20 липня, 2016
Эректильная дисфункция у пожилых пациентов: старая проблема - новые решения
Эректильная дисфункция (ЭД) - одно из наиболее частых хронических заболеваний у мужчин, и ее распространенность увеличивается с возрастом. ЭД также является самой частой сексуальной дисфункцией, диагностируемой у мужчин пожилого возраста. ЭД определяется как неспособность мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворяющего полового акта. ЭД - относительно новая проблема, поскольку до ХХ века мужчины редко переживали репродуктивный возраст. Кроме того, пожилые мужчины часто страдают несколькими хроническими заболеваниями, что приводит к полипрагмазии, при этом многие лекарственные препараты могут ухудшать сексуальную функцию. ЭД может быть обусловлена артериальными, нейрогенными, гормональными, кавернозными, ятрогенными и психогенными причинами. На сегодня считается, что ведущей причиной ЭД является сосудистая патология, прежде всего атеросклероз.
Целью настоящей работы было проанализировать основные аспекты ЭД, в частности эпидемиологию, патофизиологию и подходы к лечению, у мужчин пожилого возраста. Для подготовки статьи был проведен поиск по базе Medline с использованием ключевых слов «пожилые», «сопутствующие заболевания», «эректильная дисфункция», «эпидемиология», «патофизиология», «эндотелиальная дисфункция», «ингибиторы фосфодиэстеразы-5», «полипрагмазия» (на англ. языке). Учитывая большое количество найденных статей, были выбраны наиболее современные публикации.
Эпидемиология
В крупном исследовании, проведенном в США, процент сексуально активных мужчин снижался с 83,7% в возрастной группе 57-64 года до 38,5% в возрастной группе 75-85 лет. Возрастное повышение распространенности и тяжести ЭД было продемонстрировано во всех эпидемиологических исследованиях. Например, в Массачусетском исследовании мужского старения (MMAS) наблюдалось утроение вероятности полной ЭД с 5% у мужчин в возрасте 40 лет до 15% у мужчин в возрасте 70 лет. В Европейском исследовании мужского старения (EMAS), проводившемся в 8 странах с участием мужчин в возрасте 40-79 лет, распространенность ЭД увеличивалась с возрастом и достигала пика в возрастной группе 70 лет и старше. В возрасте старше 60 лет распространенность ЭД повышается независимо от сопутствующих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и артериальная гипертензия.
ЭД на фоне других заболеваний
Диабет. Анализ данных 1195 случайно отобранных мужчин общей популяции показал, что с возрастом диабет проявляет все более выраженную корреляцию с умеренной и тяжелой ЭД. В других исследованиях было продемонстрировано, что хороший контроль гликемии, оцениваемый по уровню гликозилированного гемоглобина, ассоциируется со снижением распространенности и тяжести ЭД. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), такие как силденафил, у мужчин с диабетом значительно уменьшают ЭД.
Артериальная гипертензия. У мужчин с АГ распространенность ЭД составляет 15-25%; у пожилых лиц АГ встречается очень часто и является значимым фактором кардиоваскулярного риска. У пациентов с АГ достоверным предиктором кардиоваскулярных заболеваний служит разница между систолическим и диастолическим артериальным давлением (АД) - пульсовое давление, отражающее жесткость артерий. Кроме того, повышенное пульсовое давление ассоциируется с мужским гипогонадизмом.
Кардиоваскулярные заболевания. ЭД, как правило, развивается за 2-5 лет до манифестации кардиоваскулярных событий, что связано с общим патогенетическим механизмом (эндотелиальной дисфункцией). При застойной сердечной недостаточности (СН), часто наблюдающейся в пожилом возрасте, контроль симптомов может улучшать эректильную функцию; если данный подход не работает, в качестве 1-й линии терапии назначаются ингибиторы ФДЭ-5. Помимо уменьшения ЭД эти препараты могут опосредованно устранять депрессивные симптомы и улучшать качество жизни пациентов c СН II и III класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Следует учитывать, что больным СН IV класса NYHA сексуальная активность противопоказана.
У пациентов с ИБС распространенность ЭД составляет 42-75%. Ингибиторы ФДЭ-5 у этой категории больных являются безопасными и высокоэффективными.
Инсульт. У мужчин, перенесших инсульт, сексуальное желание, эректильная и эякуляторная функции снижаются. При этом главной причиной отсутствия половых актов (в 59,4% случаев) является недостаток сексуального желания.
Сексуальная дисфункция играет важную роль в снижении качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и их партнеров. Утрата желания и неудовлетворенность половой жизнью усугубляются по мере прогрессирования симптомов. У мужчин с БП наблюдаются ЭД и нарушения эякуляции на фоне гиперсексуальности и депрессии. Основной причиной снижения либидо и ЭД при БП является дисфункция гипоталамуса, а именно нарушение сигнальных путей дофамина-окситоцина. Следовательно, оптимальная дофаминергическая терапия может улучшать сексуальную жизнь пациентов.
У пациентов с деменцией ЭД остается малоизученной проблемой вследствие гиподиагностики. Утрата желания может наблюдаться при разнообразных формах деменции, тогда как гиперсексуальность является характерным признаком поведенческого варианта фронтотемпоральной деменции. При болезни Альцгеймера гиперсексуальность, напротив, практически не встречается.
У пожилых мужчин ЭД часто является причиной депрессии, и наоборот. При этом депрессия ассоциируется с ЭД в большей степени, чем тревога. По мнению некоторых авторов, ведущим патогенетическим механизмом обоих состояний у мужчин пожилого возраста является андрогенодефицит. Развитию ЭД также могут способствовать препараты, применяющиеся в лечении депрессии, в частности трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотинина (СИОЗС).
Стратегии лечения
Консультирование
Открытое обсуждение проблемы с пациентом и его партнером является первым шагом к установлению реалистичных целей лечения. Пациенту и его партнеру необходимо разъяснить анатомию и физиологию сексуальной функции, а также право на получение информации о патофизиологии ЭД; предоставить полную информацию о нефармакологических и фармакологических методах лечения ЭД; объяснить, что современные пероральные препараты не «излечивают» ЭД, но в целом значительно улучшают эректильную функцию у пациентов без значимых сопутствующих заболеваний или состояний, таких как диабет или радикальная простатэктомия. При выборе метода лечения приоритет остается за пациентом и его партнером, врачу по возможности не следует занимать авторитарную позицию. В отдельных случаях целесообразно обсудить альтернативные формы близости, не предусматривающие пенетрации. Пациентам с психогенной и психогенно-органической ЭД может требоваться специализированная психосексуальная терапия для уменьшения тревоги и устранения нереалистичных ожиданий от медикаментозного или хирургического лечения.
Модификация образа жизни
Ожирение, малоподвижный образ жизни и курение тесно связаны с ЭД. Поэтому в любом возрасте лечение ЭД должно начинаться с модификации образа жизни - снижения веса, повышения физической активности и отказа от курения. В частности, метаанализ 24 исследований показал, что снижение веса ассоциируется с повышением уровней связанного и свободного тестостерона. Сочетание низкокалорийной диеты и бариатрической хирургии приводит к статистически значимому (p<0,0001) повышению плазменных уровней глобулина, связывающего половые стероиды, а также свободного и связанного тестостерона. В другом метаанализе было установлено, что модификация образа жизни в комбинации с фармакотерапией, направленной на коррекцию факторов кардиоваскулярно го риска, обеспечивает достоверное улучшение сексуальной функции, оцениваемой по IIEF-5.
Изменение лекарственной терапии
Многие лекарственные средства могут вызывать или усугублять ЭД (табл. 1). Кроме того, некоторые препараты оказывают другие неблагоприятные эффекты на сексуальную функцию. Например, трициклические антидепрессанты вызывают утрату либидо у 70% пациентов.
|
Таблица 1. Субстанции и лекарственные препараты, способные вызывать или усугублять нарушения сексуальной функции |
|
● Наркотические вещества (амфетамины, опиаты, кокаин, марихуана, никотин, героин) ● Алкоголь ● Антиаритмические препараты ● Антидепрессанты (трициклические, СИОЗС, ингибиторы МАО) ● Антигистаминные препараты (дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин) ● Антипсихотики: бутирофеноны (галоперидол), фенотиазины (промазин) ● Барбитураты ● Бензодиазепины ● β-Блокаторы (дозозависимое действие: пропранолол, атенолол и карведилол в порядке снижения негативного эффекта; небиволол может улучшать эректильную фунцию) ● Антигипертензивные препараты центрального действия ● Ингибиторы 5α-редуктазы ● Дигоксин ● Диуретики (тиазиды) ● Препараты для лечения болезни Паркинсона ● Фибраты (клофибрат, гемфиброзил) ● Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин) ● Литий ● Миорелаксанты ● Нестероидные противовоспалительные препараты |
Еще одним значимым фактором являются потенциальные лекарственные взаимодействия, способные усиливать негативное влияние препаратов на эректильную функцию.
При ведении пожилого пациента с ЭД по возможности следует отменить не являющиеся жизненно необходимыми препараты, которые могут вызывать ЭД, или заменить их на более безопасные аналоги. У пациентов с АГ назначение блокаторов кальциевых каналов (амлодипин) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (квинаприл) может восстанавливать эректильную функцию; также может быть целесообразным перевод на лечение специфическим α1-агонистом доксазозином.
Лечение ЭД
Ингибиторы ФДЭ-5
Первой линией фармакотерапии ЭД у пожилых больных являются ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил). Эти препараты характеризуются высокой эффективностью и безопасностью; тем не менее в данной возрастной группе необходимо особое внимание уделять потенциальным лекарственным взаимодействиям (табл. 2), а также учитывать несколько более низкую эффективность ингибиторов ФДЭ-5 по сравнению с более молодыми пациентами.
|
Таблица 2. Примеры потенциальных взаимодействий ингибиторов ФДЭ-5 и других препаратов посредством CYP450 |
|||
|
Цитохром |
Субстраты |
Ингибиторы |
Индукторы |
|
CYP1A2 |
Ингибиторы ФДЭ-5: силденафил Антидепрессанты: трициклические, флувоксамин, миртазапин Антипсихотики: галоперидол, оланзапин, клозапин Метилксантины: кофеин, теофиллин Другие препараты: R-варфарин, такрин, парацетамол |
Ципрофлоксацин Флувоксамин |
Барбитураты Карбамазепин Фенитоин Рифампицин Табак |
|
CYP3A4 |
Ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, тадалафил, варденафил Антидепрессанты: трициклические, венлафаксин, циталопрам, миртазапин Бензодиазепины: диазепам, бромазепам Небензодиазепиновые анксиолитики: буспирон Антипсихотики: галоперидол, клозапин, рисперидон, зипразидон, сертиндол, кветиапин, арипипразол Антиконвульсанты: кабрамазепин, фелбамат, тиагабин Антагонисты кальция: нифедипин, дилтиазем, верапамил Другие препараты: амиодарон, хинидин, терфенадин, астемизол, макролиды (эритромицин, кларитромицин), тамоксифен, циклоспорин |
Антиаритмические препараты: хинидин, амиодарон Привогрибковые: флуконазол, итраконазол, кетоконазол Антидепрессанты: флувоксамин, флуоксетин, нефазодон Антигистамины: лоратадин Противовирусные препараты: индинавир, ритонавир Грейпфрутовый сок (≥250 мл) Макролиды: кларитромицин, эритромицин Антагонисты кальция: дилтиазем, верапамил Ингибиторы протонной помпы: омепразол Тестостерон |
Барбитураты Карбамазепин Фелбамат* Зверобой Окскарбазепин* Фенитоин Рифампицин Топирамат* |
|
* Слабые индукторы |
|||
Эффективность приема ингибиторов ФДЭ-5 в режиме по требованию у пожилых больных с ЭД составляет 60-70%. Врач и пациент должны помнить о том, что в 30-50% случаев эффект отсутствует после первой дозы, но достигается при повторном применении.
Важно отметить, что у пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы силденафилa. Стартовая доза препарата составляет 50 мг; впоследствии ее можно повысить до 100 мг.
Некоторые пациенты не отвечают на прием ингибиторов ФДЭ-5 по требованию, но достигают необходимого эффекта при ежедневном приеме препарата в низкой дозе (силденафил 25 мг). Кроме того, у пожилых больных эта стратегия может уменьшать проявления сопутствующих заболеваний, таких как симптомы нижних мочевых путей. В исследовании, выполненном с целью изучения силденафила цитрата в гериатрической популяции, этот препарат характеризовался высокой эффективностью и безопасностью, однако эффективность была ниже у мужчин в возрасте старше 80 лет. Частота побочных эффектов не отличалась от таковой в общей популяции мужчин, получающих силденафил.
У пациентов с ЭД и поздним гипогонадизмом тестостеронзаместительная терапия может повышать эффективность ингибиторов ФДЭ-5, поскольку этот гормон поддерживает здоровье эректильной ткани и нервов, а также повышает биодоступность NO в кавернозных гладких мышцах. Кроме того, тестостерон является одним из главных модуляторов экспрессии ФДЭ-5 в половом члене.
Все ингибиторы ФДЭ-5 обладают примерно одинаковой эффективностью, но отличаются по времени полужизни в плазме. В отношении новых ородиспергируемых лекарственных форм, следует учитывать, что их фармакокинетика отличается от таковой для пероральных форм.
Ингибиторы ФДЭ-5 также применяются для лечения ЭД после нервосберегающей радикальной простатэктомии и при симптомах нижних мочевых путей. В последнем случае механизм действия этих препаратов не совсем ясен; предполагается, что путем влияния на ФДЭ-5 в предстательной железе, мочевом пузыре и уретре они повышают биодоступность NO, что в свою очередь улучшает функцию мочеиспускания.
Отдельно следует остановиться на высокой безопасности ингибиторов ФДЭ-5. Частота инфаркта миокарда при лечении этими препаратами у пожилых пациентов такая же, как и в общей популяции мужчин аналогичного возраста. Независимо от возраста ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны пациентам с нестабильной стенокардией, недавно перенесенным инфарктом миокарда, некоторыми аритмиями и плохо контролированной АГ. Кроме того, ингибиторы ФДЭ-5 не следует назначать больным, получающим нитраты или донаторы нитрата, для предотвращения потенциально опасного взаимодействия. Предыдущее применение нитратов (как правило, >2 нед) не является противопоказанием к лечению ингибиторами ФДЭ-5, однако при назначении нитратов необходимо выдержать период >24 ч после приема короткодействующего ингибитора ФДЭ-5 (силденафила, варденафила) и >48 ч - после приема тадалафила. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, а таких больных подавляющее большинство в старшей возрастной группе, предпочтительно использовать короткодействующие ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил.
Одновременный прием ингибиторов ФДЭ-5 и α-блокаторов может провоцировать ортостатическую гипотензию, поэтому следует проявлять осторожность. Это же относится к лабеталолу и карведилолу, обладающим α- и β-блокирующей активностью.
При назначении здоровым молодым добровольцам силденафилa в дозах 100, 150 и 200 мг (т.е. превышающих рекомендованные) максимальное снижение систолического артериального давления, измеряемого в положении стоя, составило в среднем -10/-7 мм рт. ст. через 3 ч после приема.
Ни один из ингибиторов ФДЭ-5 не ассоциируется с опасным удлинением интервала QTc, хотя в инструкции к варденафилу указывается на потенциальный риск. Также варденафил не рекомендуется назначать пациентам, принимающим антиаритмические препараты 1А класса (хинидин, прокаинамид) и 3 класса (амиодарон, соталол).
Другие препараты и методы лечения
В лечении ЭД применяется ряд растительных препаратов и диетических добавок, таких как йохимбин, икариин и женьшень, несмотря на отсутствие убедительных данных об эффективности.
Йохимбин - периферический и центральный α2-блокатор, получаемый из коры вечнозеленого растения Pausinystalia johimbe; также является слабым ингибитором моноаминоксидазы. У пожилых пациентов препарат применять не рекомендуется из-за высокого риска побочных эффектов - АГ, тахикардии, бессонницы, галлюцинаций и обмороков.
Икариин - флавоноловый гликозид, получаемый из горянки разноцветной (растение семейства барбарисовых), которая на протяжении веков использовалась в Китае для улучшения сексуальных способностей. Икариин оказывает ингибирующий эффект на ФДЭ-4 и ФДЭ-5, повышая продукцию биоактивного NO и имитируя эффект тестостерона. Достоверные данные об эффективности отсутствуют, как и для женьшеня, считающегося афродизиаком.
Мануально управляемые вакуум-констрикторные устройства создают отрицательное давление вокруг пениса, что вызывает стаз в синусоидальных пространствах и эрекцию; для поддержания последней используется резиновая манжета, помещаемая на основание пениса. Эффективность метода достигает 90%; он применяется у мужчин, которые не отвечают на фармакотерапию и не хотят или не имеют возможности получить хирургическое лечение. Следует помнить, что длительность наложения манжеты не должна превышать 30 мин для предупреждения некроза кожи. У пациентов с геморрагическими расстройствами и у больных, получающих антикоагулянты, метод необходимо использовать с осторожностью.
Интракавернозное или интрауретральное введение вазоактивных веществ - рекомендованная вторая линия терапия у мужчин с ЭД, не отвечающих на ингибиторы ФДЭ-5. Это относительно безопасный, эффективный (до 80%) и быстродействующий метод. В качестве вазоактивных веществ применяются простагландин Е1 (алпростадил, PGE1), папаверин и фентоламин. PGE1 и папаверин повышают внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата и циклического аденозинмонофосфата, что вызывает расслабление кавернозных гладких мышц; фентоламин является α-адреноблокатором. Алпростадил также доступен для уретрального введения в форме суппозитория (MUSE).
Наконец, методом резерва является хирургическое лечение (протезирование полового члена). Из трех типов протезов у пожилых пациентов предпочтительно использовать трехкомпонентный раздуваемый протез; он состоит из двух имплантируемых стержней, соединенной с ними помпы, помещаемой в мошонку, и резервуара, который имплантируется в преперитонеальное пространство нижней части живота. Удовлетворенность этим методом лечения достигает 90-98%.
Заключение
Способность достигать и поддерживать эрекцию часто приравнивается к мужественности и оказывает значительное влияние на самооценку мужчины.
В гериатрической популяции ЭД широко распространена вследствие роста частоты сопутствующих заболеваний и возрастных патологических изменений в эректильной ткани.
Многофакторный характер ЭД требует мультидисциплинарного подхода к профилактике и терапии. До начала лечения следует проанализировать лекарственные препараты, которые принимает пациент, и по возможности отменить или заменить лекарственные средства, способные вызывать ЭД.
Лечение ЭД должно начинаться с модификации образа жизни - снижения веса, повышения физической активности и отказа от курения. Препаратами первой терапии являются ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, которые у пожилых мужчин с ЭД характеризуются высокой эффективностью и безопасностью.
|
Таблица 3. Возможные варианты лечения ЭД у пожилых мужчин |
|||||
|
Препарат / метод |
Доза |
t1/2, ч |
Частота |
Преимущества |
Побочные эффекты |
|
25, 50, 100 мг |
4,6 |
По требованию или ежедневно |
Безопасны. Могут назначаться по требованию или постоянно в низкой дозе |
Головная боль, миалгия, боль в спине, нечеткость зрения, приливы, заложенность носа, головокружение |
|
|
Тадалафил |
2,5, 5, 10, 20 мг |
17-21 |
|||
|
Варденафил |
2,5, 5, 10, 20 мг |
4-5 |
|||
|
Аванафил |
50, 100, 200 мг |
5-10 |
|||
|
Йохимбин |
5-15 мг |
0,25-2,5 |
3 раза в день |
Натуральный продукт |
Артериальная гипертензия, тахикардия, тревога |
|
Вакуум-констрикторные устройства |
- |
- |
По требованию |
Эффективны у 90% пациентов; относительно недороги |
Некроз кожи, боль, холодный пенис, неестественная эрекция |
|
Папаверин |
30-110 мг |
1,5-2,5 |
По требованию |
Широкая эффективность, безопасность, эффективность при нейрогенной ЭД |
Приапизм, фиброз полового члена |
|
PGE1 |
5-40 мкг |
0,30 |
|||
|
Фентоламин |
1,25-2 мг |
0,19 |
|||
|
MUSE |
125, 250, 500, 1000 мкг |
0,30 |
По требованию |
Отсутствие необходимости в инъекциях |
Артериальная гипотензия, боль, жжение в уретре, раздражение влагалища партнерши |
|
Протезы полового члена |
- |
- |
По требованию |
Высокий показатель удовлетворенности |
Необратимость, инфекция, уменьшение длины эрегированного пениса, аутоинфляция |
|
Примечание: t1/2, - время полужизни в плазме. |
|||||
Список литературы находится в редакции.
Gareri P., Castagna A., Francomano D. et al. Erectile Dysfunction in the Elderly: An Old Widespread Issue with Novel Treatment Perspectives. International Journal of Endocrinology 2014; Article ID 878670.