. Effects of oral administration of l-arginine on renal function in patients with heart failure. J. Hypertens. 2000; 18: 229-234.
26. Tousoulis D., Tentolouris C., Crake T., Stefanadis C., Toutouzas P. Effects of l- and d-arginine on the basal ton of human diseased coronary arteries and their responces to substance P. Heart. 1999; 81: 505-511.
27. Egashira K., Hirooka Y., Kuga T., Mohri M., Takeshita A. Effects of l-arginine supplementation on endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Circulation, 1996; 94: 130-134.
28. Tentolouris C., Tousoulis D., Crake T., et al. L-arginine administration enhances the endothelium-dependent dilation in atherosclerotic arteries and stenoses. Eur. Heart J. 1998; 19 (suppl): 379.
29. Bocchi E.A., Vilella de Moraes A.V., Esteves-Filho A., et al. L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure. Clin. Cardiol. 2000; 23: 205-210.
30. Koifman B., Topilski I., Megidish R., et al. Effects of losartan + L-arginine on nitric oxide production, endothelial cell function, and hemodynamic variables in patients with heart failure secondary to coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 2006; Jul 15; 98 (2): 172-177.
Журнал "СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ та коморбідні стани" № 2, вересень, 2017 р.
