Комбінована ліпідознижувальна терапія як стратегія першої лінії у пацієнтів із дуже високим ризиком

10.08.2022

Стаття у форматі PDF

На сьогодні доведено причинно-наслідковий зв’язок між підвищеною частотою серцево-судинних (СС) ускладнень і більшою концентрацією холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Зменшення вмісту ХС ЛПНЩ стало наріжним каменем профілактики атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ). Якщо спеціального режиму харчування та корекції способу життя недостатньо для зниження ризику розвитку АССЗ, обов’язковим є застосування фармакологічного лікування. Зокрема, потрібний глобальний підхід із врахуванням множинних факторів ризику, як-то контроль рівня артеріального тиску та ХС ЛПНЩ. Президент EAS, професор Kausik Ray разом з іншими провідними спеціалістами* висловили свою точку зору із приводу застосування комбінованої ліпідознижувальної терапії (ЛЗТ) як стратегії першої лінії у пацієнтів із дуже високим ризиком. Пропонуємо до вашої уваги огляд роботи, опублікованої у виданні European Heart Journal (2021; 00: 1‑4).

Докази на підтверд­жен­ня необхідності призначення фармакотерапії для зниження ХС ЛПНЩ

Статини вже давно зарекомендували себе як препарати першої лінії для зменшення вмісту ХС ЛПНЩ. Згідно із даними рандомізованих клінічних досліджень, в яких оцінювали статини та їх комбінацію з езетимібом або моноклональними антитілами до PCSK9, найважливішим є те, наскільки, коли і як довго досягається зниження рівня ХС ЛПНЩ, а не яким чином (Ference et al., 2017; Gencer et al., 2020). Метааналіз рандомізованих клінічних випробувань продемонстрував, що зменшення ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л знижує серцево-судинний (СС) ризик на 21%.

Цей висновок було підтверджено у дослід­жен­нях із використанням менделівської рандомізації, у яких особи з мутаціями в генах, що кодують мішені ЛЗТ, мали нижчі ХС ЛПНЩ і ймовірність розвитку ССЗ (Ference et al., 2012, 2015). Отримані ­результати демонструють ­суттєвіше зниження СС-­ризику (50‑55%) на 1 ммоль/л зменшення ХС  ЛПНЩ, що пов’язано із кумулятив­ним зниженням впливу ХС ЛПНЩ протягом усього життя.

До настанови Європейського това­риства кардіо­логів (ESC) та Європейського товариства з атеросклерозу (EAS) 2019 р. із лікування дисліпідемій увійшла рекомендація щодо необхідності подальшого зменшення ХС ЛПНЩ у хворих груп високого та дуже висо­кого ризику на основі отриманих висновків про те, що нижчі рівні ХС ЛПНЩ є кращими за вищі та не викликають жодних небажаних ефектів (Mach et al., 2020). Для осіб із дуже високим ризиком цільове значення ХС ЛПНЩ було зменшене із 1,8 до 1,4 ммоль/л або зниження значення ХС ЛПНЩ на ≥50% від вихідного рівня.

До хворих дуже високого СС-ризику належать такі групи пацієнтів:

  • із документованим атеро­склерозом будь-якої локалізації (за даними коронаро­графії, мультиспект­ральної комп’ютерної томографії та інших ­методів досліджень);
  •  що перенесли інфаркт міокарда або мають в анамнезі коронарну та інші ­артеріальні реваскуляризації, ішемічний інсульт, захворювання периферичних артерій;
  • із цукровим діабетом 2-го типу з ураженням органів-мішеней або із щонайменше трьома  основними чинниками ризику або ЦД 1-го типу при ранній маніфестації та тривалістю > 20 років;
  •  пацієнти з тяжкою ХХН (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 );
  • із СС-ризиком за шкалою SCORE ≥10%;
  • із сімейною гіперхолестеринемією та  з АССЗ або з іншим головним ФР.

Саме для цієї когорти хворих вкрай важливим є досягнення цільових ­рівнів ХС ЛПНЩ, що у реальній ­клінічній практиці можливе лише за викорис­тання інтенсивної гіполіпідемічної тера­пії (Annemans et al., 2018).

Відмінності між цільовими рівнями ХС ЛПНЩ у рекомендаціях та поточній клінічній практиці

Незважаючи на те, що арсенал препаратів для зниження рівня ХС ЛПНЩ продовжує збільшуватися, досі існують значні розбіжності між цільовими показ­никами, зазначеними у настановах, і тими, що досягаються у реальних умовах. У дослід­жен­ні DA VINCI було показано, що більшість європейських пацієнтів з АССЗ отримували монотерапію статинами помірної (43,5%) або високої інтенсивності (37,5%). При цьому лише 9% хворих застосовували поєднання статинів з езети­мібом і 1% – ​комбінацію, яка включала моноклональне антитіло до PCSK9 (Ray et al., 2021).

Тому й недивно, що досягнення у хворих із дуже високим ризиком цільового рівня ХС ЛПНЩ 1,4 ммоль/л, вказаного у європейських рекомендаціях 2019 р., було недостатнім. Так, цільового значення вдалося досягти лише у 22% осіб на високоінтенсивній монотерапії статинами. Отже, необхідність зміни підходів до ведення пацієнтів із гіперхолестеринемією групи дуже високого ризику для поліпшення ефективності лікування та збільшення відсотка хворих, що досягають мети терапії, є очевидною.

Дані з реєстрів, подібні до наведених вище, найдостовірніше відображають клінічні сценарії, оскільки вони ­взяті з рутинної практики. Таким чином, цілком імовірно, що отримані у реальних умовах результати стосовно ­частки пацієнтів, які досягають цільового ­рівня ХС ЛПНЩ, є значно ­гіршими за показники, наведені у поточних настановах. Дійсно, аналізи на основі бази даних виписаних рецептів у Німеччині та даних рутинної практики у Польщі продемонстрували, що лише 20% пацієнтів групи дуже високого ризику досягли цільового значення ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л, зазначеного в європейських рекомендаціях 2016 р. (Fox et al., 2018; Dyrbus et al., 2019).

Серед причин недотримання рекомендацій варто виділити такі, як:

  • потенційний розвиток побічних ефектів;
  • недостатня інформованість пацієнтів;
  • призначення складних схем те­ра­пії;
  • недоступність медикаментів тощо.

Все це здатне спричинити ­зниження прихильності хворих до лікування (Flet­cher et al., 2005).

У нещодавно проведеному дослід­жен­ні науковці порівнювали два ­різні цільові показники ХС ЛПНЩ (2,6 і 1,8 ммоль/л) у пацієнтів, які використовували ЛЗТ як вторинну профілактику внаслідок перенесеного ішемічного інсульту (Amarenco et al., 2020). Після медіани спостереження 3,5 ро­ків були отримані такі резуль­тати, що демонструють зниження ступеня ризику в цієї когорти хворих: серйозні СС-події спостерігалися у 8,5% хворих, котрі досягли нижчого цільового ­рівня ХС ЛПНЩ; серйозні СС-події мали місце у 10,9% тих, хто досяг вищого цільового значення ХС ЛПНЩ.

Таким чином, ці дані відображають зниження ризику на 22% при міжгруповій різниці середніх рівнів ХС ЛПНЩ 0,8 ммоль/л. Також вони підтверджують той факт, що у пацієнтів із дуже високим ри­зиком досягнення нижчого цільо­вого ХС ЛПНЩ забезпечує суттєвіше зменшення ризику.

У цьому контексті цікавими є результати дослід­жен­ня DA VINCI (Wilson et al., 2012). Із-поміж 2974 пацієнтів з АССЗ 82% мали >20% 10-річний ризик фатальних і нефатальних СС-­подій за алгоритмом REACH та отримували вторинну профілактику. ­Середній рівень ХС ЛПНЩ в учасників становив 2,1 ммоль/л. Зменшення ХС ЛПНЩ із 2,1 ммоль/л до рекомендованого 1,4 ммоль/л у цій групі хворих дуже високого ризику привело до зниження відносного ризику на 14,7%, згідно із пропорційним зниженням ризику на 21%, пов’язаного зі зменшенням ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л. 

Якщо припустити, що середній абсолютний СС-ризик становив 20 чи 40%, досягнення цільового показника ХС ЛПНЩ 1,4 ммоль/л сприяло запобіганню 2,9 та 5,9 СС-подій на 1 тис. осіб за рік відповідно.

Згідно з результатами обсерваційних досліджень та робіт із використанням менделівської рандомізації, можна досягти потенційно вищого ефекту, якщо тривалість ЛЗТ буде збільшено порівняно з такою у раніше проведених рандомізованих контрольованих випробуваннях.

Інтенсивна комбінована ЛЗТ як стратегія першої лінії

Наразі доступний великий вибір ­методів лікування, що знижують рівень ХС ЛПНЩ, проте їх впровад­жен­ня досі залишається недостатнім.

Як зазначено вище, монотерапії статинами, навіть високоінтенсивної, для більшості пацієнтів із метою ­досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ відповідно до рекомендацій недостатньо. ­Користь для СС-системи залежить лише від ступеня зниження ХС ЛПНЩ, незалежно від того, за допомогою яких лікарських засобів досягаються цільові рівні.

Тому наявний підхід до лікування потребує кардинальних змін у рутинній практиці та прагматичному мисленні. Отже, варто розглянути зміну парадигми для пацієнтів із дуже високим ризиком із підходу «стартове інтенсивне лікування статинами» на підхід «інтенсивна гіпо­ліпідемічна терапія». Це означає, що   у хворих із дуже високим ризиком рівень ХС ЛПНЩ слід знижувати ефективно, прагматично та максимально швидко.

Завдяки дослід­жен­ням ЛЗТ, проведеним за останнє десятиліття, вдалося виконувати точну кількісну оцінку очікуваного середнього зниження ХС ЛПНЩ. Так, статинотерапія середньої інтенсивності дає змогу в середньому знизити рівень ХС ЛПНЩ на 30%, високої інтенсивності – на 50%, статинотерапія високої інтенсивності плюс інгібітор абсорбції холестерину (езетиміб) на 65%. Це дозволяє надійно прогнозувати контроль ХС ЛПНЩ за допомогою спрощеного алгоритму лікування пацієнтів із дуже високим ризиком (рисунок).

Рисунок. Спрощений алгоритм комбінованої ЛЗТ у хворих на АССЗ із дуже високим ризиком

Рисунок. Спрощений алгоритм комбінованої ЛЗТ у хворих на АССЗ із дуже високим ризиком
Примітка. * Таргетна терапія інгібітором PCSK9 = моноклональні антитіла до PCSK9 (алірокумаб чи еволокумаб) або терапія малою інтерферувальною РНК (siRNA), що пригнічує експресію гена, який кодує PCSK9 (інклізиран). Доступність терапії бемпедоєвою кислотою та siRNA PCSK9 може варіювати в різних країнах.

Першим кроком для хворих із дуже високим ризиком може бути ​​стартова комбінована терапія статинами та езетимібом з метою досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ на ранній стадії як практичний стандарт лікування. Якщо пацієнти не досягають зазначеного у європейських рекоменда­ціях 2019 р. цільового показника ХС ЛПНЩ (<1,4 ммоль/л або зменшення ≥50%), доцільно додати третій ком­понент ЛЗТ. 

Оскільки відносна користь від додат­кового зниження рівня ХС ЛПНЩ становить половину впродовж першого року лікування порівняно з наступними, логічно, що з метою отримання більших переваг для СС-системи протягом першого року після інфаркту міо­карда потрібно досягти суттєвішого абсолютного зменшення вмісту ХС ЛПНЩ.

Висновки

Здобутки у пошуку стратегій лікування для зниження рівня ХС ЛПНЩ дозволяють клініцистам досягати цільових значень ХС ЛПНЩ у пацієнтів навіть із дуже високим ризиком, не обмежуючись певним класом лікарських засобів. Дійсно, зменшення ХС ЛПНЩ, а не дія препарату, що приводить до цього, є основним фактором зниження СС-ризику. 

Тож слід відійти від тактики «високоінтенсивної статино­терапії» та «парадигми очікування і спостереження» і замість цього одразу призначати всім пацієнтам із дуже високим та надзвичайно високим ризиком комбіновану терапію статин + езетиміб як основний стандарт ліку­вання. Це може сприяти значному поліпшенню здоров’я населення у Європі.


Довідка «ЗУ»

Комбіноване застосування статинів та езетимібу – ​яскравий приклад синергічної дії двох препаратів, що впливають на різні ланки розвитку гіперхолестери­немії. Відомо, що на тлі приймання статинів відбувається пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази, що зумовлює низку послідовних реакцій, внаслідок яких спостерігаються зниження внутрішньоклітинного вмісту ХС, компенсаторне підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів і, відповідно, прискорення катаболізму ХС ЛПНЩ.

За принципом зворотного зв’язку, якщо у клітинах знижується концентрація ХС, компенсаторно може зрости абсорбція ХС у кишечнику, який поступає з їжею або жовчними кислотами. Езетиміб накопичується в епітелії тонкого кишечника, де селективно пригнічує інтестинальну абсорбцію ХС та відповідних рослинних стеролів.

Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів – ​білок Niemann-Pick Cl-Like 1, що відповідає за всмоктування ХС та фітостеролів у кишечнику. Препарат розповсюджується на щітковій смужці тонкої кишки, пригнічує абсорбцію ХС і таким чином зменшує доставку інтестинального ХС до печінки. Як наслідок, комбінація статинів та езетимібу дозволяє знизити рівень ХС ЛПНЩ на 65% від початкового.

На даний час на вітчизняному фармацев­тичному ринку представлений комбінований препарат Розуліп® Плюс, який випускається у двох комбінаціях – ​10 мг розувастатину / 10 мг езетимібу та 20 мг розувастатину / 10 мг езетимібу. Застосування цього лікарського засобу дозволяє не тільки оптимізувати рівень ХС ЛНПЩ у крові, але й забезпечити кращу прихильність до лікування та поліпшити прогноз у пацієнтів груп високого і дуже високого СС-ризику.


* K.K. Ray1, L.F. Reeskamp2, U. Laufs3, M. Banach4, F. Mach5, L.S. Tokgozoglu6, D.L. Connolly7, A.J. Gerrits8, E.S.G. Stroes2, L. Masana9, J.J.P. Kastelein2; 1 Імперський центр профілактики серцево-судинних захворювань, Відділення первинної медичної допомоги та громадського здоров’я, Школа громадського здоров’я, Імперський коледж Лондона, Велика Британія; 2 Кафедра судинної медицини, Медичні центри Амстердамського університету, Нідерланди; 3 Університетська лікарня Лейпцига, Німеччина; 4 Кафедра артеріальної гіпертензії, Лодзинський медичний університет, Польща; 5 Відділення кардіології, Женевська університетська лікарня, Швейцарія; 6 Відділення кардіології, Медичний факультет Університету Хаджеттепе, Анкара, Туреччина; 7 Відділення кардіології, Лікарні Сендвела й Західного Бірмінгема NHS Trust, Інститут серцево-судинних наук, Бірмінгемський Університет, Велика Британія; 8 MEDCON International, Нідерланди; 9 Відділення судинної медицини та метаболізму, Відділення дослідження ліпідів та атеросклерозу, Університетська клініка Сант Жоан, Університет Ровіра та Віргілі, Іспанія.


Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1-2 (80-81) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

03.12.2023 Кардіологія Менеджмент пацієнтів з ендокардитом

Інфекційний ендокардит (ІЕ) є серйозною проблемою системи охорони здоров’я в усьому світі. Через пов’язану з ІЕ високу захворюваність і смертність визначення ефективних стратегій його профілактики та лікування нині перебуває в центрі уваги дослідників. Як наслідок, із моменту публікації настанови з менеджменту хворих на ендокардит Європейського товариства кардіологів (ESC, 2015) дослідники отримали нові цікаві дані, що стали вагомою підставою для оновлення цього документа. Робоча група ESC (2023) мала на меті критично оцінити чинні профілактичні, діагностичні й терапевтичні підходи, зокрема співвідношення користі й ризику, для надання оновлених рекомендацій на допомогу лікарям у прийнятті клінічних рішень під час ведення пацієнтів з ІЕ. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення цієї настанови, опублікованої у виданні European Heart Journal (2023; 44, 3948‑4042)....

03.12.2023 Кардіологія Серцева недостатність як чинник ризику інсульту

Серцева недостатність (СН) є однією з основних причин смерті в усьому світі. Попри високу частоту інсульту в пацієнтів із СН, досі точаться суперечки щодо того, чи є, власне, СН чинником ризику інсульту. У попередніх дослід­жен­нях переваги варфарину для профілактики інсульту в пацієнтів із СН нівелювалися ризиком кровотечі. В епоху вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів (НОАК) із низьким профілем кровотечі можна очікувати ефективнішої профілактики інсульту в пацієнтів із СН завдяки селективній антикоагулянтній дії. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Woohyeun Kim and Eung Ju Kim «Heart Failure as a Risk Factor for Stroke»опублікованої у Journal o Stroke (2018;20(1):33‑45, у якій проаналізовано зв’язок між гострим порушенням мозкового кровообігу і СН, що може бути нетрадиційним чинником ризику та потенційною метою втручання для профілактики інсульту....

03.12.2023 Кардіологія Потрійна антигіпертензивна терапія: як оптимізувати результат

Лікування артеріальної гіпертензії (АГ) є непростим завданням, особливо за наявності у таких пацієнтів чинників ризику, коморбідної патології, що викликають чимало запитань і труднощів щодо призначення оптимальної медикаментозної терапії. Зокрема, який клас блокаторів ренін-альдостеронової системи (РАС) застосувати в межах стартової комбінованої терапії, як комбінувати препарати та що робити, якщо не вдалося досягти цільового рівня артеріального тиску (АТ)? Відповіді на ці та інші запитання представила у своїй доповіді у межах ХХIV Національного конгресу кардіологів України (2023) докторка медичних наук, професорка Катерина Миколаївна Амосова....

03.12.2023 Кардіологія Ведення пацієнтів із хронічною ішемічною хворобою серця

Ішемічна хвороба серця (ІХС) виникає внаслідок абсолютного або відносного порушення кровопостачання міокарда через ураження коронарних артерій (КА) серця. Постійна нестача кровопостачання у тій чи іншій ділянці серця спричиняє розвиток хронічної ІХС, що може призвести до раптової аритмії, оклюзії КА, інфаркту міокарда (ІМ) та навіть летальних випадків. Тож діагностика, адекватне лікування та належний догляд таких пацієнтів є дуже важливими. Американська асоціація серця (AHA, 2023) разом з Американською колегією кардіологів (ACC, 2023) у співпраці з провідними медичними спільнотами* розробили настанову щодо ведення хворих на хронічну ІХС, яка об’єднує вже наявні рекомендації та останні наукові докази. ...