Патофизиология
Эректильная дисфунция (ЭД) определяется как персистирующая неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию пениса, достаточную для совершения полового акта. Процесс эрекции является сложным нейроваскулярным событием. В ответ на сексуальную стимуляцию нервные окончания в кавернозных телах и эндотелиальные клетки высвобождают оксид азота (NO) - главный вазоактивный медиатор эрекции. NO способствует вазодилатации сосудов пениса и повышению в них кровотока путем активации растворимой гуанилатциклазы с продукцией 3,5-циклического гуанозинмонофосфата, что запускает энзиматический каскад со снижением внутриклеточного кальция и релаксацией гладкомышечных клеток кавернозных тел.
Для адекватной эрекции необходима соответствующая гормональная среда, в которой главная роль принадлежит тестостерону. Нарушения нейрососудистого контроля, патологические уровни гормонов и психологические факторы отвечают за большинство случаев ЭД, которая классифицируется на психогенную (генерализованную, ситуационную), органическую (вазогенную, нейрогенную, анатомическую, эндокринологическую) и смешанную.
Психогенные факторы включают первичное отсутствие сексуального возбуждения, хроническое расстройство сексуальной близости, депрессию и тревогу. С ЭД ассоциируется ряд неврологических расстройств, в частности болезнь Паркинсона, инсульт, злокачественные опухоли нервной системы, рассеянный склероз и повреждения спинного мозга. К гормональным расстройствам, вызывающим ЭД, относятся гипогонадизм, гиперпролактинемия, гипер- и гипотиреоидные состояния. Наиболее распространенной причиной ЭД считается артериальная недостаточность, ассоциированная с диабетом, артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией, курением, травмами промежности и таза.
У мужчин с хронической болезнью почек (ХБП) уже на ранних стадиях заболевания определяются тестикулярная недостаточность и вторичные нарушения гипофизарно-гонадной оси, которые усугубляются по мере прогрессирования поражения почек. Кроме того, у значительной части пациентов с ХБП выявляются нарушенный сперматогенез и поражение яичек с уменьшением объема эякулята, частичной или полной азооспермией, низкой подвижностью сперматозоидов и бесплодием.
Гистологические изменения в яичках при ХБП включают сниженную сперматогенную активность, особенно на поздних стадиях сперматогенеза, которые являются гормонозависимыми. В клетках Лейдига и Сертоли отсутствуют гипертрофия и гиперплазия; дисфункция клеток Лейдига проявляется снижением уровней общего и свободного тестостерона.
У мужчин с ХБП, особенно на диализной стадии, часто диагностируется гипогонадизм, определяемый как снижение уровня общего тестостерона <300 нг/мл. Последствиями гипогонадизма являются снижение либидо, ЭД, олигоспермия, бесплодие и анемия. В то же время общий уровень эстрогенов в плазме часто повышен. Также повышаются плазменные концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), вероятно, в результате сниженного высвобождения тестостерона клетками Лейдига с последующей утратой нормальной отрицательной обратной связи. Скорость метаболического клиренса ЛГ снижается и не корригируется диализом.
У пациентов с уремией также наблюдаются нарушения секреции ЛГ, что может быть результатом изменения высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе или чувствительности гипофиза к ГнРГ. У многих пациентов трансплантация почки приводит к восстановлению паттерна секреции ГнРГ.
Помимо ЛГ у мужчин с ХБП повышается секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Известно, что отрицательную обратную связь относительно высвобождения ФСГ обеспечивает пептид ингибин, продуцируемый клетками Сертоли.
У мужчин с ХБП значительно повышаются плазменные уровни пролактина (гиперпролактинемия наблюдается у 30-65% пациентов) вследствие его сниженного почечного клиренса и повышения продукции. После трансплантации почки уровни пролактина обычно нормализуются. Гиперпролактинемия при ХБП ассоциируется с бесплодием, потерей либидо, дефицитом тестостерона, повышенным риском кардиоваскулярных событий и смерти. Лечение каберголином эффективно снижает уровни пролактина и не вызывает значимых побочных эффектов.
В соответствии с современной гипотезой атеросклероз с большей вероятностью сначала развивается в малых артериях, а затем в больших. Поскольку артерии пениса значительно меньше в диаметре (1-2 мм) по сравнению с коронарными артериями (3-4 мм), симптомы ЭД возникают за несколько лет до симптомов ишемической болезни сердца (ИБС). Доказано, что ЭД является более сильным предиктором ИБС по сравнению со всеми традиционными факторами риска, включая отягощенный семейный анамнез, АГ и дислипидемию, и может использоваться как надежный маркер поражения коронарных артерий как у больных ХБП, так и в общей мужской популяции.
Как уже указывалось, главным нейротрансмиттером эрекции является NO. При хронической почечной недостаточности снижается биодоступность NO, изменяется экспрессия NO-синтазы (NOS), что приводит к нарушению сексуальной функции. Потенциальными причинами дефицита NO являются недостаток субстрата (L-аргинина) в результате нарушения почечного биосинтеза этой аминокислоты и повышение уровней циркулирующих эндогенных ингибиторов NOS, в частности асимметричного диметиларгинина (АДМА). Недавно было установлено, что повышенные уровни АДМА являются независимым фактором риска при терминальной стадии болезни почек, и снижение концентрации АДМА может рассматриваться как терапевтическая цель.
Важным фактором, способствующим ЭД при ХБП, является уремическая полинейропатия. Признаки автономной и периферической нейропатии особенно выражены у пациентов, находящихся на диализе, и включают патологический ответ на маневр Вальсальвы, нарушения ночной тумесценции и бульбокавернозного рефлекса.
ХБП ассоциируется с повышенными уровнями дистресса, тревоги и депрессии. На диализной стадии эти проблемы усугубляются, и появляются трудности с межличностным общением, трудоустройством, снижаются социальная активность и качество жизни. Фистулы, установленные катетеры также вносят свой вклад в уменьшение сексуального желания и развитие ЭД. Наличие депрессивных симптомов, которые очень часто наблюдаются у пациентов на гемодиализе, независимо ассоциируется с сексуальной дисфункцией.
Антигипертензивная терапия также может способствовать ЭД. β-Блокаторы могут вызывать ЭД посредством снижения уровней тестостерона и повышения α1-адренергической активности в пенисе. У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, часто отмечаются трудности с достижением и поддержанием эрекции, а также нарушения эякуляции. Спиронолактон может вызывать гинекомастию, снижение либидо и ЭД, поэтому вместо него рекомендуется назначать селективный блокатор рецепторов альдостерона эплеренон. Антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (квинаприл) и блокаторы рецепторов ангиотензина II ассоциируются с более низкой частотой ЭД. Помимо антигипертензивных препаратов развитию ЭД могут способствовать циметидин, трициклические антидепрессанты и метоклопрамид.
Ведение ЭД при ХБП
Модификация образа жизни
Лечение ЭД должно начинаться с оценки общего состояния здоровья и модификации образа жизни (отказ от курения, снижение потребления алкоголя, регулярная физическая активность и т. д.). У пациентов, находящихся на диализе, необходимо оптимизировать его проведение и обеспечить адекватное поступление нутриентов. У каждого больного в индивидуальном порядке оценивается лекарственный профиль с учетом того, что многие препараты, в частности диуретики, β-блокаторы, антидепрессанты и Н2-блокаторы, связаны с ЭД. Также следует принять во внимание препараты, вызывающие гиперпролактинемию, такие как метоклопрамид, галоперидол, фенотиазин, хлорпромазин и метилдопа.
«Излечимые» причины ЭД
Психогенная ЭД. При подозрении на то, что ЭД вызвана депрессией или другими психогенными причинами, рекомендуются психотерапия и психообучающие вмешательства, такие как рациональная, эмоциональная терапия, групповая сексуальная терапия и сексуальное консультирование.
Гормонально-эндокринный подход. У пациентов с ХБП терапия рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рчЭПО) улучшает многие аспекты функционального здоровья, в том числе переносимость физических нагрузок, сексуальную функцию и качество жизни. Эти эффекты наиболее вероятно связаны с коррекцией анемии. В ряде исследований также было установлено, что терапия рчЭПО ассоциируется с изменениями эндокринной функции, а именно механизма обратной связи гипофизарно-гонадной оси. Это проявлялось снижением уровней пролактина, ФСГ и ЛГ и повышением уровня тестостерона. У пациентов с ХБП дефицит тестостерона является фактором, способствующим развитию анемии, а тестостеронзаместительная терапия может повышать уровень эритроцитов, улучшать качество жизни и сексуальную функцию.
У мужчин с поздним гипогонадизмом назначение экзогенного тестостерона оказывает множество положительных эффектов. Однако у мужчин с ХБП и ЭД эффективность данного подхода не так однозначна, поскольку либидо, настроение и общий уровень энергии у них улучшаются в большей степени, чем эректильная функция. Заместительная терапия тестостероном также может повышать мышечную массу и улучшать эритропоэз. Производные тестостерона представлены в инъекционной, оральной, буккальной, трансдермальной и субдермальной лекарственных формах. Потенциальные побочные эффекты включают кардиоваскулярные события, рак предстательной железы и усугубление апноэ сна.
Новым перспективным подходом, направленным на коррекцию эндокринных нарушений, является назначение агонистов дофамина, таких как каберголин. Этот препарат нормализует уровень пролактина, повышает уровень тестостерона в плазме, улучшает либидо и потенцию.
Диетические добавки, содержащие цинк, могут повышать уровень тестостерона, однако их влияние на сексуальную функцию не доказано.
Пероральный прием витамина Е может снижать уровень пролактина и повышать уровень тестостерона в плазме.
Первая линия пероральной фармакотерапии
Препаратами первой линии терапии ЭД у пациентов с ХБП, как и в общей популяции, являются ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Наиболее широко используемый ингибитор ФДЭ-5 силденафил метаболизируется преимущественно в печени, примерно 80% препарата экскретируется со стулом и 13% - с мочой, поэтому его фармакокинетика при легкой и умеренной почечной недостаточности практически не изменяется по сравнению со здоровыми мужчинами. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин биодоступность препарата может повышаться. В многочисленных рандомизированны
х контролированных исследованиях назначение
силденафила пациентам с ХБП и ЭД ассоциировалось с достоверным улучшением общей оценки IIEF-5 и его отдельных доменов (частоты и качества эрекции, способности к пенетрации и поддержания частоты пенетрации, уверенность в эрекции) по сравнению с плацебо, а также повышением общей удовлетворенности по IIEF-15. Для других ингибиторов ФДЭ-5, таких как тадалафил и мироденафил, данные по применению у пациентов с ХБП ограничены. силденафила цитрат также рассматривается как лечение первой линии у пациентов с трансплантированной почкой, поскольку он не влияет на почечную функцию и не изменяет уровни иммуносупрессивных препаратов. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами ФДЭ-5 у больных ХБП такая же, как и в общей популяции. Учитывая потенциальную гипотензию, эти препараты противопоказаны пациентам, получающим нитраты. Кроме того, ингибиторы ФДЭ-5 не следует назначать одновременно с ингибиторами ФДЭ-3, такими как цилостазол, который используется для лечения болезни периферических артерий.
Другие варианты лечения
Альтернативной терапевтической опцией являются вакуум-констрикторные устройства. Они создают отрицательное давление в половом члене, что повышает приток крови и способствует эрекции. Тем не менее удовлетворенность пациентов этим методом является относительно невысокой.
При недостаточном ответе на пероральное лечение в качестве второй линии может использоваться интрауретральный или интракаверзнозный алпростадил (простагландин Е1) в монотерапии или в комбинации с другими препаратами (папаверином, фентоламином).
К третьей линии терапии относится протезирование полового члена, обеспечивающее более стойкий результат. Однако протезирование рекомендуется отложить до трансплантации почки, поскольку у многих пациентов после пересадки наблюдается спонтанное улучшение сексуальной функции.
Эректильная дисфункция у пациентов, перенесших трансплантацию
Трансплантация почки считается наиболее эффективной терапевтической опцией у пациентов с ХБП. Большинство трансплантаций почки осуществляются в среднем возрасте, когда сохраняется значимость сексуальной функции и фертильности. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что распространенность ЭД у реципиентов почки составляет около 50%. Сексуальная функция после операции может ограничиваться несостоятельностью трансплантата, предсуществующими сопутствующими заболеваниями (диабет, АГ, дислипидемия, курение), продолжительностью диализа перед трансплантацией, эффектами иммуносупрессивной и антигипертензивной терапии и связана с первичной причиной почечной недостаточности. Установлено, что при продолжительном диализе происходят более глубокие сосудистые и гормональные изменения, способствующие ЭД. Применение циклоспорина или такролимуса не ассоциировалось с ЭД. В отношении гонадной функции после трансплантации более предпочтительным может быть назначение комбинации циклоспорина и преднизолона. Трансплантация почки, как правило, приводит к нормализации гормональных профилей, в частности к снижению высоких уровней пролактина и ЛГ и повышению уровня тестостерона плазмы. Несмотря на это, сексуальная функция восстанавливается не у всех пациентов, что связано с влиянием других неблагоприятных факторов.
Выводы
Сексуальная дисфункция и хроническая почечная недостаточность имеют общие патофизиологические механизмы, и их развитию способствуют одни и те же коморбидные состояния. У пациентов с ХБП эректильная дисфункция встречается чаще, чем в общей популяции, и сильно коррелирует с возрастом и стадией почечной недостаточности. Наиболее эффективным и доступным методом лечения ЭД при ХБП остаются ингибиторы ФДЭ-5, прежде всего силденафил, для которого накоплена обширная доказательная база при назначении мужчинам с ХБП.
Список литературы находится в редакции.
Papadopoulou E., Varouktsi A., Lazaridis A. et al. Erectile dysfunction in chronic kidney disease: From pathophysiology to management. World J Nephrol. 2015 Jul 6; 4(3): 379-387.
Авторы: Э. Пападопулу, А. Варукци, А. Лазаридис, К. Бутари, М. Думас, Греция
