Аспекти профілактики серцево-судинних захворювань при цукровому діабеті та метаболічних порушеннях

Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1) та інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2), що були розроблені як цукрознижувальні засоби з метою лікування цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, продовжують демонструвати переваги як новітні препарати для запобігання розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). В огляді даних останніх досліджень F. Cosentino et al. висвітлено, які результати вдалося отримати на тлі лікування арГПП‑1 та іНЗКТГ‑2, а також розглянуто аспекти профілактики ССЗ в умовах ЦД та метаболічних розладів. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення роботи, опублікованої у виданні European Heart Journal (2022; 43 (4): 263‑270).

Ожиріння

Ожиріння – ​хронічне рецидивувальне захворювання, що являє собою глобальну проблему охорони здоров’я. Часто труднощі з дотриманням належного способу ­життя у пацієнтів ускладнюють довгострокове підтримання нормальної маси тіла. Серед методів боротьби з ожирінням доступна баріатрична хірурія, але ­нерідко ­після втручання з часом люди знов набирають вагу. ­Також було показано, що препарати, схвалені для лікування ожиріння, асоціювалися з побічними ефектами з боку серцево-судинної (СС) системи.

Негативний вплив ЦД і ожиріння у світі продовжує зростати. Тож перспективні результати Норфолкського дослід­жен­ня із профілактики діабету (NDPS) та випробування STEP 1 дали нову надію як для пацієнтів, так і для лікарів (Sampson et al., 2021). У NDPS із медіаною спостереження 24,7 місяця було показано, що при поєднанні терапевтичних заходів у межах надання первинної медичної допомоги з інформуванням про переваги зниження ваги, досяжним збільшенням фізичної активності та зменшенням споживання насичених жирів майже вдвічі знижувався ризик розвитку ЦД 2-го типу в осіб із предіабетом. Поліпшення результатів зберігалося щонайменше впродовж двох років, повторного набору ваги у пацієнтів не відбувалося, і на кожні 11 суб’єктів, які пройшли програму, в 1 вдалося запобігти розвитку хвороби. При цьому було наголошено, що під час запровад­жен­ня програми із профілактики ЦД необхідно акцентувати увагу пацієнтів на важливості довгострокових змін їхньої поведінки.

Дослід­жен­ня STEP 1 було сфокусоване на ­підтверд­жен­ні переваг арГПП‑1 семаглутиду як схваленого засобу для контролю ваги у дорослих з ожирінням або надмірною вагою. За результатами, 15% когорти втратили 5% ваги, більш як половина – ​щонайменше 15%, і показник досяг найнижчого приблизно через 60 тижнів (Wilding et al., 2021). Незважаючи на відносно коротку тривалість спостереження, клінічно значущі дані показали, що наразі ­дос­тупна фармакологічна стратегія для зниження надмірної ваги, представлена семаглутидом, який за ефективністю може конкурувати з баріатричною хірургією для лікування ожиріння та супутніх захворювань.

У дослід­жен­ні SELECT наразі беруть участь 17 500 суб’єктів з індексом маси тіла ≥27 кг/м² і встановленим ССЗ без ЦД 2-го типу, які отримують семаглутид (2,4 мг) або плацебо. Подальше спостереження триватиме 31‑59 місяців. Первинна комбінована кінцева точка включає СС-смерть, нефатальні інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. Отримані дані допоможуть розширити розуміння принципів лікування ожиріння за допомогою арГПП‑1 (Rhyan et al., 2020).

Терапія арГПП‑1

У низці масштабних досліджень, присвячених патологіям СС-системи, було показано, що арГПП‑1 зменшують серйозні СС-події у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Багато з них включали осіб із ССЗ або множинними факторами СС-ризику, і залишалося незрозумілим, якою мірою лікування арГПП‑1 сприяло поліпшенню роботи СС-системи в обох групах ризику.

F. Marsico et al. (2020) опублікували метааналіз даних семи великих досліджень ефекту арГПП‑1. При застосуванні цих препаратів мало місце:

• зниження частоти серйозних серцево-судинних подій (MACE) на 12%;
• зменшення випадків інсульту;
• зниження частоти госпіталізацій із приводу серцевої недостатності (СН);
• зменшення смертності через ССЗ та загальні при­чини;
• незначуща тенденція до зниження частоти ІМ у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

При зниженні частоти МАСЕ показник NNT (кількість хворих, яких необхідно пролікувати) для запобігання розвитку однієї події становив 73, одному летальному випадку – ​118, одній госпіталізації через СН – ​300. Таким чином, отримані результати свідчать про те, що арГПП‑1 продемонстрували свою користь у зменшенні подій, пов’яза­них з атеросклерозом.

У п’яти із цих досліджень брали участь лише пацієнти зі встановленими ССЗ та факторами СС-ризику. ­Науковці не виявили різниці щодо MACE між двома групами, що також вказувало на переваги арГПП‑1 в осіб без ССЗ.

Наведені дані підтверджено у настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) 2019 р. щодо лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та ССЗ, а також хворих на ЦД 2-го типу та множинними факторами ризику, в якій зазначено, що арГПП‑1 мають доведену СС-ефективність щодо зниження захворюваності й рекомендовані для застосування.

Іншим арГПП‑1, який привернув увагу в кардіологічній спільноті, є ефпегленатид на основі ексендину‑4. У дослід­жен­ні AMPLITUDE-O було показано, що препарат зменшував ймовірність СС-подій у хворих на ЦД 2-го типу (Gerstein et al., 2021; Cannon et al., 2020). Зокрема, ефпегленатид суттєво знижував частоту ниркової комбінованої кінцевої точки, що включала новий епізод макроальбумінурії, збільшення співвідношення альбумін/креатинін в сечі ≥30% від вихідного рівня, стійке зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) на ≥40%, замісну ниркову терапію або стійку рШКФ <15 мл/хв/1,73 м².

Важливо відзначити, що кардіоренальний ефект ефпе­гленатиду було виявлено незалежно від базової терапії іНЗКТГ‑2. Це підтверджує той факт, що використання комбінованого лікування арГПП‑1 та іНЗКТГ‑2 має різні переваги, які надає кожен із цих класів препаратів.

Застосування іНЗКТГ‑2

Останнім часом стали доступними дані низки робіт, присвячених ефективності іНЗКТГ‑2. Так, довгострокові ефекти ертугліфлозину в дозі 5 або 15 мг на ­ниркові та СС-наслідки оцінювали у дослід­жен­ні VERTIS CV (Cosentino et al., 2020). Було показано, що ертугліфлозин у пацієнтів із ЦД 2-го типу та атеросклеротичними ССЗ виявився не менш ефективним за плацебо щодо МАСЕ, комбінованої кінцевої точки, що включала СС-смерть та нефатальні ІМ/інсульт (відносний ризик [ВР] 0,97). Користі препарату щодо першої вторинної кінцевої точки – ​летальних випадків від ССЗ або госпіталізацій із приводу СН, не спостерігалося (ВР 0,88). Тому оцінку інших вторинних кінцевих точок далі не проводили.

Оскільки до VERTIS CV було залучено велику когорту осіб із СН в анамнезі та відомою фракцією викиду (ФВ) до включення в дослід­жен­ня, нещодавно був проведений аналіз впливу ертугліфлозину порівняно з ­плацебо на серію результатів, пов’язаних із СН (Bhatt et al., 2021). Автори виявили, що лікування ертугліфлозином зменшувало первинні та загальні випадки госпіталізацій із приводу СН. Ефект препарату на ВР першої госпіталізації через СН був однаковим у пацієнтів із/без СН в анамнезі, а також в осіб із СН в анамнезі зі зниженою ФВ ≤45% або збереженою ФВ >45%. Найбільша користь ертугліфлозину спостерігалася у трьох групах: хворих із рШКФ ˂60 мл/­хв/1,73 м², осіб з альбумінурією та тих, хто отримував діуретики.

У дослід­жен­ні SOLOIST вивчали іНЗКТГ‑2 сотагліфлозин у пацієнтів із ЦД і гострою декомпенсованою СН (Szarek et al., 2021). Науковці встановили, що застосування препарату в межах лікарні після стабілізації стану хворих було безпечним. На додаток, мало місце значне зниження загальної СС-смерті, госпіталізацій та невідкладних відвідувань із приводу СН: відносне зниження ризику (ВЗР) становило 33%, абсолютне зниження ризику (АЗР) – ​25 подій на 100 пацієнто-років. 

Таким чином, отримані дані дозволяють стверджувати, що іНЗКТГ‑2 слід використовувати як початкове ­лікування у пацієнтів із ЦД і СН перед випискою зі стаціонару за відсутності протипоказань.

Випробування SCORED було сфокусоване на порівнянні ефекту сотагліфлозину і плацебо в осіб із ЦД і хронічною хворобою нирок (ХХН) (Bhatt et al., 2021). Вчені виявили суттєве зменшення загальної кількості летальних випадків від ССЗ, ІМ та інсультів, а також госпіталізацій і невідкладних звернень із приводу СН (ВЗР – ​26%, АЗР – ​1,9 випадку на 100 пацієнто-років). Своєю ­чергою результати попередніх досліджень іНЗКТГ‑2 були непослі­довними щодо зниження частоти ІМ, і в жодному з них не спостерігалося значного зменшення випадків інсульту.

Слід зазначити, що, незважаючи на прогностичне значення хвороби нирок для СС-результатів, пацієнти із ЦД 2-го типу рідко піддаються стратифікації ризику за нир­ковими показниками у кардіологічній практиці, при цьому ці параметри відсутні у широко використовуваних алгоритмах прогнозування СС-ризику. Однак результати аналізу даних дослід­жен­ня VERTIS CV висвітлюють потенційну цінність стратифікації ризику щодо патології ­нирок як за співвідношенням альбумін/креатинін у сечі, так і за показниками функції нирок у пацієнтів із ЦД 2-го типу для прогнозування ймовірності ССЗ та можливої відповіді на іНЗКТГ‑2 (Cherney et al., 2021).

Нещодавній метааналіз шести випробувань включав хворих на ЦД 2-го типу для оцінки ниркових і СС-результатів на тлі лікування препаратами класу іНЗКТГ‑2 загалом, а також за наявністю чи відсутністю ССЗ та ХХН (McGuire et al., 2021). Отримані результати свідчили про знижений ризик MACE та гетерогенність даних щодо СС-смерті. Найбільшу користь було відзначено стосовно таких показників, як:

• зменшення ймовірності прогресування патології нирок;
• зниження частоти госпіталізацій із приводу СН, при цьому результати щодо оцінки даного показника ­виявилися найбільш послідовними в усіх дослід­жен­нях.

На основі вихідних даних випробувань, присвячених патологіям СС-системи із застосуванням іНЗКТГ‑2 у хворих на ЦД, які демонструють зниження частоти пов’язаних із СН кінцевих точок, були проведені спеціальні дослід­жен­ня за участю пацієнтів із СН зі зниже­ною ФВ (СНзнФВ). У дослід­жен­нях DAPA-HF та EMPEROR-Reduced було встановлено однозначну користь іНЗКТГ‑2 в осіб із СНзнФВ.

У випробуванні DAPA-HF пацієнтів із СНзнФВ, які отримували дапагліфлозин, було розподілено на групи із та без ЦД (Petrie et al., 2020). За результатами, мали місце значні переваги в обох підгрупах лікування (ВР 0,73 і 0,75 в осіб із/без ЦД відповідно). Показник безпеки був також сприятливим у двох підгрупах.

Своєю чергою у дослід­жен­ні EMPEROR-Reduced ­увагу було сфокусовано на тому, якою мірою сприятливий вплив емпагліфлозину на ниркові та СС-кінцеві точки відрізнявся між пацієнтами із/без ЦД та СНзнФВ (Anker et al., 2021). Було показано, що на тлі терапії як ниркові, так і СС-результати у хворих на СНзнФВ не залежали від вихідного діабетичного статусу та показника глікованого гемоглобіну. Слід зауважити, що деякі лікарі були дуже стурбовані призначенням іНЗКТГ‑2 пацієнтам без ЦД, але ризики гіпоглікемії та діабетичного кетоацидозу вияви­лися незначними.

Окремо доцільно звернути увагу на дані рандомізованого клінічного дослід­жен­ня A.J.M. Brown et al. (2020), в якому вивчали, чи може дапагліфлозин впливати на регрес гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Було продемонстровано, що лікування дапа­гліфлозином у 66 осіб із ЦД 2-го типу протягом 12 місяців порівняно із плацебо суттєво зменшувало масу міокарда ЛШ. Це супроводжувалося зниженням систолічного артеріального тиску, ваги, вісцеральної та підшкірної жирової тканини, інсулінорезистентності, рівня високочутливого С-реактивного білка.

Також цікавими є результати випробування SUGAR-DM-HF, відповідно до яких на тлі лікування емпагліфлозином мало місце суттєве зменшення об’єму ЛШ в осіб із СНзнФВ та ЦД 2-го типу або предіабетом (Lee et al., 2021).

Ці спостереження узгоджуються з даними дослід­жень S. Verma et al. (2019) та C.G. Santos-Gallego et al. (2021), які вказують на зворотне ремоделювання серця як причину зниження частоти госпіталізацій із при­воду СН, опосередкованого іНЗКТГ‑2, як було показано в EMPEROR-Reduced і DAPA-HF (Petrie et al., 2020; Anker et al., 2021).

У дослід­жен­ні EMPERIAL оцінювали вплив емпа­гліфлозину на здатність до фізичних навантажень та результати, про які повідомляли пацієнти із СНзнФВ та СН зі збереженою ФВ (СНзбФВ) за наявності чи відсутності ЦД 2-го типу (Abraham et al., 2021). Загалом 312 осіб зі СНзнФВ та 315 – ​СНзбФВ були рандомізовані на групи для приймання 10 мг емпагліфлозину або плацебо протягом 12 тижнів. Первинною ­кінцевою ­точкою була зміна відстані при застосуванні тесту із 6-хвилинною ходьбою на 12-му тижні.

За отриманими даними, первинний результат в обох групах хворих був нейтральним. Однак аналіз показників респондентів відповідно до загальної оцінки симптомів за опитувальником Канзас-Сіті щодо кардіоміопатії (KCCQ), оцінки застійних явищ та використання діуретиків продемонстрував користь у пацієнтів, які проходили лікування іНЗКТГ‑2. Тож дослідники дійшли висновку, що іНЗКТГ‑2 здатні чинити вплив на зазначені фактори.

На додаток, нещодавні аналізи даних досліджень DAPA-HF та EMPEROR-Reduced свідчать про покращення стану здоров’я згідно із KCCQ у хворих, які приймали іНЗКТГ‑2 (Kosiborod et al., 2020; Butler et al., 2021).

У дослід­жен­ні EMPEROR-PRESERVED, яке включало пацієнтів зі СНзбФВ із/без ЦД, було виявлене значне зниження смертності від ССЗ та госпіталізацій із приводу СН на тлі використання емпагліфлозину (ВЗР – ​21%, АЗР – ​3,3%) (Anker et al., 2021). Отримані висновки підтвердили результати випробувань SOLOIST і SCORED, в яких спостерігалася суттєва користь від лікування сотагліфлозином у підгрупах пацієнтів, які мали СНзбФВ. У EMPEROR-PRESERVED ці докази були розширені, продемонструвавши переваги іНЗКТГ‑2 для хворих без ЦД.

Доцільно відзначити також результати дослід­жен­ня CANVAS, в якому викликало занепокоєння зростання ризику ампутації майже вдвічі при застосуванні канаглі­флозину. Хоча у випробуванні CREDENCE із ­залученням канагліфлозину та дослід­жен­нях, в яких вивчали дапаглі­флозин, емпагліфлозин і ертугліфлозин, таких даних отримано не було. Вчені припустили, що ймовірність ампутації у дослід­жен­нях іНЗКТГ‑2 не була вищою, оскільки в них приділяли більше уваги догляду за нижніми кінцівками. Своєю чергою S.K. Paul et al. (2021) проаналізували дані понад 3 млн американців із ЦД 2-го типу в реальних клінічних умовах і дійшли обнадійливих висновків, що ризик ампутації нижніх кінцівок при застосуванні іНЗКТГ‑2 був не вищим, ніж на тлі інших цукрознижувальних засобів. Фактично, захворювання периферичних артерій в анамнезі було найбільш можливою причиною ампутації, що підкреслює важливість своєчасного оптимального лікування ЦД 2-го типу, щоб уникнути розвитку та прогресування ураження периферичних артерій.

Антагоністи рецепторів альдостерону

У багатоцентровому дослід­жен­ні FIDELIO-DKD за участю пацієнтів із ЦД 2-го типу та ХХН 3‑4 ст. ­науковці вив­чали довгостроковий вплив нестероїдного селективного антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) фінеренону на ниркові та СС-результати (Bakris et al., 2020). У випробуванні FIGARO CKD використання даного препарату оцінювали в ширшому колі хворих на ХХН та ЦД (Bitt et al., 2021).

Особи із ХХН 2‑4 ст. із помірним підвищенням альбумінурії або ХХН 1‑2 ст. – ​із виразним, віднесені до групи фінеренону, мали нижчий ризик первинної комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть від СС-причин, нефатальні ІМ/інсульт і госпіталізації з приводу СН (ВР 0,87), ніж ті, хто отримував плацебо. Протективний ефект препарату на СС-результати переважно був зумовлений нижчою частотою госпіталізацій через СН. Незважаючи на те, що кількість серйозних побічних явищ не відрізнялася між групами, частота припинення лікування через гіперкаліємію була вищою при застосуванні фінеренону порівняно із плацебо.

Жирні кислоти омега‑3

Вплив комплексів жирних кислот омега‑3 у високих дозах на СС-події продовжує вивчатися. У рандомізованому клінічному дослід­жен­ні STRENGTH оцінювали ефект комбінації ейкозапентаєнової та докозагексаєнової кислот (карбонової кислоти омега‑3) на СС-результати у пацієнтів з атерогенною дисліпідемією та високим ризиком ССЗ (Nicholls et al., 2020). Загалом 13 078 учасників були рандомізовані для отримання 4 г/добу карбонової кислоти омега‑3 або кукурудзяної олії на додаток до звичайної фонової терапії, зокрема статинами.

За отриманими даними, значущої різниці між групами щодо комбінованої кінцевої точки, яка включала СС-смерть, нефатальні ІМ/інсульт, коронарну реваскуляризацію та госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії, не спостерігалося. Таким чином, результати не підтверджують ефективності використання цього комплексу жирних кислот омега‑3 для зниження захворюваності та смертності від ССЗ у пацієнтів із високим ризиком. Своєю чергою дані випробування рецептурних препаратів, що містять лише ейкозапентаєнову кислоту (ікозапентетил), виявилися позитивними.

Оновлені положення європейських рекомендацій

Профілактика ССЗ у клінічній практиці

Рекомендації ESC 2021 р. щодо профілактики ССЗ у клінічній практиці є оновленим варіантом поперед­нього документа 2016 р. та сфокусовані, зокрема, на ролі модифікації факторів ризику (Visseren et al., 2021). У настанові запропоновано використовувати поетапний, персоналізований підхід до стратифікації ризику та за­с­тосування стратегій терапії як перший крок. Своєю чергою другий крок націлений на інтенсивну профілактику та лікування на основі 10-річного СС-ризику, СС-ризику протягом життя, перевагах терапії, супутніх захворюваннях, а також побажаннях пацієнта (рисунок). Цільові значення щодо зниження артеріального тиску та рівня ліпідів залишаються незмінними, але підкреслено необхідність прийняття рішень щодо вибору лікування на основі оцінки індивідуального ризику.

Рисунок. Поетапний підхід до стратифікації ризику та визначення варіантів лікування відповідно до рекомендацій ESC із профілактики ССЗ
Примітки: AССЗ – ​атеросклеротичні ССЗ, СГ – ​сімейна гіперхолестеринемія; УОМ – ​ураження органів-мішеней. Адаптовано за F.L.J. Visseren et al. (2021).

Діагностика й лікування гострої та хронічної СН

Нові концепції в рекомендаціях ESC 2021 р. щодо СН включають спрощений алгоритм лікування СНзнФВ відповідно до фенотипів для індивідуального лікування (McDonagh et al., 2021). Зокрема, іНЗКТГ‑2 дапа­гліфлозин та емпагліфлозин рекомендовані на додаток до оптимальної медикаментозної терапії для пацієнтів із СНзнФВ незалежно від діабетичного статусу (I, A). 

Як відомо, дапагліфлозин та емпагліфлозин як ад’ювантна терапія до інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) / інгібіторів рецепторів ангіо­тензину/неприлізину (ARNІ), β-блокаторів та АМР знижують ризик СС-смерті та погіршення перебігу СН у пацієнтів із СНзнФВ (таблиця). Ці чотири основні методи фармакологічного лікування слід призначати якомога швидше за контролю профілю безпеки.

Подвійний шлях інгібування тромбозу

У дослід­жен­ні COMPASS було встановлено переваги подвійного шляху інгібування тромбозу за допомогою ривароксабану по 2,5 мг двічі на добу та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у низьких дозах в осіб з ішемічною хворобою серця або захворюванням периферичних артерій. Аналіз даних показав стійку користь лікування у пацієнтів із/без ЦД (Bhatt et al., 2020). Зокрема, мало місце більш ­значуще АЗР, з огляду на вищий вихідний СС-ризик у хворих на ЦД. Також слід відзначити втричі суттєвіше зменшення смертності в осіб із ЦД порівняно з тими, хто не мав ЦД (АЗР 1,9 та 0,6% відповідно). При дослід­жен­ні сукупних СС-результатів, що включали СС-смерть, ІМ, інсульт, серйозні несприятливі явища з боку кінцівок або велику ампутацію судин, ВЗР становило 27%, АЗР – ​2,7% у пацієнтів із ЦД на тлі подвійного шляху інгібування ривароксабаном та АСК порівняно із монотерапією АСК.

Важливо зауважити, що надмірна небезпека кровотечі, виявлена у загальній популяції, не підвищувалася у підгрупі пацієнтів із ЦД. Окрім того, хоча мало місце зростання частоти великих кровотеч, не було значного збільшення випадків фатальних або внутрішньочерепних кровотеч у загальній популяції або осіб із ЦД. Незважаючи на те, що при застосуванні схеми подвійного шляху інгібування кількість подій була відносно невеликою, особам із підвищеним ризиком кровотечі таку терапію не слід призначати.

Також доцільно зазначити, що із дослід­жен­ня COMPASS були виключені пацієнти з показаннями для викорис­тання подвійної антитромбоцитарної терапії, як-то нещодавно перенесений гострий коронарний синдром або стентування; отже, отримані результати не застосовувані до цієї категорії хворих.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1-2 (80-81) 2022 р.