25 вересня, 2019

Выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата для лечения урогенитального хламидиоза

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) стабильно занимают первое место в структуре гинекологической заболеваемости и оказывают негативное влияние на женскую репродуктивную систему. Как правило, ВЗОМТ возникают в результате восходящего инфекционного процесса, способного привести к развитию эндометрита, сальпингита, параметрита, оофорита, тубоовариальных абсцессов и пельвиоперитонита. Этиологическим фактором данной группы заболеваний служат возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП), такие как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, анаэробы и другие микроорганизмы [1].

По данным ВОЗ, ежегодно хламидиозом заражается 131 млн человек [2]. Хламидиоз гениталий является самым распространенным среди ИППП. Во всем мире наблюдается рост заболеваний хламидиозом у молодых женщин, только что вступивших в период половой активности (Савичева А.М. и соавт., 2002). Несмотря на малосимптомное начало хламидиоза гениталий, его последствия могут быть очень тяжелыми и проявляться в виде острых и хронических ВЗОМТ, следующих за ними спаечных процессов, которые ведут к эктопическим беременностям и бесплодию (Занько С.Н. и соавт., 2003).

Медленное развитие симптомов болезни, а зачастую и полное отсутствие выраженных признаков заражения объясняют запоздалое обращение больных за медицинской помощью. Иногда диагноз устанавливается в ходе случайных осмотров, в том числе и при осмотре беременных. В рандомизированных контролируемых исследованиях было выявлено, что наличие хламидийной инфекции половых путей во время беременности приводит к повышению частоты случаев невынашивания, преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов, мертворождения, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с малой массой тела (В.Н.  Серов и соавт., 2010). Кроме того, урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных [3]. Так, согласно данным исследований, в 23-70% случаев инфицирование новорожденных происходит преимущественно при прохождении плода через родовые пути матери (Miller J.M. et al., 2000).

Успех в лечении урогенитального хламидиоза включает в себя прежде всего своевременную диагностику и назначение этиотропной терапии. Для эрадикации внутриклеточного возбудителя, которым является C.  trachomatis, применяют антибактериальные препараты, способные проникать через внутриклеточные мембраны и создавать высокие концентрации в очаге инфекции. Таким требованиям отвечают тетрациклины, макролиды, фторхинолоны [4].

Выбор одновременно безопасного и эффективного антибактериального препарата в данном случае осуществляется врачом акушером-гинекологом на основании последних рекомендаций и современных клинических протоколов. При этом используются рекомендации ВОЗ, США, Европейского сообщества, разработанные с учетом результатов клинических испытаний (включая рандомизированные многоцентровые исследования). Однако их применение должно учитывать национальный опыт и особенности местного фармацевтического рынка.

! В любом стандарте лечения фармакоэкономика является вторым по важности фактором после эффективности лечения.

На данный момент в рекомендациях по лечению заболеваний, передающихся половым путем (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines), Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и в Европейском руководстве по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis (European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections), основными препаратами для лечения хламидийной инфекции у небеременных пациенток являются азитромицин и доксициклин, у беременных – только азитромицин.

Европейские рекомендации 2013 года по лечению и диагностике заболеваний, инициируемых C.  trachomatis, свидетельствуют о равной клинической эффективности однократного назначения азитромицина и 7-дневного курса доксициклина (класс рекомендаций А, уровень доказательности I). В Европейском руководстве 2015 года по борьбе с хламидийной инфекцией азитромицин указан в качестве препарата выбора. Подтверждает это и Европейское руководство по борьбе с урогенитальными заболеваниями, вызванными C. trachomatis (2015).

Макролиды занимают ведущую роль в лечении хламидиоза ввиду целого ряда преимуществ, присущих исключительно данной группе лекарственных препаратов. Помимо антибактериальных свойств у макролидов были выявлены и противовоспалительные эффекты. Основным представителем макролидов, зарекомендовавшим себя как высокоэффективный и безопасный лекарственный препарат для терапии урогенитальных инфекций, является азитромицин. По степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов против хламидий азитромицину нет равных. В ряде экспериментов была изучена способность последнего подавлять системную воспалительную реакцию за счет уменьшения продукции провоспалительных цитокинов, апоптоза лейкоцитов в очаге инфекции, снижения продукции оксида азота. В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в лизосомах макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Доказано, что концентрации антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях, причем она коррелируют со степенью воспалительного отека  [5]. Длительный период полувыведения азитромицина (48-96 ч) и оптимальное распределение в тканях обеспечивают выраженный эффект накопления в очаге воспаления, что позволяет использовать однодневные или короткие (3-5 дней) курсы терапии.

! Примечательно, что в современных практических руководствах по лечению ИППП исключены все другие макролиды ввиду явного преимущества азитромицина.

На украинском фармацевтическом рынке азитромицин представлен генерическим препаратом высокого качества – Азитро Сандоз^®.
Азитромицин обладает уникальным системным распределением и аккумулируется преимущественно в урогенитальном тракте в концентрациях, более чем в сто раз превышающих концентрацию в кровотоке. Данное свойство особенно важно в терапии заболеваний, вызываемых условно патогенной микрофлорой (C. trachomatis и др.).

Азитромицин редко вызывает выраженных диспепсических явлений в виде тошноты, рвоты, абдоминальных болей и диареи, которые столь характерны для доксициклина и, по данным различных исследований, являются частой причиной преждевременной его отмены. В отличие от доксициклина азитромицин не противопоказан во время беременности (категория В по классификации FDA). Кроме того, для него характерен минимум лекарственных взаимодействий.

Рекомендуемые режимы терапии урогенитального хламидиоза: азитромицин 1,0 г однократно перорально или доксициклин 100 мг каждые 12 ч перорально в течение 7 дней [6]. Метаанализ 12 рандомизированных клинических исследований подтвердил сопоставимую эффективность азитромицина и доксициклина в отношении хламидийной инфекции с частотой микробиологической эрадикации 97 и 98% соответственно. С точки зрения комплаенса однократный прием азитромицина является более удобным по сравнению с курсом терапии доксициклином. Эффективность азитромицина по результатам клинических исследований составила 91-97% [7].

Непосредственное сравнение однократной дозы азитромицина и недельного курса лечения доксициклином у больных с хламидийными инфекциями проводилось еще в 7 рандомизированных исследованиях, в которых также была продемонстрирована сопоставимая эффективность этих режимов. В метаанализе клинических исследований показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина и по показателю эрадикации возбудителя (94,9% против 95,9%) [8].

Проведенные рандомизированные контролируемые исследования доказали 97-100% микробиологическую и клиническую эффективность азитромицина в отношении хламидийной инфекции и практически не выявили штаммов C. trachomatis, резистентных к азитромицину, поэтому теоретически можно не проводить лабораторный контроль излеченности при неосложненной хламидийной инфекции.

Изучение эффективности и безопасности новой схемы лечения азитромицином было проведено у 221 пациента с осложненными формами урогенитального хламидиоза. Сравнивали результаты применения азитромицина (n=98) по 1,0 г на 1-й, 7-й и 14-й день и доксициклина (n=123) по 0,1 г два раза в день в течение 14 дней. Диагноз урогенитального хламидиоза подтверждали с помощью полимеразной цепной реакции и прямой иммунофлуоресценции. В результате лечения азитромицином элиминация хламидий наблюдалась у 96,1% женщин и 97,8% мужчин, клиническое излечение – у 84,3 и 89,4% соответственно. При лечении доксициклином элиминация хламидий произошла у 85,5% женщин и 87,0% мужчин, клиническое излечение – у 66,7 и 77,8% соответственно. Разница между двумя группами в пользу азитромицина была статистически значимой (р<0,05). Азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем доксициклин (2 и 12% соответственно)  [9].

Сравнительное исследование эффективности и переносимости азитромицина и доксициклина, проведенное C.Y. Lau, A.K. Qureshi и соавт. (2002) у больных неосложненными формами хламидийной инфекции, продемонстрировало их идентичность по изучаемым параметрам [8].

Большинство случаев рецидива хламидийной инфекции связаны не с резистентностью C. trachomatis и неэффективностью проводимой терапии, а с повторным инфицированием от половых партнеров. Пациентам с диагностированной хламидийной инфекцией должно быть рекомендовано обследование и лечение вместе с половым партнером. Кроме того, рекомендуется воздержание от половой жизни на срок до 7 дней в случае терапии азитромицином либо до окончания полного курса 7-дневной терапии доксициклином.

С позиции принципов доказательной антимикробной терапии препарат Азитро Сандоз^® отвечает требованиям к лечению урогенитального хламидиоза [2,10]. Он обладает эффективностью не менее 95% как для клинически проявляющейся, так и для бессимптомной инфекции, простотой дозирования, минимальными побочными эффектами, удобной схемой приема и экономической выгодой.

Литература

1.   Алешкина В.А., Савченко Т.Н. Современные представления о воспалительных заболеваниях женских половых органов // Инфекции в акушерстве и гинекологии. – № 9. – 2008. – C. 13-15.
2.   World Health Organization (WHO), Department of Reproductive Health and Research: Global action plan to control the spread and impact of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Geneva: WHO; 2012. Р. 1-36. Available at: http://www.who.int/reproductivehealth/ publications/rtis/9789241503501 (Accessed: March 30, 2014).
3.   Асхаков М.С., Чеботарев В.В., Чеботарева Н.В. Современный подход акушеров-гинекологов к терапии хламидийной инфекции у беременных и его обоснованность // Современные проблемы науки и образования. – № 3. – 2018.
4.   Буданов П.В., Асланова П.А., Буданова М.В. Сравнительная эффективность лечения акушерских и перинатальных осложнений хламидиоза // Трудный пациент. – 2008. – № 9.
5.   Heikkinen T., Laine K., Neuvonen P.J. et al. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin. Br. J. Obstet. Gynocol., 2000, 107 (6), 770-775.
6.   Workowski K.A. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 / Workowski K.A., Bolan G.A. // Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports / Centers for Disease Control. – 2015. – Vol. 64, NRr-03. – P. 1-137.
7.   Доказательная медицина. – М.: Медиа Сфера, 2002; Вып.1: 968-977.
8.   Lau C.Y., Qureshi A.K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials // Sex Transm Dis. 2002; Sep; 29: 9: 497-502.
9.   Левшин И.Б., Чеботарев В.В. Новые возможности лечения азитромицином осложненных форм урогенитального хламидиоза // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – № 2. – С. 23-25.
10.   Аковбян В.А. Азитромицин как препарат первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза // Клиническая дерматология и венерология. – 2006; 1: 18-23.

Подготовила Ирина Дука

Информация для специалистов сферы здравоохранения
4-21-АЗД-АИГ-0619