Роль вальпроатів у лікуванні симптоматичної та рефрактерної епілепсії

Стаття у форматі PDF

Епілепсія – ​неврологічне захворювання зі схильністю до судом, що призводить до стигматизації та негативно впливає на якість життя пацієнтів, можливість отримати освіту, перспективи працевлаштування. Протисудомні препарати відіграють центральну і вирішальну роль в лікуванні осіб з епілепсією, більшість з яких потребують застосування антиконвульсантів протягом тривалого періоду часу.

Вальпроат натрію у клінічних дослід­жен­нях

Вальпроєва кислота та її сіль вальпроат – ​відомі протисудомні засоби, які залишаються незамінними понад півстоліття успішного використання у пацієнтів з епілепсією (Janković, 2020). Перші випробування на початку другої половини ХХ ст. продемонстрували ефективність вальпроатів у лікуванні абсансів. Пізніше було показано, що вальпроат ефективний в осіб із генералізованими тоніко-клонічними, парціальними та міоклонічними нападами тощо.

Дослідницька група EPITEG провела рандомізоване відкрите багатоцентрове дослід­жен­ня за участю дорослих пацієнтів, які страждали на вперше виявлені первинно-­генералізовані або часткові та вдруге генералізовані судоми. Після трьох років спостереження вальпроат і карбамазепін забезпечували адекватний контроль над епілепсією, при цьому частота побічних ефектів була нижчою у групі вальпроату (Richens et al., 1994). Та сама дослідницька група виконала клінічне випробування у педіатричній популяції. За результатами, вальпроат знову виявився ефективнішим порівняно з карбамазепіном і безпечним як при генералізованому, так і парціальному типі епілепсії (Verity, 1995).

Завдяки широкому спектру дії вальпроат рекомендовано застосовувати у клінічній практиці як препарат вибору першої лінії для лікування генералізованої та некласифікованої епілепсії (NICE, 2012). Дослід­жен­ня показали, що препарат (Johannessen, 2003):

• відіграє нейропротекторну роль;
• має клінічно значущі механізми, що включають підвищену γ-аміномаслянокислотно(ГАМК-)ергічну активність, зниження збуджувальної нейротрансмісії та модифікацію моноамінів.

У масштаному рандомізованому дослід­жен­ні SANAD за участю підлітків і дорослих пацієнтів із генералізованими нападами або нападами, які важко класифікувати, порівнювали ефективність і безпеку вальпроату, топірамату й ламотриджину. Час до припинення ефекту лікування був значно довшим у групі вальпроату, ніж топірамату та ламотриджину, до того ж на вальпроаті хворі найшвидше досягали 12-місячної ремісії. Що стосується безпеки, вальпроат меншою мірою асоціювався з неприйнятними побічними ефектами, ніж топірамат, і характеризувався тією ж частотою, що й ламотриджин. Загалом було зроблено висновок, що вальпроат переноситься краще, ніж топірамат і ефективніший за ламотриджин, тож має залишатися препаратом першого вибору для багатьох пацієнтів із генералізованою і некласифікованою епілепсію (Marson, 2007).

У багатоцентровому відкритому рандомізованому контрольованому дослід­жен­ні IV фази SANAD-II на базі 69 неврологічних відділень медичних закладів Національної служби охорони здоров’я Великої Британії порівнювали довготривалу клінічну та економічну ефективність леветирацетаму (n=260) і вальпроату (n=260) в пацієнтів із нещодавно діагностованою генералізованою або некласифікованою епілепсією (Marson et al., 2021). Було продемонстровано суттєвіші переваги вальпроату порівняно з леветирацетамом протягом першого року терапії. Зокрема, середній час до досягнення 12-місячної ремісії був значущо кращим для вальпроату (445 днів), ніж леветирацетаму (636 днів). Аналіз часу до ремісії впродовж 12 місяців з урахуванням учасників, у котрих лікування виявилося не­дієвим (32% у групі вальпроату і 47% – ​леветирацетаму), також свідчив на користь вищої ефективності вальпроату.

Ретроспективний аналіз ефективності терапії у підгрупах виявив важливі переваги початкової терапії вальпроатом в осіб з ідіопатичними генералізованими епілепсіями. Завдяки цьому різниця у швидкості досягнення 12-місячної ремісії становила 19,1%.
За показником часу до досягнення ремісії протягом 24 місяців вальпроат був також ефективніший за леветирацетам. Окрім того, вальпроат перевершував леветирацетам за показниками часу до першого нападу та часу до відмови від лікування через будь-які причини. У пацієнтів, які отримували леветирацетам, було зареєстровано більше психічних симптомів (109 випадків у 26% учасників) порівняно з тими, хто приймав вальпроат (54 події у 14% учасників). Загалом леветирацетам поступався вальпроату за показниками часу: до відмови від лікування, досягнення дворічної ремісії та першого наступного нападу.

Відповідно до результатів кокранівського систематичного огляду, вальпроат ефективніший за ламотриджин і так само ефективний, як етосуксимід для лікування абсансів у дитинстві. Вальпроату слід надавати пріоритет, якщо абсансні судоми співіснують із генералізованими тоніко-клонічними судомами, оскільки етосуксимід при останніх недієвий (Brigo, Igwe, 2017).

Zhang et al. (2019) вивчали клінічні особливості й результати лікування осіб з ювенільною міоклонічною епілепсією. Контроль над нападами проспективно оцінювали кожні 3‑6 місяців. Серед 105 пацієнтів 81% отримували монотерапію, зокрема вальпроат (47%) та леветирацетам (43%). На монотерапії вальпроатом хворі досягали кращого конт­ролю генералізованих тоніко-клонічних нападів, ніж ті, хто застосовував леветирацетам (р=0,036). Із плином часу частота ремісії серед пацієнтів групи вальпроату порівняно з леветирацетамом була вищою (рисунок). Дослідники зробили припущення, що особи з ювенільною міоклонічною епілепсією, які отримували леветирацетам, були більш схильні до розвитку резистентності, ніж такі на вальпроаті.

Рисунок. Частота ремісії в пацієнтів, які отримували вальпроат та леветирацетам
Адаптовано за Zhang et al., 2019

Рефрактерна епілепсія

Незважаючи на зростаючу кількість доступних проти­судомних препаратів, близько третини пацієнтів з епілеп­сією все ще мають резистентність до ліків. Медикаментозно-­резистентна епілепсія (МРЕ) визначається як стійкість нападів, незважаючи на використання принаймні двох адаптованих до синдрому протисудомних препаратів у ефективній добовій дозі. 

З ризиком розвитку МРЕ у пацієнтів із вперше діагностованою хворобою пов’язані декілька факторів (Guery, Rheims 2021):

• початок епілепсії в дитинстві;
• розумова відсталість;
• симптоматична епілепсія;
• неадекватне неврологічне обстеження.

Пацієнти із МРЕ можуть мати короткі періоди ремісії. Однак напади часто повторюються, що зумовлює зниження якості життя, психосоціальних функцій і підвищення ризику раптової несподіваної смерті (Verrotti, 2019).

Своєю чергою рефрактерна епілепсія (РЕ) є варіантом МРЕ, за якого не вдається досягти успішної терапевтичної відповіді на різні протиепілептичні препарати (ПЕП). На РЕ страждають 10‑20% дітей (Zhang, 2020).

Натепер ПЕП є терапією першої лінії при РЕ, тоді як лікування другої лінії – ​хірургічне втручання, дієтотерапія та стимуляція блукаючого нерва. Отже, пошук високоефективних ПЕП все ще триває, а фармакологічне лікування часто полягає у політерапії. Варто зауважити, що на сьогодні не існує конкретних критеріїв для вибору комбінацій ПЕП, тож слід враховувати такі чинники, як індивідуальні характеристики пацієнтів, супутні захворювання, фармако­кінетика препаратів, їх безпека та переносимість.

Переконливо продемонстровано ефективність вальпроату щодо РЕ на експериментальних моделях. Зокрема, науковці порівнювали фармакореактивність алілгліцин-індукованих судом у мишей та акваріумних рибок даніо (Danio rerio). Було показано, що діазепам і вальпроат захищали від хімічно індукованих судом, тоді як леветирацетам, фенітоїн і топірамат проявляли лише обмежений захисний ефект (Leclercq et al., 2015). Також вальпроат чинив потужну протисудомну дію у щурів, резистентних до ламотриджину (Löscher et al., 2020).

Вальпроат у комбінованій стратегії лікування РЕ

Нині комбінована стратегія терапії РЕ полягає в об’єднанні ліків із різними механізмами дії для отримання значно більшої ефективності на тлі мінімальних побічних явищ (Verrotti, 2019). Клінічні дані офіційно не підтверджують синергічного зв’язку між ПЕП, але є певні винятки. Зокрема, комбінація ламотриджину і вальпроату натрію виявилася кращою, ніж ламотриджину з карбамазепіном або фенітоїном (Guery, Rheims 2021).

Ефективність і безпеку вальпроату та ламотриджину досліджували при лікуванні РЕ у 110 дітей (Zhang, 2020). Учасники були розподілені на дві групи:

• контрольна група – ​хворі отримували тільки вальпроат натрію (n=51);
• досліджувана група – ​хворі отримували вальпроат натрію + ламотриджин (n=59).

Дослідники вивчали й порівнювали ефективність, частоту нападів, побічні реакції, концентрацію нейротрофічного фактора мозку (BDNF) і фактора росту нервів (NGF), що секретується та підтримує життєздатність нейронів, стимулює їх розвиток і активність у сироватці крові, а також експресію сироваткової нейрон-специфічної енолази (NSE) і специфічного для центральної нервової системи білка S100β (тобто білків, високий рівень експресії яких пов’язаний зі зростанням частоти травм головного мозку).

Загальна ефективність у досліджуваній групі була значно вищою, ніж у контрольній, а частота нападів і побічних реакцій – ​навпаки, нижчими на тлі комбінованої терапії. Після лікування вальпроатом натрію та ламотриджином спостерігалися суттєво вищі рівні BDNF і NGF, ніж лише вальпроатом натрію, тоді як експресія сироваткових NSE і S100β у ефективно пролікованих дітей виявилася значно нижчою, ніж в неефективно пролікованих пацієнтів. Загалом комбінація вальпроату натрію та ламотриджину була дієвою та безпечною.

Інше дослід­жен­ня ефективності комбінації ПЕП включало 347 дорослих пацієнтів із неконтрольованими нападами, які після неефективності першої монотерапії почали додаткове лікування ламотриджином. Сумісне застосування ламотриджину та вальпроату натрію забезпечувало значно кращу відповідь на терапію, ніж додавання ламотриджину до карбамазепіну або фенітоїну (Kapur et al., 2019). Комбінована терапія вальпроатом натрію і ламотриджином супроводжувалася зниженням кліренсу останнього, що зумовлювало збільшення його концентрації у плазмі. Це пов’язано з тим, що вальпроат є потужним ферментативним інгібітором метаболізму. Щоб обмежити цей ефект, ламотриджин слід повільно титрувати, починаючи з невисоких початкових доз.

Інші дослід­жен­ня з оцінки ефективності асоціацій ПЕП показують, що контролю нападів можна досягти за нижчих доз при комбінуванні ПЕП, ніж при застосуванні стандартних доз на тлі монотерапії (Verrotti, 2019).

У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослід­жен­ні ESETT вивчали ефективність і безпеку внутрішньовенного ведення вальпроату в пацієнтів різних вікових груп з епілептичним статусом, які не реагували на бензодіазепіни, при порівнянні з леветирацетамом та фосфенітоїном. Вальпроат знову показав таку ж ефективність, що і компаратори. Відсутності клінічно очевидних нападів та поліпшення свідомості через 1 год від початку інфузії препарату було досягнуто у 52% дітей, 46% дорослих і 47% літніх осіб (Kapur et al., 2019).

Висновки

Загалом вибір між монотерапією і комбінованим лікуванням для різних пацієнтів, імовірно, має ґрунтуватися на типах нападів та їх частоті, основному епілептичному синдромі й переносимості ПЕП. Окрім того, стимуляція блукаючого нерва, глибока стимуляція мозку або стимуляція кори також можуть поліпшити контроль над нападами. Нарешті, з огляду на вплив РЕ на психологічний статус і соціальну інтеграцію, завжди необхідні комплексні стратегії догляду для поліпшення якості життя пацієнтів (Guery, Rheims 2021).

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (58) 2021 р.