Застосування левотироксину в рамках оптимізації замісної терапії в пацієнтів із гіпотиреозом і надмірною масою тіла

28.04.2022

Стаття у форматі PDF

Вибір оптимальної дози левотироксину в пацієнтів із гіпо- або атиреозом не завжди очевидний, коли йдеться про надмірну масу тіла. Основна метаболічна активність зумовлена активною клітинною масою, а не жировою тканиною, тому вибір дози залежно від фактичної маси тіла в цих пацієнтів може бути асоційований із ризиком передозування, що й було продемонстровано в результатах ретроспективного дослідження, проведеного в період із січня 2013 по квітень 2017 року.

Для досягнення нормального рівня тиреотропного гормону (ТТГ) пацієнтам з атиреозом необхідна добова доза левотироксину (LT4) 1,6-1,8 мкг/кг із розрахунку на фактичну масу тіла (actual body weight, АBW). Однак розрахунок сухої маси тіла (lean body mass, LBM) надав би можливість вибрати оптимальнішу дозу LT4 у пацієнтів з ожирінням. Наведене дослідження було проведене за участю дорослих тайців із гіпотиреозом (ГТ), зокрема хворих з ожирінням, для визначення оптимальної дози левотироксину. Варто зазначити, що LBM може помітно відрізнятися в різних етнічних групах. Усі пацієнти, включені в дослідження, отримували LT4 (Euthyrox® – ­Еутирокс®) на постійній основі в дозі ≥75 мкг/добу протягом як мінімум року. LBM розраховували за формулою Х’юма.

Усього в дослідженні взяли участь 200 осіб (80% жінок), їхній середній вік був 48,6±14,8 року, індекс маси тіла (ІМТ) – ​24,5±4,6 кг/м2. Добова доза LT4 відповідно до АBW на підставі ІМТ 18,5-24,9; 25-29, 9 і ≥30 кг/м2 становила 1,67±0,27; 1,51±0,28 і 1,39±0,34 мкг/кг відповідно. Тоді як у разі перерахунку на LBM – ​2,31±0,39; 2,35±0,45 і 2,36±0,51 мкг/кг відповідно. Це дало підстави зробити висновок про те, що LBM – ​кращий показник для розрахунку відповідної замісної дози LT4 проти АBW у пацієнтів з ожирінням і ГТ, а рекомендована добова доза LT4 – 2,3 мкг/кг може бути використана при будь-якому ІМТ.

ГТ – ​це стан дефіциту гормонів ЩЗ, який легко діагно­стується в лабораторних умовах і добре лікується, але потенційно небезпечний для життя за відсутності терапії. Замісна терапія гормонами ЩЗ – ​це терапія першого вибору незалежно від причини ГТ, чи це первинний ГТ, чи центральний, чи рідко спостерігаємий периферичний. Стартова добова доза LT4 залежить від ступеня підвищення рівня ТТГ в сироватці крові, віку пацієнта і супутнього серцево-судинного захворювання [1]. 

Метою замісної терапії первинного ГТ є відновлення ­еутиреозу шляхом нормалізації рівня ТТГ в сироватці крові. Пацієнтам з явним ГТ для досягнення еутиреоїдного стану зазвичай потрібна повна замісна доза LT4 1,6-1,8 мкг/кг АBW на добу перорально [1-3]. Як надлишкова, так і недостатня доза LT4, навіть у разі субклінічних станів, може призвести до потенційно небезпечних побічних ефектів. Але виникають певні складнощі з підбором адекватної дози LT4 в осіб з ожирінням [4]. 

Були наведені переконливі докази того, що АBW, ідеальна маса тіла (ideal body weight, IBW) і LBM можуть впливати на необхідну дозу LT4 [3, 5]. Якщо для розрахунку стартової дози LT4 використовувати АBW, виникає ризик передозування в пацієнтів з ожирінням [3, 5], оскільки дейодування, що перетворює T4 на T3, відбувається переважно в м’язових клітинах, а не в жировій тканині [5, 6]. Крім цього, більшість метаболічних перетворень Т4 відбувається саме в м’язах [7]. Таким чином, LBM є кращим предиктором добової дози LT4, якщо порівняти з АBW. 


Незважаючи на те що пацієнтам із ГТ і ожирінням для досягнення еутиреоїдного стану потрібні вищі абсолютні дози LT4, ніж людям із нормальною масою тіла, ця доза нижче тієї, яка була б розрахована за АBW [3, 4, 8, 9]. Потреба у вищих дозах LT4 в осіб із тяжким ступенем ожиріння може бути пов’язана зі збільшенням LBM, вищим об’ємом розподілу, уповільненим всмоктуванням LT4 у шлунково-кишковому тракті (через порушення моторики, супутній гастрит і хелікобактерну інфекцію) зміненої конверсії Т4 в Т3 [5, 10-14].

Однак рекомендацій щодо вибору оптимальної дози LT4 у пацієнтів з ожирінням поки немає. Наявні дослідження проводилися за участю пацієнтів європеоїдної раси [15, 16, 3-5]. Хоча показано, що етнічні відмінності в LBM дійсно є [17-19]. Проведене в Сінгапурі клінічне випробування продемонструвало, що необхідна добова доза LT4 для місцевого населення була нижчою, ніж для західного [20]. 

Таким чином, основною метою цього дослідження було визначення оптимальної дози замісної терапії LT4 у тайських пацієнтів з ожирінням і ГТ. Також ця робота була спрямована на оцінку інших факторів, здатних вплинути на замісну дозу LT4 у цих пацієнтів.

Матеріали і методи

Досліджувана популяція: ретроспективний огляд карт пацієнтів із первинним ГТ, які отримували замісну терапію LT4, проводився в клініці щитоподібної залози в лікарні Раматібоді (м. Бангкок, Таїланд) у період із січня 2013 по квітень 2017 року. 

Критерії включення: пацієнти віком >18 років зі встановленим діагнозом первинного ГТ на тлі хронічного аутоімунного тиреоїдиту (тиреоїдит Хашимото), після субтотальної/тотальної тиреоїдектомії і/або лікування радіойодом. Вони отримували мінімальну добову дозу LT4 – 75 мкг протягом як мінімум року і впродовж останніх 6 міс постійно перебували в еутиреоїдному стані на стабільній дозі LT4.

Стабільний еутиреоїдний стан визначали як стабільний рівень ТТГ у сироватці крові в межах референсного діапазону (0,35-4,94 мМО/л). 

Не долучалися до дослідження вагітні та жінки, які годували груддю; хворі з гострим захворюванням за останні 3 міс; пацієнти із супутніми захворюваннями серця, печінки й нирок, синдромом мальабсорбції; із коливаннями ваги понад 15% протягом останнього року; із гіпоталамо-­гіпофізарним захворюванням. Також були виключені хворі на рак щитоподібної залози (РЩЗ), оскільки їм була потрібна вища доза LT4 через пригнічення рівня ТТГ в сироватці [21].

У досліджуваних ураховувалися вік, стать, АBW, зріст, етіо­логія ГТ, концентрація TТГ в сироватці крові, добова доза LT4 та інші лікарські препарати, призначені пацієнтам. АBW і зріст визначали в клініці щитоподібної залози, ІМТ розраховували шляхом ділення маси тіла в кг на зріст у квадратних метрах. IBW розраховували на основі зросту учасника за формулою Девайна [22]. LBM розраховували на основі АBW, росту і статі з використанням формули Х’юма [23].

Розрахунки для кожної формули
Формула IBW Девайна: 
чоловіки = 50 кг + 0,9 кг × (зріст, см – ​152); 
жінки = 45,5 кг + 0,9 кг × (зріст, см – ​152).
Формула Х’юма для розрахунку LBM: 
чоловіки = (0,32810 × ABW, кг) + (0,33929 × зріст, см) – ​29,5336; 
жінки = (0,29569 × ABW, кг) + (0,41813 × зріст, см) – ​43,2933.

 

Результати

Були проаналізовані медичні записи 1104 пацієнтів із ГТ, які отримували LT4. Із них 200 осіб відповідали критеріям включення. Середній вік когорти становив 48,6±14,8 року, 80% із них були жінки. Середня АBW, IBW і LBM становили 62,8±13,1 кг, 55,5±8,7 кг і 42,7±6,9 кг відповідно. Середній ІМТ був 24,5±4,6 кг/м2. 42% учасників були ­класифіковані як ті, що страждають на ожиріння (ІМТ ≥ 25 кг/м2), згідно з класифікацією ожиріння Азіатсько-Тихоокеанського регіону [24]. Етіологія первинного ГТ охоплювала стани після лікування радіоактивним йодом (53,5%), хронічного ауто­імунного тиреоїдиту (31%) і посттиреоїде­ктомії (15,5%). Карбонат кальцію отримували 10,5% учасників. 

Середня стабільна добова доза LT4 становила 1,6±0,3 мкг/кг фактичної маси тіла/кг. Добова потреба в LT4 залежно від етіології була такою: хронічний аутоімунний тиреоїдит – ​1,69±0,32; посттиреоїдектомія – ​1,67±0,29; після лікування радіоактивним йодом – ​1,56±0,37 мкг/кг. Добова доза LT4/кг за ABW відповідно до ІМТ <18,5; 18,5-24,9; 25-29,9 і ≥30 кг/м2 становила 2,27±0,55; 1,67±0,27; 1,51±0,28 і 1,39±0,34 мкг/кг відповідно. Добова доза LT4/кг залежно від IBW становила 1,75±0,29; 1,70±0,31; 1,90±0,39 і 2,10±0,45 мкг/кг відповідно. Суттєвої різниці в середніх рівнях ТТГ зазначено не було (2,04±1,26 мМО/л). Взаємозв’язок між добовою дозою LT4/кг і ІМТ проаналізували за допомогою кореляційного аналізу Пірсона. Була зазначена значуща негативна кореляція між добовими дозами LT4 в розрахунку на ABW і ІМТ (r= -0,50; p<0,0001), тоді як кореляція між добовою дозою LT4 у розрахунку на IBW та ІМТ була достовірно позитивною (r=0,41; p<0,0001). Мінімальний, але значний зв’язок був продемонстрований, коли добова доза LT4 залежно від LBM корелювала з ІМТ (r= -0,03; p<0,0001).

Через дуже високу колінеарність між ABW, ІМТ і LBM надлишкові змінні (ІМТ і LBM) були видалені з аналізу. Одновимірний аналіз декількох змінних і добової дози LT4 в розрахунку на ABW показав, що ABW (p<0,001) і вік (р=0,02) значно корелювали з добовою дозою LT4 у розрахунку на ABW. Багатовимірний аналіз добової дози LT4 в розрахунку на ABW показав, що ABW була значуще негативно пов’язана з добовою дозою LT4 в розрахунку на ABW (β= -0,54; p<0,001) і вік (β= -0,20; p=0,001). Також чоловіча стать (β=0,14; p=0,03) позитивно асоціювалася з добовою дозою LT4 в розрахунку на ABW.

TТГ у сироватці вимірювали за допомогою автоматичного аналізатора з імунохемілюмінесцентним аналізом (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA) з референсним діапазоном значень 0,35-4,94 мМО/л.

Обговорення

Результати дослідження продемонстрували, що BW, ABW, IBW і LBM впливають на вибір дози LT4. Проти ABW та IBW добова доза LT4/кг LBM була порівняно постійною величиною для різних ІМТ. Це найпростіший підхід для розрахунку оптимальної дози LT4 з використанням одного коефіцієнта дозування. Рекомендована розрахункова добова доза LT4 за підсумками наведеного дослідження становить 2,3 мкг/кг LBM, яка може бути використана при будь-якому ІМТ, особливо в пацієнтів із ГТ і ожирінням.

LBM – ​це різниця між ABW і часткою жиру. Вона складається з клітинної маси тіла, позаклітинної води, а також нежирної міжклітинної сполучної тканини, і відіграє важливу роль у метаболічних функціях. Споріднений показник, але не ідентичний LBM, це IBW. Проте антропометричний розрахунок IBW відрізняється від розрахунку LBM тим, що IBW заснована тільки на зрості, а не на ABW [22]. 

Використовуючи IBW, усі пацієнти однієї статі і однакового зросту ­отримають однакову дозу, що не зовсім вірно. А розрахунок добової дози за ABW в осіб з ожирінням наражає на ризик передозування. Тому показник LBM у цьому випадку особливо актуальний через його велику розбіжність із ABW. І це доведено результатами фармакокінетичних досліджень, які свідчать про те, що LBM є кращим предиктором дози препарату, ніж ABW у пацієнтів з ожирінням [5, 25, 26] через ризик передозування.


Результати поточного дослідження корелюють із попередніми даними і узгоджуються з тим, що вищий ІМТ потребує нижчої дози LT4/кг у порівнянні з ABW [15] і вищої дози LT4/кг, ніж у розрахунку на IBW [4, 15]. Навпаки, доза LT4/кг у розрахунку на LBM стабільніша за різних ІМТ [15]. Однак ці рекомендації не стосуються деяких випадків, зокрема якщо йдеться про пацієнтів із дефіцитом маси тіла (ІМТ <18,5 кг/м2) або патологічним ожирінням (ІМТ ≥40 кг/м2).

Також треба врахувати, що є вікові й гендерні відмінності у виборі дози LT4, засновані на ABW. Чоловікам і особам молодого віку потрібна вища доза LT4 через більшу масу тіла [5, 27]. Тому рекомендується індивідуальне дозування LT4 на основі LBM пацієнта.

Наведене дослідження обмежується його ретроспективним характером і необхідністю перспективної валідації. У цій роботі неможливо було ретроспективно оцінити дотримання режиму дозування, менопаузальний статус жінок і терапію естрогеном. А жінкам у пременопаузі можуть знадобитися вищі дози LT4, ніж жінкам у постменопаузі або чоловікам [3, 28, 29]. Крім того, терапія естрогеном також потребує збільшення дози LT4 для підтримання рівня TТГ в сироватці крові [30]. Пацієнти з тяжким ступенем ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м2) становили всього 12% когорти, і LBM у них розраховували за формулами, а не за прямою оцінкою складу тіла, що також могло вплинути на результати.

Кількість залишкової функціональної тканини ЩЗ також може впливати на дозування LT4. Вищі дози зазвичай потрібні пацієнтам з атиреозом (тотальна тиреоїдектомія та абляція залишків радіоактивним йодом при диференційованому РЩЗ), якщо порівнювати з пацієнтами з функціональною залишковою тканиною (наприклад, при хронічному аутоімунному тиреоїдиті або після радіойодабляції при хворобі Грейвса) [31, 32]. 

Висновок

LBM вважають кращим показником для розрахунку оптимальної замісної дози LT4, ніж ABW та IBW, особливо в пацієнтів із ГТ і ожирінням. Рекомендована добова доза LT4 становить 2,3 мкг/кг LBM, що може бути застосовано до всіх діапазонів ІМТ. Оцінка LBM може допомогти скоротити час, необхідний для досягнення стабільної дози LT4.

За матеріалами Ratanapornsompong G. et al. Appropriate dose of levothyroxine replacement therapy for hypothyroid obese patients. Journal of Clinical & Translational Endocrinology, 2021.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1-2 (57-58) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...