Екстрене застосування молнупіравіру покращує результати лікування пацієнтів із COVID-19 у рутинній практиці: результати ретроспективного когортного дослідження

17.10.2022

Стаття у форматі PDF

Під час пандемії COVID‑19 різні препарати були перепрофільовані або розроблені для лікування пацієнтів з інфекцією SARS-CoV‑2. У грудні 2021 року два пероральні противірусні препарати – молнупіравір і підсилений ритонавіром нірматрелвір – отримали від Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) дозвіл на екстрене застосування (Emergency Use Authorization – EUA) для лікування негоспіталізованих пацієнтів із легким і помірно тяжким перебігом COVID‑19, які мають ризик прогресування до тяжкого захворювання. Таке рішення було прийнято, щоб знизити навантаження на системи охорони здоров’я шляхом зменшення потреби в госпіталізації та смертності пацієнтів групи ризику [1, 2].

Нещодавно в ретроспективному когортному дослідженні, проведеному на базі лікарень Гонконгу, були отримані перші докази ефективності молнупіравіру та нірматрелвіру/ритонавіру в умовах рутинної практики. Дослідження Wong і співавт. мало на меті оцінити клінічні та вірусологічні наслідки, пов’язані із застосуванням молнупіравіру або нірматрелвіру/ритонавіру в госпіталізованих пацієнтів із легкою та помірної тяжкості формою COVID-19 під час хвилі пандемії, на якій домінував субваріант омікрон BA.2 [3].

Методи

Автори проаналізували дані загальнотериторіальної ретроспективної когорти пацієнтів у Гонконзі, які були госпіталізовані з підтвердженим діагнозом інфекції ­SARS-CoV-2. Хоча зазначені противірусні засоби наразі дозволені для застосування лише в негоспіталізованих пацієнтів із COVID-19, це дослідження зосередилося на вивченні їхньої ефективності в госпіталізованих хворих на COVID-19, які не потребували кисневої терапії при надходженні. Це пов’язано з організаційними особливостями надання медичної допомоги в Китаї, де кожна особа з підтвердженою інфекцією SARS-CoV-2 або з підозрою на таку інфекцію з міркувань епідеміологічної безпеки підлягає госпіталізації в ізоляційний стаціонар незалежно від тяжкості перебігу захворювання. Дані були отримані з госпітального управління, департаменту охорони здоров’я та реєстру смертності Гонконгу. ­Когорта складалася з пацієнтів із позитивними результатами полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (РЧ-ПЛР) або швидкого тесту на антиген на інфекцію SARS-CoV-2, які були поміщені в палати-ізолятори місцевих державних лікарень у період із 26 лютого по 26 квітня 2022 року. Пацієнтів включали в дослідження, якщо вони надходили до лікарні протягом 3 днів до або після підтвердження діагнозу COVID-19. Не включали тих пацієнтів, які були госпіталізовані пізніше ніж через 5 днів після появи симптомів, віком до 18 років, мали анамнез перорального противірусного лікування до госпіталізації, потребували кисневої підтримки, мали протипоказання до застосування нірматрелвіру/ритонавіру, ниркову або тяжку печінкову недостатність. 

Пацієнти з COVID-19 без кисневої терапії, які отримували раннє лікування молнупіравіром або нірматрелвіром/ритонавіром у державних лікарнях протягом періоду спостереження, були визначені як такі, що підлягали лікуванню. Їхні дані порівнювали з відповідними даними учасників контрольних груп, до яких підбирали пацієнтів зі схожими характеристиками за відповідністю балів схильності у співвідношенні 1:1. 

Первинним результатом була смерть від усіх причин. Також аналізували такі вторинні результати:

  • комбіновану кінцеву точку прогресування захворювання (яка включала смерть від усіх причин, початок інвазивної механічної вентиляції легень, госпіталізацію у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) або виникнення потреби в кисневій терапії);
  • кожен із вищезазначених компонентів кінцевої точки прогресування захворювання;
  • час досягнення низького вірусного навантаження (порогове значення циклу РЧ-ПЛР ≥30). 

Для кожного результату були розраховані показники частоти та відношення ризиків (ВР) з 95% довірчим інтервалом (ДІ) за допомогою регресійних моделей Кокса.

Результати 

Було ідентифіковано 40 776 пацієнтів, госпіталізованих з інфекцією SARS-CoV-2 протягом періоду дослідження, із середнім періодом спостереження 41,3 дня (загалом 925 713 пацієнто-днів). Після виключення невідповідних пацієнтів і зіставлення балів схильності включили 1856 отримувачів молнупіравіру та 1856 відповідних пацієнтів контрольної групи, а також 890 отримувачів нірматрелвіру/ритонавіру та 890 відповідних контрольних осіб. 

Середній час від появи симптомів до початку прийому пероральних противірусних препаратів становив 1 день (міжквартильний діапазон від 1 до 3 днів). Загалом 1795 (96,7%) отримувачів молнупіравіру приймали по 800 мг молнупіравіру двічі на день протягом 5 днів; 880 (98,9%) отримувачів нірматрелвіру/ритонавіру завершили 5-денний режим прийому 300 мг нірматрелвіру і 100 мг ритонавіру двічі на день.

Нижчий ризик смерті від усіх причин спостерігався в тих, хто отримував молнупіравір: 19,98 події на 10 000 пацієнто-днів (95% ДІ 16,91-23,45) порівняно з 38,07 події на 10 000 пацієнто-днів у контрольній групі (ВР 0,48; 95% ДІ 0,40-0,59; p<0,0001). Нижчий ризик смерті від усіх причин спостерігався і в учасників групи нірматрелвіру/ритонавіру: 10,28 події на 10 000 пацієнто-днів порівняно з контрольною групою (26,47 події на 10 000 днів; ВР 0,34; 95% ДІ 0,23-0,50; p<0,0001). Крім того, пацієнти, які отримували пероральні противірусні препарати, також мали нижчий ризик комбінованого результату прогресування захворювання: для когорти молнупіравіру ВР 0,60 (95% ДІ 0,52-0,69; p<0,0001), для когорти нірматрелвіру/ритонавіру ВР 0,57 (95% ДІ 0,45-0,72; p<0,0001) порівняно з контролем. 

Пероральні противірусні препарати зменшували потребу в кисневій терапії: в когорті молнупіравіру ВР 0,69 (0,57-0,83; p=0,0001), у когорті нірматрелвіру/ритонавіру ВР 0,73 (0,54-0,97; p=0,032) порівняно з контролем. Час досягнення низького вірусного навантаження був значно коротшим серед отримувачів пероральних противірусних препаратів, ніж у відповідних контрольних групах: в когорті молнупіравіру ВР 1,38 (95% ДІ 1,15-1,64; p=0,0005), у когорті нірматрелвіру/ритонавіру ВР 1,38 (1,07-1,79; p=0,013). Статистично значимих відмінностей у початку інвазивної вентиляції легень і госпіталізації у ВІТ не виявлено.

Інтерпретація результатів та практичне впровадження отриманих доказів

Як зазначили автори, це перше дослідження, в якому вивчено застосування пероральних противірусних препаратів в умовах рутинної практики під час хвилі пандемії з домінуванням варіанта омікрон SARS-CoV-2. Ранній початок прийому пероральних противірусних препаратів протягом двох днів після госпіталізації був пов’язаний зі значно нижчими ризиками смерті від усіх причин і прогресування захворювання, а також із досягненням низького вірусного навантаження швидше, ніж у відповідних контрольних групах. Прийом пероральних противірусних препаратів був пов’язаний і зі зниженою потребою в кисневій терапії.

У чинних рекомендаціях надано перевагу призначенню пероральних противірусних препаратів тим, хто не потребує додаткового кисню, але має ризик прогресування захворювання. Когорта дослідження Wong і співавт. відображала саме таку модель призначення в реальній клінічній практиці. Вона складалася переважно з пацієнтів похилого віку з кількома наявними супутніми захворюваннями й осіб, які не були повністю вакциновані. В обох групах противірусної терапії частка пацієнтів віком понад 65 років перевищувала 80%. Індекс коморбідності Чарлсона 1-4 мали 24,4% пацієнтів когорти молнупіравіру і 33,8% пацієнтів когорти нірматрелвіру/ритонавіру. Індекс коморбідності в межах від 7 до 14 зафіксований у 28,9 і 15,9% пацієнтів відповідно. Повний курс вакцинації від ­SARS-CoV-2 пройшли лише 6,2% пацієнтів когорти молнупіравіру і 10,5% пацієнтів когорти нірматрелвіру/ритонавіру.

Противірусний ефект і користь у вигляді зниження смертності, які спостерігалися в когорті дослідження, підтверджують доцільність використання пероральних противірусних препаратів у пацієнтів із COVID-19, яким не потрібен додатковий кисень, під час пандемічної хвилі варіанта омікрон. Дослідження, що тривають, нададуть розширену інформацію про безпеку та ефективність пероральних противірусних препаратів у конкретних популяціях пацієнтів (за статусом вакцинації та варіантом вірусу) і в різних умовах надання медичної допомоги [4, 5].

У підсумку під час хвилі інфікування вірусом SARS-CoV-2 омікрон BA.2 початок застосування нових пероральних противірусних препаратів у госпіталізованих пацієнтів, які не потребували кисневої терапії при надходженні, продемонстрував значну клінічну користь. Ці результати підтверджують раннє використання пероральних противірусних препаратів у цій популяції пацієнтів.

Молнупіравір: місце в клінічних настановах та особливості застосування

Молнупіравір є проліками з противірусною активністю щодо SARS-CoV-2. Після перорального прийому в організмі він метаболізується до фармакологічно активного рибонуклеозидтрифосфату (NHC-TP), який зумовлює накопичення шкідливих помилок у вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації. Цей механізм дії відомий як «катастрофа помилок вірусу», або «летальний мутагенез вірусу» [6].

FDA видало дозвіл на екстрене застосування для препарату молнупіравір для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості в дорослих пацієнтів із позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включно з госпіталізацією або летальним наслідком, а також для випадків, коли альтернативні варіанти лікування COVID-19, схвалені FDA, недоступні або клінічно недоцільні [1].

В Україні молнупіравір дозволений для лікування пацієнтів із COVID-19 на підставі наказу МОЗ від 26.01.2022 року № 160 «Про державну реєстрацію лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату) для екстреного медичного застосування», який фактично повторює EUA від FDA.

У настановах Всесвітньої організації охорони здоров’я WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline молнупіравір зазначено в переліку рекомендованих варіантів лікування пацієнтів із нетяжким перебігом COVID-19 із найвищим ризиком госпіталізації [7]. З аналогічними формулюваннями молнупіравір включений до вітчизняної «живої» настанови «Клінічне ведення пацієнтів з COVID-19», останній перегляд якої датований серпнем 2022 року [8].

Дозвіл на екстрене застосування містить обов’язкові вимоги до застосування, згідно з якими молнупіравір слід прийняти якомога швидше після встановлення діагнозу COVID-19 і застосовувати протягом 5 днів після появи симптомів. Спосіб застосування та доза: 800 мг (4 капсули по 200 мг) приймати перорально кожні 12 год протягом 5 днів, з їжею або без.

Молнупіравір призначається для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих: 

  • віком понад 18 років;
  • з позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають ризик прогресування захворювання до ускладнень COVID-19.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (529), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

16.01.2023 Інфекційні захворювання Молнупіравір у невакцинованих і вакцинованих пацієнтів із різними варіантами інфекції SARS-CoV-2 у Великій Британії: дослідження AGILE CST-2

Молнупіравір – перший пероральний противірусний препарат прямої дії проти коронавірусу тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2), який отримав умовний дозвіл на продаж у Великій Британії від Агентства з регулювання лікарських засобів і медичної продукції в листопаді 2021 р., а також дозвіл на екстрене застосування від Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) в грудні 2021 р. Відповідно до цих схвалень молнупіравір може застосовуватися для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) легкого та помірно тяжкого перебігу в пацієнтів із високим ризиком прогресування до тяжкої форми, для котрих альтернативні варіанти лікування є недоступними або клінічно неприйнятними [1]. ...

16.01.2023 Інфекційні захворювання Пробіотики в профілактиці респіраторних вірусних інфекцій

З моменту глобального спалаху тяжкого гострого респіраторного синдрому, спричиненого SARS‑CoV-2, дослідження були зосереджені на розумінні етіології коронавірусної хвороби (COVID‑19). Визначення та розробка профілактичних і терапевтичних стратегій для боротьби з пандемією все ще має вирішальне значення. Хоча вакцини знизили ризик смерті, госпіталізації та, до певної міри, інфікування, пошук додаткових профілактичних і терапевтичних засобів все ще триває. Тому існує нагальна потреба в додатковій терапії, яка запобігала б або покращувала симптоми в осіб, інфікованих SARS-CoV-2....

21.12.2022 Інфекційні захворювання Скелетно-м’язовий біль у постковідному періоді: що потрібно знати клініцисту

Хоча при COVID-19 зазвичай домінують респіраторні прояви, клінічний досвід і дані літератури свідчать, що всі органи та системи можуть бути прямо чи опосередковано (наприклад, через ушкодження цитокінами) залучені до перебігу коронавірусної інфекції. Крім того, часто має місце широкий спектр клінічних станів, котрі розвиваються після перенесеної гострої фази COVID-19. До них відноситься скелетно-мязовий біль (СМБ), який виникає більш ніж у половини пацієнтів, котрі перенесли коронавірусну інфекцію. У цьому матеріалі представлено огляд нових даних щодо больового синдрому, який спостерігається в постковідному періоді, його розповсюдженості, патогенезу, факторів ризику, а також шляхів оптимізації терапії. ...

14.12.2022 Інфекційні захворювання Амбулаторне лікування COVID‑19: роль протизапальної терапії

COVID‑19 характеризується широким спектром симптомів, які потребують різного обсягу лікування відповідно до стадій хвороби і тяжкості проявів. За легких або помірних симптомів COVID‑19 лікування в амбулаторних умовах дозволяє запобігти прогресуванню до тяжчого захворювання та розвитку віддалених ускладнень. Оскільки ранні симптоми захворювання відображають надмірну запальну реакцію на вірусну інфекцію, на початковій (амбулаторній) стадії COVID‑19 цінною терапевтичною стратегією є використання протизапальних засобів, передусім нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). У низці досліджень НПЗП, насамперед відносно селективні інгібітори циклооксигенази‑2 (ЦОГ‑2), як-от німесулід, застосовували як складову фармакологічних протоколів для амбулаторного лікування COVID‑19. Результати цих досліджень є вельми перспективними і свідчать про важливу роль НПЗП у домашньому лікуванні пацієнтів із початковими симптомами COVID‑19....