28 грудня, 2016
Терапевтическое использование ницерголина
Синтез ницерголина – полусинтетического производного алкалоида спорыньи – датируется концом 1960-х годов. Изначально ницерголин, разработанный как вазотропный препарат, применялся в основном для лечения цереброваскулярных заболеваний. Дальнейшие исследования показали, что ницерголин имеет широкий спектр воздействия на сосуды, тромбоциты, метаболизм клеток, синаптическую пластичность нейронов. Это позволило использовать препарат в комплексе лечебных и реабилитационных мероприятий у пациентов с деменцией различного происхождения (болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция), мозговым инсультом, болезнью Паркинсона, вестибулярными нарушениями центрального генеза и др.
Механизмы действия ницерголина
С целью изучения механизма действия ницерголина было проведено большое количество исследований in vitro на животных. Препарат характеризуется высокой степенью сродства с α1-адренорецепторами и рецепторами серотонина 5-НТ 1А, средней степенью сродства с α2-адренорецепторами и рецепторами 5-НТ 2А, а также низкой или незначительной степенью сродства с дофаминовыми рецепторами D2 и D1, как и с мускариновыми рецепторами М1 и М2. Ницерголин продемонстрировал способность усиливать обмен катехоламинов (норадреналина и дофамина) в некоторых областях головного мозга крыс, а также оказывать антисеротониновое воздействие. Изначально препарат разрабатывался как антагонист α1-адренорецепторов, который расширяет кровеносные сосуды, уменьшает сопротивление сосудов и усиливает приток крови. Исследования показали, что ницерголин снижает цереброваскулярное сопротивление сонной артерии и вертебробазилярной системы у кошек наряду с системным понижением давления, а также изменяет церебральную циркуляцию крови и усвоение глюкозы у крыс. Кроме того, этот препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов у людей.
Также ницерголин воздействует на уровне преобразования нейронных сигналов, поскольку он стимулирует фосфоинозитидный путь и транслокацию протеинкиназы С α и β в определенных областях головного мозга крыс. Это может иметь большое значение, принимая во внимание вовлечение протеинкиназы С в синаптическую пластичность и стимуляцию неамилоидогенной белковой продукции с помощью воздействия α-секретазы белка предшественника амилоида.
Кроме того, ницерголину присуще нейротрофическое воздействие, поскольку он способен усиливать фактор роста нервных клеток (NGF) во фронтальной области мозга зрелых особей крыс. Эти свойства, как и нейропротекторные и антиоксидантные эффекты препарата, могут предотвращать утрату холинергических нейронов.
Ницерголин также улучшает церебральный метаболизм, стимулируя захват и последующую утилизацию глюкозы и кислорода, что было подтверждено спектроскопией экстрактов мозга крысы. Ноотропное и антиамнестическое воздействие ницерголина было подтверждено исследованиями на животных моделях с использованием препаратов, индуцирующих ишемию и амнезию.
Эффективность ницерголина при деменции
Метаанализ 11 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенный авторами Cochrane Collaboration в 2001 г. (M. Fioravanti, L. Flicker), оценил изменение симптомов у пожилых пациентов с деменцией от легкой до средней степени тяжести, которые получали ницерголин по 30-60 мг/сут от 1 мес до 2 лет. Препарат положительно влиял на когнитивные способности и поведение, что подтверждалось улучшением показателей по шкале общего клинического впечатления (CGI), причем результаты были сопоставимыми во всех исследованиях. Терапевтический эффект ницерголина проявлялся уже через 2 мес лечения, однако существенные результаты в отношении поведенческих симптомов по шкале Sandoz Clinical Assessment Geriatric (SCAG) достигались через 6 или 12 мес. По критериям оценки MMSE (мини-анкета оценки когнитивных функций) ницерголин также превосходил контрольный препарат относительно улучшения когнитивных способностей через 6 и 12 мес. В то же время по шкале ADAS (ADAS cognitive subscale), оценивающей исключительно состояние пациентов с болезнью Альцгеймера, не было показано достоверного улучшения, вызванного применением ницерголина на протяжении 6 и 12 мес, хотя тенденция к улучшению общего результата на фоне лечения отмечалась: взвешенное среднее отличие (WMD) 1,25; р=0,3.
Два двойных слепых рандомизированных исследования целенаправленно оценивали эффективность ницерголина у пациентов пожилого возраста с возможной болезнью Альцгеймера. В исследовании, проведенном в США с участием 150 пациентов (T.H. Crook, 1997), а также европейском многоцентровом исследовании с участием 346 пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до средней степени тяжести (B. Winblad et al., 2001) использовали шкалу ADAS для оценки влияния 6-месячного лечения ницерголином (30 мг 2 раза в день) на когнитивные и некогнитивные функции.
После 6-месячного лечения в рамках европейского исследования когнитивные функции пациентов в группе ницерголина достоверно улучшились по сравнению с группой плацебо (р<0,05). В американском исследовании постепенное снижение среднего значения по шкале ADAS-cog (то есть клиническое улучшение) отмечалось на протяжении всего периода наблюдения в группе лечения ницерголином (-0,3 после 3 мес и -1,1 после 6 мес), в то время как аналогичное значение в группе плацебо стабильно возрастало.
Открытое исследование с участием 10 488 пациентов с цереброваскулярной болезнью и ухудшениями памяти (P. Boulu, 1990) подтвердило положительный эффект ницерголина (30 мг 3 раза в день) на когнитивные способности (память, внимание, межличностные отношения). В этом исследовании существенное воздействие на функцию памяти было отмечено уже после первого месяца лечения.
Длительный прием ницерголина был оценен в двойном слепом многоцентровом исследовании G. Nappi и соавт. (1997) с участием 108 пациентов с деменцией от легкой до средней степени тяжести (болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция или смешанная деменция). Лечение ницерголином обеспечило прогрессивные и более высокие результаты по сравнению с плацебо. Через 12 мес среднее значение по шкале SCAG изменилось на -8% и +9% соответственно для групп ницерголина и плацебо. Кроме того, существенные отличия наблюдались между группами лечения по всем параметрам шкалы SCAG (кроме показателя «аффективные расстройства»). Не было обнаружено ухудшения среднего показателя по шкале MMSE у пациентов, получавших лечение ницерголином (+0,1%), по сравнению с группой плацебо (-12,9%; р<0,01). После 12 мес наблюдения в данном исследовании отмечались существенные различия между группами подобно результатам менее длительных исследований (W.M. Herrmann, 1997; B. Saletu, 1995). Состояние 53% пациентов, принимавших ницерголин, оценили как значительное улучшение и 12% – как ухудшение, в то время как состояние 32% пациентов в группе плацебо ухудшилось, и только у 10% пациентов – улучшилось.
Болезнь Паркинсона
Поскольку ухудшение когнитивных способностей отмечается также при болезни Паркинсона, эффективность ницерголина была оценена и при этом заболевании. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с участием 117 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали монотерапию леводопой или ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, показало, что при применении ницерголина (30 мг 2 раза в день) на протяжении 3 мес улучшались когнитивные, аффективные и поведенческие профили пациентов (N. Martucci, 1989).
Реабилитация после ишемического инсульта
Обнаружение в результате исследований in vitro антиоксидантного действия ницерголина стало причиной интереса к потенциальным защитным свойствам этого препарата при острой и хронической гипоксии/ишемии мозга. Ницерголин также считается ноотропным препаратом, который усиливает действие реабилитационных мероприятий при инсульте. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования эффективность ницерголина в дозе 60 мг/сут при реабилитации 30 пациентов с острыми или хроническими ишемическими нарушениями была оценена после 6-месячного лечения (O. Elwan, 1995). Продемонстрировано улучшение психического состояния и моторных функций у этих пациентов, что было подтверждено изменением среднего значения по шкале SCAG с 30,03 до 28,1 (р<0,01), а также существенными сокращениями среднего латентного периода Р300 и времени реакции (от 349,03 до 340,37 мс и от 594,60 до 556,93 мс соответственно).
Ницерголин также может рассматриваться в качестве вспомогательной терапии во время реабилитационного периода для ускорения восстановления пациентов с односторонним параличом. Комбинированная терапия с применением ницерголина способна улучшать качество жизни таких пациентов (R. Novellini, 1989; N. Kohashi, 1997).
15 мг/день на протяжении 8 нед в двойном слепом исследовании (T. Katsumata и соавт., 2006) достигнуто 29,9% улучшение (по сравнению с 9,4% в группе плацебо) в отношении волевых способностей и расстройств спонтанности как последствий инсульта.
Депрессия
Косвенное доказательство потенциально благоприятного воздействия ницерголина при депрессии было получено в уже упоминавшихся исследованиях по изучению эффектов ницерголина у пациентов с деменцией. B. Winblad и соавт. (2001) при определении потребности в назначении психотропных препаратов (антипсихотических, анксиолитиков, гипнотиков и антидепрессантов) отметили, что частота приема психотропных препаратов по прошествии 6 мес осталась неизменной в группе плацебо, однако сократилась с 21 до 12% в группе ницерголина. В исследовании G. Nappi и соавт. (1997) общее значение по Hamilton Depression Reporting Scale (HDRS) несколько улучшилось после 12 мес приема ницерголина у пациентов, у которых не было депрессии, однако была деменция. Согласно мнению авторов это улучшение позволяет предполагать, что ницерголин улучшает общее настроение. Является ли данный эффект прямым или же он связан с положительным влиянием на когнитивные способности или соматические симптомы (которые влияют на значение по шкале HDRS), требует дальнейшего выяснения.
Нарушения равновесия центрального генеза
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 89 пациентов пожилого возраста с симптомами нарушений равновесия центрального генеза ницерголин назначался по 30 мг 2 раза в день на протяжении 3 мес (G. Felisati, 2002). Средние общие значения по шкалам Dizziness Assessment Rating Scale (DARS) и Dizziness Handicap Inventory (DHI), которые измеряют выраженность симптомов и качество жизни, существенно улучшились по сравнению со значением на момент начала исследования (57,2 против 27,0% в группе плацебо по DARS и 44,4 против 13,2% соответственно по DHI). Несмотря на то что показатели контрольной группы также улучшились, эффект ницерголина существенно превышал эффект плацебо с первых месяцев лечения.
Открытое исследование с участием более 3000 пациентов с вестибулярными нарушениями (G. Felisati, 2004) продемо- нстрировало схожие значения эффективности ницерголина. При использовании шкалы DARS для измерения интенсивности головокружения среднее сокращение общего значения находилось в пределах от 57 до 78%, и чаще всего улучшения наблюдались от первого до последнего этапа исследования.
Therapeutic Use of Nicergoline. Clin. Drug. Invest. 2008; 28(9): 533!552
Bengt Winblad, Каролинский институт, Центр исследования болезни Альцгеймера, Швеция; Mario Fioravanti, Римский Университет La Sapienza, Италия; Tomas Dolezal, Университет Чарльза, Чешская Республика; Inara Logina, Рижский Университет им. Страдиня, Латвия; Ivan Gospodinov Mivanov, Университетская больница Св. Наума, Болгария; Dinu Cristian Popescu, Клинический восстановительный госпиталь, Румыния; Alina Solomon, Институт клинической медицины, Университет Куопио, Финляндия
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (22), жовтень 2012 р.