Брадикініновий шторм як один з аспектів патогенезу COVID‑19

03.04.2021

Стаття у форматі PDF

Пандемія COVID-19, яка швидко поширюється у світі, спричинила перенавантаження систем охорони здоров’я. Для виходу із кризи уряди країн працюють над створенням контрзаходів, щоб зупинити руйнівні ефекти коронавірусу SARS-CoV‑2. Медичні організації координують інформаційні потоки і видають директиви й рекомендації для ефективного зниження ризиків, тоді як вчені зосереджені на розробці діагностичних процедур, стратегій профілактики та лікування. Однак на сьогодні питання патогенетичного впливу вірусу на організм людини залишаються остаточно нерозв’язаними, а швидке вирішення є вкрай важливим, насамперед, через можливість розробки нових фармакотерапевтичних стратегій лікування  COVID‑19 з урахуванням супутньої патології пацієнтів.

Роль судинної системи у патогенезі COVID‑19: «троянський кінь» для SARS-CoV‑2

У патогенезі COVID‑19 особливе значення має судинна система, особливо ендотелій, дисфункція якого зумовлює ті чи інші ускладнення. Зокрема, ендотеліальна дисфункція після інфікування SARS-CoV‑2 спричиняє порушення судинного бар’єра, що призводить до набряку тканин, активації внутрішньосудинної коагуляції тощо (Garvin et al., 2020).

Варто зауважити, що найчастішими супутніми патологіями в осіб, які хворіють на COVID‑19, є артеріальна гіпертензія (АГ) та цукровий діабет (ЦД), які можуть суттєво ускладнювати перебіг інфекційного захворювання (ESC, 2020; van Eijk et al., 2021).

Незважаючи на те, що велику увагу лікарі приділяють органам респіраторного тракту, зокрема ураженню легень, SARS-CoV‑2 також може чинити несприятливий вплив і на інші органи: кишківник, печінку, нирки, мозок, очі та серце (Wadman, 2020). Так, майже у п’ятої частини госпіталізованих пацієнтів спостерігається ураження серця, при цьому в більшості випадків хворі до інфікування COVID‑19 не мали в анамнезі серцево-судинних (СС) захворювань (Shi et al., 2020). Було виявлено, що ураження серця зумовлені гострим пошкодженням міокарда внаслідок коронавірусної інфекції, включають гострий міокардит й аритмії. Це узгоджується з високою експресією у серцевій тканині рецептора SARS-CoV‑2 – ​ангіотензинперетворювального ферменту 2-го типу (АПФ2) (Driggin et al., 2020).

Як відомо, рецептор АПФ та його гомолог АПФ2, наявні у тканинах легень, серця, нирок і мозку, є важливими елементами ренінангіотензинової системи (РАС), яка бере участь у регуляції артеріального тиску (АТ). Через пандемію SARS-CoV‑2 ці білки опинилися в центрі уваги, оскільки було встановлено, що вірус використовує білок АПФ2 для проникнення у клітини людини. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, інфікованих вірусом COVID-19, спостегігається широка варіативність клінічних реакцій, були досліджені молекулярні механізми та патофізіологія клітинної відповіді на проникнення коронавірусу. Виявлено, що різноманітність відповідей на інфекцію SARS-CoV-2 зумовлено різним рівнем експресії АПФ-рецепторів, застосуванням певних препаратів, а також наявністю декількох варіантів генів, що кодують білки АПФ (Ghafouri-Fard et al., 2020).

Встановлено, що S-білок (від англ. spike – шип) вірусу SARS-CoV‑2 зв’язується з АПФ2 з утворенням комплексу, завдяки якому вірус потрапляє до клітини. Таким чином, АПФ2-рецептор можна назвати «троянським конем», оскільки він дозволяє SARS-CoV‑2 та іншим коронавірусам проникати до клітин господаря. Водночас у процесі досліджень було виявлено, що певна роль у патогенезі захворювання належить ендотелійзалежному вазодилататору брадикініну – ​пептиду, який розширює кровоносні судини й підвищує їхню проникність (Garvin et al., 2020).

Брадикінін викликає гіпотонію та вазодилатацію і руйнується під дією АПФ. На АПФ вірус діє фармакологічно як інгібітор, пригнічуючи експресію його РНК у 10 разів (рис. 1).

Отже, вірус SARS-CoV‑2 використовує АПФ2 для проникнення до клітин людини, що зумовлює зниження рівня АПФ, тоді як концентрація АПФ2 зростає. Це підвищує рівень брадикініну та зумовлює розвиток так званого брадикінінового шторму.

Брадикініновий шторм

У багатьох пацієнтів, інфікованих SARS-CoV‑2, розвиваються легкі симптоми, зокрема кашель, підвищення температури тіла і втрата нюху, тоді як в інших прояви інфекції можуть бути відсутніми. Однак у деяких осіб мають місце серйозніші, небезпечні для життя симптоми, що вражають легені, серце і мозок.

Теорія брадикінінового шторму пояснює різноманітність симптомів, які спостерігаються при COVID‑19, – ​від втрати нюху і смаку до утворення гелеподібної речовини у легенях та аномальної коагуляції. Коронавірус SARS-CoV‑2 порушує як РАС, так і шляхи калікреїн-кініну, що перешкоджає передачі кисню з легень до крові, а потім і до інших тканин, що є поширеною аномалією у пацієнтів із COVID‑19 (Kaplan, Ghebrehiwet, 2020).

Порівняння експресії генів у клітинах легень дев’яти інфікованих SARS-CoV‑2 пацієнтів та 40 неінфікованих осіб показало, що у разі COVID‑19 був зафіксований надзвичайно високий рівень (підвищений майже у 200 разів) АПФ2 (Jacobson, 2020). Взаємодія вірусу з АПФ2 викликає порушення регуляції брадикініну. Водночас концентрація АПФ, що бере участь у розщепленні брадикініну, у хворих на COVID‑19 була меншою, ніж у контрольній групі. Пацієнти із COVID‑19 порівняно з контролем також мали підвищену регуляцію генів, відповідальних за синтез гіалуронової кислоти – ​полімеру, який може поглинати воду більш ніж у 1000 разів від своєї ваги, а також знижену регуляцію генів, відповідальних за її деградацію (Garvin et al., 2020).

Отже, порушення на генному рівні регуляції брадикініну може викликати зниження проникності кровоносних судин, тоді як гіперпродукція гіалуронової кислоти призводить до накопичення її великої кількості гелеподібної речовини в альвеолах (рис. 2). Дана інформація підтверджується патологоанатомічними дослідженнями легенів пацієнтів із COVID‑19. Тому в певних випадках навіть штучна вентиляція легень не є ефективною процедурою, адже незалежно від кількості кисню, що подається, газообмін у капілярах та альвеолах не відбувається.

Таким чином, модель брадикінінового шторму передбачає надлишкове утворення брадикініну через збільшення АПФ2-рецепторів, а також при зниженні його деградації через інгібування АПФ (van de Veerdonk et al., 2020).

Ґрунтуючись на цій моделі, слід зазначити, що симптоматика при COVID‑19, імовірно, пов’язана зі специфічним розподілом вірусу в тих чи інших тканинах та має розглядатися в контексті надактивної відповіді організму на брадикінін. Значна частка брадикініну, що циркулює у крові, має розщеплюватись у легенях під дією АПФ. За наявності COVID‑19 відбувається восьмикратне зниження АПФ у мікросудинному легеневому руслі, що спричиняє системні ефекти брадикініну та зумовлює гетерогенність клінічної симптоматики коронавірусної хвороби (Garvin et al., 2020).

Надлишок брадикініну також може викликати електролітний дисбаланс, зокрема, призвести до розвитку гіпокаліємії (Zhang et al., 2018). Це може спричинити ангіоневротичний набряк, аритмію, раптову серцеву смерть, діарею та зниження когнітивних функцій, про випадки яких повідомлялося у пацієнтів із COVID‑19 (Huang et al., 2020; Guo et al., 2020; Wang et al., 2020). На сьогодні доведено, що гіпокаліємія виникає у тяжких випадках COVID‑19 (Lippi et al., 2020).

Аналіз транскриптомів окремих клітин показав, що калікреїн-кінінова система, РАС та система згортання крові коекспресуються із АПФ2 в альвеолярних клітинах (Sidarta-Oliveira et al., 2020). Ці асоціації можуть допомогти прояснити, як зміни в АПФ2, викликані інфекцією SARS-CoV‑2, можуть зумовлювати розвиток серйозних клінічних симптомів COVID‑19, серед яких набряк легень, СС-дисфункція, тромбоемболія тощо. Експресія АПФ2 та інгібування АПФ також пов’язані зі втратою смаку або нюху. Нарешті, у пацієнтів із COVID‑19 часто спостерігаються шкірні висипання, зокрема «ковідно-пальчикові», які, ймовірно, також корелюють із дисфункцією судинної мережі.

Таким чином, патологія COVID‑19 зі значною ймовірністю є результатом брадикінінового шторму. Але слід зазначити, що цитокіновий шторм, описаний при тяжкій формі COVID‑19 на ранніх стадіях пандемії, не виключає наявності брадикінінового шторму. Як варіант, обидва типи реакцій можуть виникати одночасно при інфекції COVID‑19, а з огляду на індукцію інтерлейкіну 2 за допомогою брадикініну, ці два явища, ймовірно, тісно пов’язані (Kaplan, Berhane, 2021).

Застосування іАПФ та БРА в епоху COVID‑19

Як було зазначено вище, пацієнти з супутніми захворюваннями, такими як АГ, ЦД, а також ішемічна хвороба серця (ІХС), серцева недостатність (СН), характеризуються тяжчим перебігом та підвищеним ризиком виникнення ускладнень і смертності через COVID‑19 (Shi et al., 2020). Більшість хворих на АГ застосовують блокатори РАС, а саме інгібітори АПФ (іАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (Vaduganathan et al., 2020). Відомо, що різке припинення терапії може зумовлювати зростання ризику ускладнень / повторних загострень хвороби. В осіб з АГ припинення приймання чи перехід на інший препарат може призвести до повторної АГ і тимчасового неоптимального контролю АТ, що асоційовано з ризиком розвитку СС-подій.

У сучасних настановах рекомендоване використання іАПФ/БРА у пацієнтів із супутніми СС-патологіями, але є припущення щодо підвищення ризику інфікування COVID‑19 та тяжкості перебігу захворювання при використанні деяких препаратів (Mahajan et al., 2020). Зокрема, терапія із застосуванням інгібіторів пептидази, таких як іАПФ та інгібітори неприлізину, підвищує концентрацію брадикініну (Campbell, 2018). Отже, для підтримки нормального АТ організм повинен збалансувати рівні АПФ і АПФ2. Незважаючи на те що регуляція АПФ/АПФ2 є складним процесом, цілком імовірно, що за відсутності АПФ накопичення ангіотензину І може зумовити посилення регуляції АПФ2 (Ghafouri-Fard et al., 2020).

Передбачається, що оскільки коронавірус прикріплюється до рецептора ангіотензину на поверхні клітини і підвищує синтез АПФ2, потрапляючи за допомогою цієї молекули у клітину, це викликає значне збільшення концентрації брадикініну (брадикініновий шторм) та критичні ускладнення, особливо у пацієнтів з АГ, які приймають іАПФ для регулювання АТ.

Наявні на даний час БРА або сартани, як-то валсартан, здатні блокувати цей патологічний процес. Валсартан може сприяти інгібуванню РАС ефективніше, ніж іАПФ, при цьому він не пригнічує АПФ із наступним утворенням надлишкового брадикініну та не спричиняє розвиток брадикінінового шторму (Torra, 2020).

Вочевидь, потрібні цілеспрямовані проспективні рандомізовані дослідження щодо впливу антигіпертензивних препаратів на перебіг захворювання в осіб, інфікованих SARS-CoV‑2. Водночас БРА мають певні переваги у пацієнтів із COVID‑19, адже потенційно можуть запобігати розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому та появі небажаних ефектів із боку СС-системи (Saavedra et al., 2020).


Довідка «ЗУ»

Комбіновані препарати валсартану компанії ACINO – ​Діокор (валсартан 80/160 мг, гідрохлоротіазид 12,5 мг) та Діфорс (валсартан 80/160 мг, амлодипін 5/10 мг) – ​застосовують для лікування есенціальної АГ в осіб, АТ яких не регулюється монотерапією.

У пацієнтів з АГ валсартан сприяє зниженню АТ, не впливаючи при цьому на частоту пульсу. В більшості осіб після застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 год, а максимальне зниження АТ досягається впродовж 4‑6 год. Антигіпертензивна дія валсартану зберігається більш як 24 год після приймання разової дози. За умови регулярного використання препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2‑4 тижнів і утримується на досягнутому рівні під час тривалої терапії.

Валсартан загалом добре переноситься та характеризується сприятливим профілем безпеки, що відповідає БРА (Lou-Meda et al., 2019). При застосуванні у комбінації з гідрохлоротіазидом спостерігається ефективніше зниження АТ.

Своєю чергою тривала терапія комбінацією амлодипіну/валсартану демонструє хорошу переносимість та забезпечує клінічно значуще і стійке зниження АТ (Hu et al., 2014).


Підготувала Олександра Демецька

UA-DIOC-PUB-032021-035 

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (74) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

17.05.2021 Інфекційні захворювання COVID‑19 та венозний тромбоемболізм: актуальні питання сьогодення Чи можливий міждисциплінарний консенсус?

6 квітня відбувся вебінар «COVID‑19 та венозний тромбоемболізм: актуальні питання сьогодення. Чи можливий міждисциплінарний консенсус?», під час якого провідні науковці України обговорили засоби профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень та особливості застосування антикоагулянтних препаратів у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями в умовах коронавірусної хвороби (COVID‑19)....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Когнітивні порушення при COVID-19: сучасні можливості медикаментозної терапії

18-19 березня перед екранами моніторів зібралися неврологи, психіатри, лікарі загальної практики, реабілітологи – ​вони зустрілися в онлайн-форматі на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасна парадигма раціональної терапії неврологічних захворювань». Наукова програма передбачала обговорення сучасних проблем діагностики, лікування, профілактики та реабілітації пацієнтів із різноманітними неврологічними захворюваннями та специфічними ускладненнями коронавірусної хвороби (COVID‑19), які негативно позначилися на стані нервової системи....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Йод і селен як противірусні агенти: потенційні помічники в боротьбі із SARS-CoV-2 та COVID-19

Йод і селен пов’язані між собою завдяки ефектам, які вони чинять на функцію щитоподібної залози, а їхні противірусні властивості можуть допомогти в боротьбі із SARS-CoV-2. Розчин повідон-йоду продемонстрував in vitro свої віроцидні властивості проти SARS-CoV і MERS-CoV, які спричинили попередні коронавірусні епідемії. Оскільки повідон-йод показав значну ефективність в інактивації SARS-CoV-2 in vitro, 0,5% розчин повідон-йоду використовується для промивань носо- та ротоглотки у відділеннях інтенсивної терапії, стоматології та щелепно-лицевої хірургії. Проте тривале використання розчину повідон-йоду може негативно вплинути на функцію щитоподібної залози (особливо якщо надлишкове надходження йоду супроводжується дефіцитом селену)....

15.05.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Судинний ендотелій і мікроциркуляція як мішені COVID-19: чого вчать патофізіологія та клінічний досвід першого року пандемії?

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID-19), спричинена коронавірусом гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2), – стійка загроза світовому здоров’ю. Основними клітинами для проникнення та реплікації SARS-CoV-2 вважають епітеліоцити дихальних шляхів – від носоглотки до легеневих альвеол. Тяжкість захворювання визначається як прямою ушкоджувальною дією вірусу, так і характером імунної відповіді організму хазяїна [1]....