31 жовтня, 2019
Раціональна антибіотикотерапія при інфекціях нижніх дихальних шляхів та ЛОР-органів: нові підходи
Антибіотикорезистентність наразі визнана однією з найсерйозніших глобальних загроз для всього людства. Оскільки темпи розробки принципово нових молекул з антибактеріальними властивостями катастрофічно відстають від швидкості поширення нечутливих до дії протимікробних засобів штамів патогенних бактерій, реальною стратегією боротьби з антибіотикорезистентністю на рівні системи охорони здоров’я може бути лише раціональна антибіотикотерапія. Вибір антибіотика для лікування бактеріальної інфекції має визначатися низкою факторів: даними про його активність відносно ключових збудників, регіональними дослідженнями антибіотикорезистентності, показниками клінічної ефективності, профілем безпеки та переносимості, співвідношенням «вартість/ефективність» тощо. На жаль, у реальній клінічній практиці врахувати відразу всі ці чинники й обрати препарат, оптимальний для конкретного пацієнта, вдається далеко не завжди.
Якщо розглядати проблему раціонального призначення антибіотиків на прикладі бактеріальних позалікарняних інфекцій нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) і ЛОР-органів, то, згідно із сучасними міжнародними клінічними рекомендаціями, в більшості випадків препаратом вибору для стартової емпіричної антибіотикотерапії буде амоксицилін. Це пояснюється тим, що саме амоксицилін відповідає всім вищезазначеним критеріям:
- він зберігає високу активність проти найпоширеніших збудників бактеріальних респіраторних інфекцій, насамперед Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae;
- має доведену високу клінічну та мікробіологічну ефективність;
- характеризується відмінним профілем безпеки – може призначатися дітям усіх вікових груп і вагітним (клас безпеки В за класифікацією FDA);
- приймається перорально;
- цілком доступний за ціною.
! Поряд із цими добре відомими «класичними» перевагами амоксициліну нещодавно було встановлено, що вибір саме цього препарату як стартового антибіотика при ІНДШ асоціюється з меншою ймовірністю подальшого призначення інших протимікробних засобів на етапі надання первинної медичної допомоги.
Про це свідчать результати масштабного ретроспективного обсерваційного аналізу особливостей призначення антибіотиків за цим показанням у Великій Британії за останні 33 роки, оприлюднені M. Stolbrink і співавт. на сторінках European Clinical Respiratory Journal 2018 року. У ході цього перехресного дослідження були проаналізовані ретроспективні дані з бази електронних медичних карт OPCRD (Optimum Patient Care Research Database) про всіх осіб віком понад 15 років, яким було призначено щонайменше один антибіотик з приводу ІНДШ за період з 1984 р. по 2017 р. Як первинна кінцева точка розглядалося призначення нового антибіотика з приводу ІНДШ протягом 14 днів після первинного призначення; як вторинна – призначення нового антибіотика за будь-яким показанням за той же часовий проміжок. З аналізу були виключені дані про пацієнтів із встановленим діагнозом пневмонії, з хронічними респіраторними захворюваннями (зокрема, з астмою та хронічним обструктивним захворюванням легень – ХОЗЛ), а також про хворих, у яких первинний курс антибіотикотерапії тривав більш ніж 28 днів.
Загалом у базі даних OPCRD у період з 1984 р. по 2017 р. було зареєстровано 1 549 402 випадки призначення антибіотиків; з них 753 885 призначень були зроблені з приводу так званих простих ІНДШ, тобто в пацієнтів без фонової астми, ХОЗЛ або інших хронічних захворювань легень. Найчастішими кодами, що позначали ІНДШ у цій базі даних, були «неуточнена ІНДШ», «бронхіт», «ІНДШ» (67,5%, 21,7%, 10,2% відповідно). Після ретельної оцінки всього масиву даних до фінального аналізу було включено 367 188 (51%) випадків ІНДШ, для яких тривалість прийому першого призначеного антибіотика була чітко документована. Середній вік цих пацієнтів становив 55,4 року; 58,9% з них були жінками. Більшість (35,3%) призначень було здійснено з 2006 р. по 2010 р. Більшість (59,3%) пацієнтів отримували лише один призначений антибіотик, у 20,4% хворих було здійснено два послідовні призначення антибіотиків, а у 20,3% – три або більше окремих призначень антибіотиків. Тривалість лікування першим призначеним антибіотиком найчастіше дорівнювала 7 днів (74,1% пацієнтів).
Антибіотиком, який найчастіше призначався британськими лікарями як стартовий препарат для лікування ІНДШ, очікувано виявився саме амоксицилін (65,1% випадків); за ним йшли кларитроміцин та еритроміцин (9,1% та 7,4% випадків відповідно).
У 41 227 випадках (11,2%) протягом 14 днів після початкового призначення першого антибіотика виникла потреба в повторному призначенні іншого антибактеріального препарату. Більш ніж у половині випадків додаткового призначення антибіотиків діагноз був закодований як «інша ІНДШ» (54,8%, 22 176 випадків із 41 227). Кларитроміцин, амоксицилін та доксициклін найчастіше застосовувалися як антибактеріальні препарати другої лінії (23,3%, 15,5% та 15,1% випадків відповідно).
! Відмова від застосування амоксициліну як стартового антибіотика була асоційована з достовірно частішим повторним подальшим призначенням антибіотиків (OР 1,15; 95% ДІ 1,11-1,18; p<0,001).
Натомість при використанні амоксициліну як стартового препарату в подальшому відзначалася менша частота повторного призначення антибіотиків. Цей факт виглядає цілком правдоподібним, оскільки саме амоксицилін характеризується встановленою високою ефективністю в лікуванні інфекцій, спричинених S. pneumoniae – найчастішим бактеріальним збудником ІНДШ (Torres A. et al., 2013). Враховуючи високу поширеність ІНДШ (Currie C. J. et al., 2014), навіть порівняно невелике зменшення частоти повторних призначень антибіотиків при виборі амоксициліну як стартового препарату теоретично може мати наслідком значимі розбіжності в патернах призначення антибіотиків через значний розмір популяції.
Результати цього масштабного аналізу також продемонстрували, що пацієнти, які отримували повторне призначення антибіотиків з приводу ІНДШ, були достовірно старші за віком (p<0,001), ніж ті, в кого не виникало потреби в повторному курсі антибіотикотерапії. Крім того, повторне призначення протимікробних засобів частіше здійснювалося в пацієнтів із більш високим індексом маси тіла (ІМТ), а також у тих осіб, які раніше курили. Ці результати видаються клінічно значимими та правдоподібними, оскільки, наприклад, пацієнти старшого віку мають більш високий ризик небажаних наслідків при позалікарняній пневмонії (ПП) (Torres A. et al., 2013). Особи з анамнестичними відомостями про куріння в минулому мають підвищену ймовірність порушення архітектоніки легень, ХОЗЛ та, відповідно, атипових бактеріальних інфекцій (Woodhead M. et al., 2011; Wedzicha J. A., Seemungal T. A., 2007). В осіб із більш високим ІМТ може збільшуватися ризик розвитку порушень виведення бронхіального секрету. Отримані дані потребують вивчення в подальших дослідженнях, оскільки зазначені групи хворих можуть мати різні потреби в лікарських препаратах і тривалості курсу лікування при ІНДШ через супутні захворювання й різну архітектоніку легень.
Таким чином, це дослідження, в ході якого було ретельно проаналізовано понад 365 тис. клінічних випадків ІНДШ, відображає реальну картину патернів призначення антибіотиків з приводу цих захворювань у Великій Британії за більш ніж 33 роки. Авторами дослідження були відзначені значні варіації в практиці призначення антибіотиків хворим на ІНДШ і значне відхилення її від клінічних рекомендацій, що були чинними у відповідний період часу.
! Порівняно з іншими протимікробними засобами призначення амоксициліну як препарату першого ряду є більш успішною стратегією в плані уникнення повторного призначення антибіотиків. Цей висновок підтримує сучасні рекомендації щодо призначення стартової емпіричної антибіотикотерапії пацієнтам із бактеріальними респіраторними інфекціями.
А як щодо інших антибіотиків? Що стосується захищених амінопеніцилінів, то серед них беззаперечним лідером за частотою застосування в реальній клінічній практиці є амоксицилін/клавуланат – комбінований препарат, що містить амоксицилін та незворотний інгібітор β-лактамаз клавуланову кислоту. Амоксицилін/клавуланат є незамінним препаратом при інфекціях, спричинених штамами патогенних мікроорганізмів, що здатні продукувати β-лактамази. Це повною мірою справедливо у випадку ПП: за неускладненого перебігу останньої амоксицилін/клавуланат може бути призначений як у вигляді монотерапії на етапі амбулаторного лікування, так і в складі комбінованої антибактеріальної схеми з антибіотиками інших класів у госпіталізованих пацієнтів з ускладненою ПП. Це пояснюється, по-перше, високою поширеністю серед потенційних збудників ПП бактерій, що продукують
Утім, у реальній клінічній практиці пацієнтам із ПП, яких госпіталізують до терапевтичних відділень стаціонарів, як стартові антибіотики часто призначають парентеральні цефалоспорини III покоління, зокрема цефтріаксон і цефотаксим. Але чи дійсно застосування цих засобів асоційоване з кращим прогнозом, ніж пероральний прийом захищених амінопеніцилінів, зокрема амоксициліну/клавуланату? Французькі вчені (Batard E. et al., 2018) нещодавно виконали ретроспективне багатоцентрове дослідження за участі 1698 пацієнтів старечого віку (медіана віку – 80 років), у ході якого оцінили вплив лікування зазначеними антибіотиками на внутрішньолікарняну смертність пацієнтів із ПП. Серед цих хворих загальний показник госпітальної летальності становив 10% (9-12%). Під час проведення багатофакторного аналізу факторами, асоційованими з внутрішньолікарняною смертністю, виявилися терапія цефтріаксоном або цефотаксимом (скоригований відносний ризик (сВР) 2,9; 1,4-5,7); 4-й або
Отже, в цьому дослідженні, метою якого було порівняти наслідки застосування амоксициліну/клавуланату та цефтріаксону або цефотаксиму при ПП, парентеральне введення цих цефалоспоринів III покоління не було асоційоване з нижчими показниками внутрішньолікарняної смертності, ніж призначення амоксициліну/клавуланату. Отримані французькими дослідниками результати свідчать про те, що лікарям не слід автоматично віддавати перевагу призначенню цефтріаксону або цефотаксиму перед застосуванням амоксициліну/клавуланату в пацієнтів, яких госпіталізовано до терапевтичних відділень стаціонарів із діагнозом ПП.
Цікаві результати щодо можливості застосування препаратів амоксициліну/клавуланату зі зниженим умістом останнього компонента при гострому середньому отиті (ГСО) у дітей раннього віку (6-23 міс) нещодавно були отримані в ході відкритого клінічного дослідження, виконаного американськими вченими (Hoberman A. et al., 2017). Як відомо, саме амоксицилін/клавуланат наразі є найефективнішим пероральним антибіотиком у лікуванні дітей із ГСО. Проте стандартна доза цього препарату (90 мг амоксициліну / 6,4 мг клавуланату на кг маси тіла) досить часто спричиняє в дітей таке небажане явище, як діарея. У фазі І цього дослідження 40 дітей із ГСО отримали лікування препаратом зі зниженим дозуванням клавуланату – 90 мг амоксициліну / 3,2 мг клавуланової кислоти на кг маси тіла на добу протягом 10 днів. У фазі ІІ 72 дитини отримували препарат у тій же лікарській формі з дозуванням 80 мг амоксициліну / 2,85 мг клавуланату на кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Було проведено порівняння частоти виникнення діареї, розвитку пелюшкового дерматиту та клінічної відповіді у дітей з відповідними показниками в учасників, які отримували стандартну дозу амоксициліну/клавуланату. Крім того, були виконані аналізи з метою визначення рівнів амоксициліну та клавуланату в плазмі крові в різні моменти часу. Наслідки лікування у дітей, включених у фазу І дослідження, та дітей, які отримували стандартний режим дозування амоксициліну/клавуланату, достовірно не відрізнялися. У фазі ІІ дослідження частота діареї у дітей, які отримували амоксицилін/клавуланат у зниженій дозі (80 мг/2,85 мг), та на тлі лікування препаратом у стандартній дозі становила 17% та 26% відповідно (р=0,10); показники частоти розвитку пелюшкового дерматиту дорівнювали 21% та 33% відповідно (р=0,04), а неефективності лікування ГСО – 12% та 16% відповідно (р=0,44). Показники симптоматичної відповіді на лікування достовірно не відрізнялися при застосуванні різних режимів дозування препарату; обидва рівні дозування клавуланату виявилися достатніми для пригнічення β-лактамазної активності збудників. Автори дослідження зробили висновок про те, що в дітей раннього віку з ГСО дози клавуланату, нижчі за стандартні, можуть бути асоційовані з меншою частотою побічних ефектів без зниження клінічної ефективності лікування.
Окрім амінопеніцилінів, високу популярність серед лікарів первинної ланки охорони здоров’я завоювали макроліти, насамперед завдяки своїй високій клінічній і мікробіологічній ефективності проти атипових (внутрішньоклітинних) патогенів, а також неантибіотичним імуномодулюючим властивостям. Нещодавній систематичний огляд та метааналіз 12 клінічних досліджень (Cui Y. et al., 2018) вказав на ще одну дуже перспективну нішу довготривалого застосування цих макролідних антибіотиків – профілактику загострень у пацієнтів із ХОЗЛ. Часті загострення ХОЗЛ є значною й досі не вирішеною клінічною проблемою сучасної пульмонології, адже саме вони призводять до частих госпіталізацій та збільшення смертності цих хворих. З метою оцінки ефективності та безпеки макролідів (азитроміцину й еритроміцину) при довготривалому застосуванні в пацієнтів із ХОЗЛ автори метааналізу виконали пошук відповідних досліджень у базах даних PubMed, Embase, Web of Science, а також у Кокранівській бібліотеці. Загалом в аналіз були включені дані 11 рандомізованих клінічних досліджень та одного ретроспективного дослідження, участь у яких взяв 2151 пацієнт. Було встановлено, що довготривалий прийом макролідів достовірно знижував загальну частоту випадків розвитку ≥1 загострення (ВР 0,40; 95% ДІ 0,24-0,65; р<0,01) і частоту загострень в одного пацієнта протягом року (ВР 0,60; 95% ДІ 0,45-0,78; р<0,01). Підгрупові аналізи продемонстрували, що мінімальна тривалість прийому для реалізації профілактичної ефективності терапії азитроміцином чи еритроміцином становила 6 міс.
Більш ніж половину загострень ХОЗЛ зумовлюють саме бактеріальні інфекції. Можливості амбулаторного застосування антибіотика з класу фторхінолонів – моксифлоксацину – з метою лікування помірних загострень ХОЗЛ у ході проспективного обсерваційного клінічного дослідження вивчали вчені із США та Македонії (Minov J. et al., 2018). У ході цього дослідження в одній групі пацієнтів (n=31) моксифлоксацин (400 мг/добу перорально протягом 7 діб) призначався як стартовий антибіотик, а в другій (n=33) – за аналогічною схемою, але вже після констатації факту неефективності іншого антибіотика, призначеного на старті лікування. Аналіз отриманих результатів засвідчив, що досягнута висока ефективність (повне усунення симптомів або їх повернення до вихідного рівня) була аналогічною в обох групах (84,3% у всіх учасників дослідження, 83,9% – у 1-й групі та 84,8% – у 2-й). Середній час до повного усунення основних симптомів або їх повернення до вихідного ступеня вираженості становив 5,2±1,1 доби. Серйозних небажаних ефектів, які призводили б до припинення лікування, зареєстровано не було. Отримані результати засвідчили високу ефективність та добру переносимість моксифлоксацину в лікуванні помірних загострень ХОЗЛ бактеріального походження.
На замітку лікарю
Форма має значення
Серед наявних на фармацевтичному ринку України препаратів на основі амоксициліну та амоксициліну/клавуланату на особливу увагу заслуговують препарати під брендами Оспамокс® та Амоксиклав® від світового лідера у виробництві генеричних антибіотиків – компанії Sandoz. Обидва ці препарати мають доведену біоеквівалентність оригінальним молекулам і беззаперечно високу якість, оскільки виробляються у Європі згідно з усіма суворими вимогами регуляторних органів ЄС. Поряд із традиційними лікарськими формами для перорального прийому (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, та порошок для оральної суспензії) препарати амоксициліну та амоксициліну/клавуланату від Sandoz доступні також у сучасній формі диспергованих таблеток під назвами Оспамокс ДТ (по 500 мг та 1000 мг) та Амоксиклав® Квіктаб (500 мг/125 мг та 875 мг/125 мг) відповідно. При пероральному прийомі дисперговані таблетки Оспамокс ДТ та Амоксиклав® Квіктаб забезпечують швидку абсорбцію діючих речовин у шлунково-кишковому тракті та високу біодоступність. Варто відзначити також зручність прийому (мінімізацію дискомфорту для пацієнтів із болем у горлі чи труднощами при ковтанні) та, відповідно, покращення комплаєнсу. Слід зауважити, що Комісія ООН із життєвозберігаючих товарів (The United Nations Commission on Life Saving Commodities – UNCoLSC) визначила дисперговані таблетки амоксициліну як недорогий лікарський засіб, який поки що недостатньо використовується, проте за умови більш масштабного застосування здатний дуже істотно вплинути на смертність від бактеріальних інфекцій, котрої можна було б запобігти (Jonathan H. G., Stoltenberg R. H., 2012). Така лікарська форма, як дисперговані таблетки, має низку переваг перед іншими рідкими лікарськими формами амоксициліну (суспензією, розчинами для перорального застосування тощо), оскільки не потребує зберігання в холодильнику, наявності кип’яченої води для приготування та додаткових засобів для точного вимірювання вірної дози. Диспергована таблетка амоксициліну швидко розчиняється всього в 5-10 мл води або молока. Препарат у цій лікарській формі також має переваги з погляду логістики: оскільки рідкі форми мають більшу вагу та потребують більше місця при транспортуванні, це в кінцевому підсумку збільшує вартість препарату. Цікавий факт: за підрахунками ЮНІСЕФ, перехід із використання амоксициліну у формі порошку для оральної суспензії на дисперговані таблетки протягом 2013-2105 рр. у світовому масштабі дозволив зекономити близько 8,4 млн доларів США (Unicef Supply Division, 2013).
Підготувала Анжела Томічева
4-63-АИГ-РЕЦ‑1019
Інформація для спеціалістів охорони здоров’я.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (464), жовтень 2019 р.