Ліпітензія – новий погляд на відомі проблеми

Стаття у форматі PDF

Відомо, що серцево-судинні захворювання (ССЗ) є головною причиною смерті в світі. У 2019 році 17,6 млн осіб померло внаслідок зазначених недуг, що склало 32% глобальної смертності; ¾ з них припадають на країни низького та проміжного економічного розвитку. Загалом кожну 1,7 с одна особа помирає від ССЗ [1]. Експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) прогнозують зростання кардіоваскулярної смертності до >23 млн осіб у 2030 році та до >34 млн осіб до 2060 року [1].

У 2022 році Американська асоціація кардіологів (ACC) оновила головні елементи ідеального кардіоваскулярного здоров’я: відсутність експозиції нікотину, нормальна маса тіла й показники артеріального тиску (АТ), ліпідограми та вуглеводного обміну (рівень глікованого гемоглобіну), здорова дієта, достатня фізична активність і повноцінний сон [2]. Водночас артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпідемія (поряд із курінням, цукровим діабетом (ЦД), ожирінням) нині визначені як головні модифіковані чинники ризику атеросклеротичних ССЗ, контроль яких дозволяє стримати прогресування атеросклеротичного процесу [3].

Ліпітензія – ​дефініція, епідеміологія

Уперше феномен поєднання АГ та дисліпідемії (дисліпідемічна гіпертензія) був описаний у 1988 році при проведенні популяційного дослідження в штаті Юта (США). У 12% обстежених пацієнтів з есенціальною АГ ідентифікували генетичний синдром родинної дисліпідемії, а серед кровних родичів – ​у 48% випадків [4]. Згодом було відмічено, що неродинні форми дисліпідемії частіше трапляються в разі АГ, ніж родинна дисліпідемія, а в 2012 році поєднання цих двох вагомих модифікованих кардіоваскулярних чинників ризику запропоновано називати терміном «ліпітензія» з метою кращого виявлення, діагностики та менеджменту [5].

Поширення ліпітензії, за даними різних епідеміологічних досліджень, складає 15-31%, зростає з віком та за умови супутнього ожиріння, метаболічного синдрому чи ЦД 2 типу [6]. Відзначено також певну расову відмінність у поширенні поєднання АГ та дисліпідемії: найвище серед темношкірого населення [6].

Взаємний вплив дисліпідемії та АГ на прогресування атеросклерозу

Прогресування атеросклерозу залежить від окислювального стресу, ендотеліальної дисфункції, запалення, а АГ та/або ­дисліпідемія можуть незалежно ініціювати ці процеси. Дисліпідемія й АГ є патологічними станами, за яких спостерігається ушкодження ендотелію; це ­зумовлює проліферацію клітин, ремоделювання судин, апоптоз і підвищення клітинної проникності з посиленою продукцією молекул адгезії, які зв’язують моноцити та Т‑лімфоцити, створюючи хибне коло патофізіологічних факторів. Під впливом хемоатрактантів і прозапальних цитокінів моноцити проникають до інтими судинної стінки, де диференціюються в макрофаги, які безконтрольно поглинають окислені ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), утворюючи пінисті клітини й атеросклеротичні ураження. Крім того, ушкодження ендотелію також спричиняє втрату вазомоторної активності, непропорційну скоротливість судин, підвищення АТ у пацієнтів із дисліпідемією, тоді як у хворих із гіпертензією відбувається подальше підвищення АТ, створюючи хибне коло, яке посилює розвиток і прогресування атеросклеротичних ушкоджень [7].

Взаємний вплив АГ та дисліпідемії на прогресування атеросклерозу показаний у великому епідеміологічному дослідженні MRFIT за участю 356 222 осіб чоловічої статі, які спостерігалися протягом 12 років. ­Результати випробування підкреслили, що навіть легкі та помірні рівні як гіпертензії, так і дисліпідемії мали мультиплікативний несприятливий вплив на ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) [8]. Нещодавно проведено дослідження із залученням 117 056 дорослих осіб з 11 великих промислових центрів Китаю (термін спостереження – ​6 років), під час якого вивчали низку атеросклеротичних індексів (коефіцієнт атерогенності, атерогенний індекс плазми, індекс ризику Castelli тощо), котре показало, що ­атеросклеротичні індекси були значно вищими в популяціях з АГ порівняно з такими в популяціях із нормальним тиском незалежно від рівня гіпертензії. Водночас систолічний (САТ) і діастолічний АТ (ДАТ) були лінійно та позитивно пов’язані з атеросклеротичними показниками. Крім того, індекс холестерину (ХС) і ХС неЛПВЩ (різниця між загальним ХС і ХС ліпопротеїнів високої щільності – ​ЛПВЩ) були незалежними факторами ризику поширення АГ [9].

Оцінка кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із ліпітензією

Вищезазначений мультиплікативний вплив АГ та дисліпідемії на 10-річний кардіоваскулярний ризик пацієнта може бути показаний за допомогою таб­лиць SCORE‑2 на прикладі умовного пацієнта віком 60 років у первинній профілактиці, котрий не курить, мешкає в Україні (що належить до категорії найвищого в Європі рівня кардіоваскулярної захворюваності) (табл. 1).

Як показано, кожний із факторів окремо збільшує кардіоваскулярний ризик пацієнта менше ніж наполовину, тоді як існування ліпітензії призводить до понад дворазового зростання ризику порівняно з ідеальним профілем АТ та ХС.

Іншим інструментом оцінки кардіоваскулярного ризику в первинній профілактиці, також ­рекомендованим настановами Європейського товариства кардіологів (ESC) із превенції кардіоваскулярних захворювань, є калькулятор ризику кардіоваскулярних подій протягом життя (LIFE-CVD model, доступний онлайн https://­u-prevent.com/calculators/description/lifeCvd). Зазначена модель дозволяє не лише оцінити ймовірність кардіоваскулярної події у практично здорової особи впродовж життя (умовно – ​до 90-річного віку), а й демонструє потенційне зниження ризику при застосуванні антигіпертензивної та ліпідознижувальної терапії. Продовжимо розглядати наведений приклад умовного пацієнта з ліпітензією: його індивідуальний ризик кардіоваскулярних подій протягом життя складає 48% без фармакологічного лікування, але може бути кардинально знижений понад ніж удвічі (на 28%) за умови призначення розувастатину 20 мг та антигіпертензивної терапії з досягненням цільового рівня САТ <130 мм рт. ст. [24].

Вищезазначені теоретичні розрахунки переконливо підтверджуються, зокрема, результатами дослідження >438 тис. учасників британського біобанку із застосуванням менделівської рандомізації, у якому одночасне зниження ХС ЛПНЩ та АТ відповідно на 1 ммоль/л і 10 мм рт. ст. були асоційовані із 78% зменшенням відносного ризику (ВР) кардіоваскулярних подій, 67% – ​кардіоваскулярної смерті, 30% – ​смерті від будь-якої причини. Варто зазначити, що описаний ефект зберігав високий рівень статистичної значущості для всіх досліджених компонентів кінцевої точки (р<0,001), а також не залежав від інших важливих коваріат (вік, стать, діабет, куріння, ожиріння) [25].

Ефективність комбінованого лікування АГ та дисліпідемії

Наявні наразі рандомізовані клінічні дослідження комбінованого лікування АГ та дисліпідемії не є численними. Одним із перших таких проєктів стало дослідження ASCOT, яке залучило >19 тис. гіпертензивних пацієнтів, рандомізованих до прийому β‑блокатора ± тіазидного діуретика або дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів (БКК) амлодипіну ± інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) [26]. Одночасно >10 тис. ­учасників (≈54%) увійшли до ліпідо­знижувальної гілки дослідження та були рандомізовані до прийому 10 мг атор­вастатину або плацебо. За результатами, аторвастатин знизив ризик первинної кінцевої точки (фатальна ІХС та нефатальний інфаркт міокарда, ІМ) на 36% (ВР 0,64, 95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,5 до 0,83) із суттєвими відмінностями залежно від характеру антигіпертензивного лікування. Так, у групі терапії, що базувалася на амлодипіні, ефект аторвастатину проти плацебо щодо кінцевої точки досяг 53% (р<0,001) на відміну від відсутності достовірного впливу в групі атенололу (-16%; р=0,3).

Іншим дослідженням, що варте уваги в контексті лікування ліпітензії, є НОРЕ‑3 – ​випробування з 2х2 дизайном, у якому 12 705 пацієнтів проміжного кардіоваскулярного ризику були рандомізовані до прийому розувастатину або плацебо, фіксованої дози кандесартану чи плацебо або комбінації обох видів лікування проти подвійного плацебо [27]. Впродовж 5,6 року (медіана) спостереження первинна комбінована кінцева точка (кардіоваскулярна смертність, нефатальні ІМ і мозковий інсульт) констатована в 3,6% пацієнтів групи комбінованої терапії проти 5% – ​у групі подвійного плацебо, що відповідало 29% зниженню ВР (0,71, 95% ДІ від 0,56 до 0,9; р=0,005), без суттєвих проблем із безпекою та переносимістю терапії (нові випадки діабету, ниркова або печінкова дисфункція, захворювання ока, рак тощо).

З огляду на взаємний обтяжувальний вплив АГ та дисліпідемії на прогноз обов’язковим компонентом лікування хворих на гіпертензію, відповідно до чинних настанов ESC (2018), крім антигіпертензивної терапії, є призначення статинів у дозах, які відповідають кардіоваскулярному ризику, з метою досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ у крові [10].

Відомо, що статини – ​це інгібітори 3-гідрокси‑3-метилглутарил коензиму А (ГМГ-КоА) редуктази, які ефективно знижують рівень загального ХС і ХС ЛПНЩ. За допомогою низки великих рандомізованих клінічних досліджень однозначно продемонстровано, що зниження рівня ХС ЛПНЩ, ­особливо за ­допомогою статинів, виразно зменшує ризик серцево-судинних смертей і небажаних подій. Показано, що інгібітори ГМГ-КоА‑редуктази запобігають початковим і подальшим серцево-судинним подіям у пацієнтів з ІХС незалежно від концентрації ХС.

На додаток до сприятливих ефектів зниження рівня ХС статини покращують ендотеліальну функцію, підвищують стабільність атеросклеротичних бляшок і пригнічують запальні, а також тромбогенні реакції у стінках артерій. Крім того, широке постмаркетингове спостереження довело, що тривала терапія статинами загалом добре переноситься [11].

Розувастатин є відносно гідрофільним членом родини статинів, хімічна структура якого містить фторовану фенільну та полярну метансульфонамідну групу. Наявність цих груп забезпечує кілька сайтів для взаємодії з цільовим ферментом (ГМГ-КоА‑­редуктазою), що обумовлює потужніше пригнічення ферменту за нижчих концентрацій, отже, й виразніший вплив на ліпіди в менших дозах [12].

Численними дослідженнями доведені ефективність та безпека розувастатину в контролі ­показників ліпідограми, регресі атероми й поліпшенні прогнозу пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ. Як найсильніша молекула розувастатин ­рекомендований для вторинної профілактики небажаних кардіоваскулярних подій у пацієнтів високого і дуже високого ризику в режимах інтенсивної та високоінтенсивної статинотерапії (табл. 2) [13].

Нещодавно проведений систематизований огляд та метааналіз клінічних досліджень порівняння еквівалентних доз розувастатину й аторвастатину щодо впливу на ліпідний профіль і об’єм атеросклеротичної бляшки показав, що терапія розувастатином призвела до більшого зменшення вмісту в плазмі крові ХС ЛПНЩ, збільшення рівня ХС ЛПВЩ, а також виразнішого зменшення об’єму атероми [14].

Крім вторинної профілактики, розу­вастатин продемонстрував відмінні результати в первинній профілактиці небажаних серцево-судинних подій. Post hoc аналіз дослідження JUPITER довів, що в пацієнтів із підвищеним рівнем ­C‑реактивного білка, які мали високий глобальний серцево-судинний ризик (10-річний бал ризику за шкалою Framingham >20% або ризик SCORE ≥5%) та рівень ХС ЛПНЩ, що не потребує ­фармакологічного ­лікування, ­розувастатин у дозі 20 мг значно знижував основні серцево-­судинні події [15]. У ­дослідженні HOPE‑3 використання розувастатину в дозі 10 мг/добу в осіб високого ризику без атеросклеротичних ССЗ на 20% зменшувало ризик головних небажаних кардіоваскулярних подій: ІМ, інсульту та серцево-судинної смерті [16]. Крім того, нещодавно проведений об’єднаний метааналіз зазначених досліджень показав пропорційне зниження ризику венозних тромбоемболій (ВТЕ) під впливом розувастатину на 47%, причому цей ефект є постійним як за наявності, так і за відсутності пов’язаних із ВТЕ клінічних факторів ризику [17].

Окремі дослідження продемонстрували певну антигіпертензивну дію статинів, особливо в хворих на АГ. Мета­аналіз досліджень, наявних в електронних базах даних MEDLINE, EMBASE та Cochrane Library, довів, що розувастатин продемонстрував помірне значуще зниження ДАТ і тенденцію до зниження САТ, що можна розглядати як додаткове зниження ризику ­серцево-судинних подій у пацієнтів із ліпітензією [18].

Метаболічний синдром і ЦД на тлі ліпітензії

Поєднання ліпітензії із ЦД 2 типу, переддіабетом або центральним ожирінням являє собою маніфестний метаболічний синдром – ​стан, асоційований зі стрімким прогресуванням атеросклеротичного процесу та швидким зростанням ризику кардіоваскулярних подій.

В обсерваційному дослідженні амбулаторних пацієнтів первинної ланки майже чверть осіб із центральним ожирінням мала також АГ й дис­ліпідемію, при цьому ризик ліпітензії на тлі ожиріння збільшувався мало чи не вп’ятеро (ВР 4,75; 95% ДI 2,87-7,87) порівняно з відсутністю метаболічних порушень [28].

Дисліпідемія в осіб із ЦД та метаболічним синдромом характеризується підвищенням рівня тригліцеридів (ТГ) і зниженням ХС ЛПВЩ у сироватці крові [29]. Крім того, відбувається збільшення концентрації ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) і ХС ЛПНЩ, причому рівні ХС ЛПНЩ можуть не відрізнятися від значень осіб без метаболічних порушень, проте збільшується кількість найбільш атерогенних дрібних щільних часток ЛПНЩ, спостерігається підвищення ХС неЛПВЩ, що в поєднанні зі збільшенням ЛПДНЩ і ліпопротеїну проміжної щільності зумовлює підвищення рівнів аполіпопротеїну B. Саме тому, на відміну від вторинного характеру в загальній популяції, ХС неЛПВЩ та аполіпропротеїн В набувають особ­ливої актуальності як цілі ліпідознижувальної терапії саме в когортах ЦД і метаболічного синдрому.

Спільна експертна думка останнім часом невпинно схиляється до жорсткіших цільових рівнів ліпідів у ­пацієнтів із ЦД. Так, згідно з ­настановою ESC із профілактики кардіоваскулярних захворювань (2021), зниження ХС ЛПНЩ на 50% від початкового рівня та досягнення межі <1,8 ммоль/л рекомендовано як початкова ціль за наявності в хворого на діабет не лише перенесеної атеротромботичної події, а й уражень органів-мішеней (певні прояви діабетичної хвороби нирок або 3 прояви діабетичної мікроангіопатії), при цьому остаточною ліпідною ціллю для зазначеної популяції є 1,4 ммоль/л. Нещодавно оновлені рекомендації Американської діабетичної асоціації (ADA, 2023) ви­значають досягнення рівня ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л при застосуванні статину високої інтенсивності для хворих на ЦД із високим кардіоваскулярним ризиком, до якого закономірно призведе наявність ліпітензії [30].

Схожі тенденції простежуються й щодо цільових рівнів АТ. ­Рекомендації ВООЗ із фармакотерапії АГ (2021) і вищезазначені ­рекомендації ADA (2023) формулюють необхідність зниження АТ <130/80 мм рт. ст. для будь-якого пацієнта із ЦД, якщо досягнення такого рівня АТ є безпечним та добре переноситься [31]. Основою антигіпертензивної терапії у пацієнта з АГ та ЦД або переддіабетом є блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), причому вибір відбувається між ІАПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (сартанами). Вибір конкретної молекули має ґрунтуватися не лише на антигіпертензивних властивостях, а й на доказовій базі зниження ­кардіоваскулярних подій, профілактики ураження ­органів-мішеней, ­сприятливому метаболічному профілі тощо. Висока антигіпертензивна ефективність і сприятливий профіль безпеки комбінації валсартану та гідрохлортіазиду (ГХТ) в умовах реальної клінічної практики доведені у великому обсерваційному дослідженні The MATCH (Abts M. et al., 2006). Лікування понад 17 тис. амбулаторних пацієнтів (середній початковий рівень АТ – 165,4/95,8 мм рт. ст.) зазначеною комбінацією в дозах 160/12,5 мг протягом 3 міс дозволило знизити середній систолічний і діастолічний АТ на 27 та 14 мм рт. ст. відповідно з досягненням цільових значень АТ в середньому в 78% пацієнтів, у тому числі у 87% серед тих, хто не отримував антигіпертензивної терапії раніше. Наднизький і зіставний із плацебо рівень відміни терапії внаслідок побічних ефектів (0,4%) підкреслює великі можливості використання комбінацій на основі валсартану в широкій практиці лікування АГ. Згідно з результатами метааналізу, до якого залучили >140 тис. пацієнтів з АГ, застосування сартанів асоційовано з найменшою кількістю нових випадків ЦД (ВР 0,57, 95% ДІ від 0,46 до 0,72; р<0,0001) [32]. Безумовно, чи не найбільший внесок до цих результатів зробили численні дослідження валсартану. Зок­рема, субаналіз дослідження VALUE продемонстрував 23% зниження ризику діабету de novo в гіпертензивних пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику для валсартану порівняно з амлодипіном – ​абсолютно нейтральним у метаболічному аспекті компаратором [33]. Окрім того, в рандомізованому клінічному дослідженні NAVIGATOR у когорті 9306 пацієнтів із переддіабетом валсартан у комбінації з модифікацією стилю життя протягом 5 років застосування призвів до 14% зниження ВР нових випадків ЦД 2 типу (ВР 0,86, 95% ДІ від 0,8 до 0,92; р<0,001) [34].

Тоді як комбінація валсартану з дигідропіридиновим БКК (зокрема, з амлодипіном) видається цілком безпечною в метаболічному контексті, поєднання блокаторів РААС із ­діуретиками в осіб із метаболічними розладами й досі залишається предметом дискусій. У певної кількості пацієнтів із тяжкою АГ досягнення цільових рівнів АТ неможливе без призначення тіазидних діуретиків – ​обов’язкового компонента потрійної антигіпертензивної комбінації. У зазначених ситуаціях лікар у своїх призначеннях має балансувати між безсумнівною користю внаслідок зниження кардіоваскулярних ризиків при зниженні АТ з одного боку та ймовірністю погіршення метаболічного профілю пацієнта – ​з іншого.

Досить популярна в певних колах медичної спільноти думка щодо метаболічної нейтральності тіазидоподібних діуретиків, порівняно зі «старими» тіазидами, на жаль, не підтверджується результатами клінічних досліджень. Так, у прямому ­порівнянні ГХТ ­з ­індапамідом та ­хлорталідоном у 883 гіпертензивних пацієнтів не було виявлено статистично ­значущих ­відмінностей у зіставних ­препаратів за частотою метаболічних й електролітних порушень [35]. Тотожні результати отримано під час метааналізу 12 досліджень із залученням >1,5 тис. пацієнтів, що застосовували ГХТ або тіазидоподібні діуретики [36]. Незважаючи на певну перевагу останніх за антигіпертензивним ефектом, частота гіпокаліємії, гіпонатріємії, а також зміни рівнів глюкози або ХС суттєво не відрізнялися при використанні досліджуваних препаратів. D. H. Zappe та співавт. у своїй роботі показали, що дійсно наявні дисметаболічні ефекти монотерапії ГХТ у вигляді зростання рівнів ТГ та глікованого гемоглобіну в хворих на переддіабет абсолютно нівелюються при комбінації ГХТ із валсартаном [37]. Комбінована терапія протягом 16 тижнів, тотожно до монотерапії валсартаном, не чинила суттєвого впливу на ключові маркери кардіометаболічного профілю (індекс НОМА, інсулінемія, глікемія натще, ­глікований гемоглобін, а також концентрації ТГ і неетерифікованих жирних кислот.

Прихильність до лікування

Серцево-судинні препарати, як-от ІАПФ / БРА, β-блокатори, антиагреганти та статини, залишаються найпоширенішими медичними втручаннями у всьому світі для профілактики ІХС. Хоча їхній сприятливий вплив встановлено в первинній і вторинній профілактиці ССЗ, їхня ефективність у реальних умовах поступається тому, що спостерігається в рандомізованих контрольованих дослідженнях, а це частково пояснюється низькою прихильністю до лікування. Згідно з результатами TRANSLATE-ACS study, майже 31% пацієнтів з ІМ більше не приймає призначені їм ліки через 6 міс після гострої серцевої події [19]. Метааналіз, який включав 1 978 919 пацієнтів, показав, що лише 60% хворих прихильні до призначених серцево-судинних препаратів. Окрім того, порівняно з дотриманням режиму лікування, ризик серцево-­судинних подій або смертності в тих, хто погано дотримується режиму лікування, збільшився на 20 або 35% відповідно [20].

Метааналіз 18 клінічних досліджень (402 201 пацієнт) показав зворотний лінійний зв’язок між прихильністю до лікування ССЗ та серцево-судинними подіями: поліпшення на 20% прихильності до лікування серцево-судинними препаратами асоціювалося зі зниженням ризику смерті від усіх причин на 12% і зниженням ризику будь-яких серцево-судинних подій на 8% [21].

Відомо, що прихильність до лікування є ключовим компонентом лікування хронічних захворювань. Підвищення прихильності до лікування – ​один із головних пріоритетів порядку денного громадського здоров’я. Згідно з даними ВООЗ, здатність пацієнтів правильно дотримуватися рекомендацій щодо лікування залежить від низки факторів, а не від одного. Ці фактори взаємодіють і посилюють вплив один одного; їх можна об’єднати в 5 основних груп: соціально-економічні, пов’язані з системою охорони здоров’я, станом здоров’я, лікуванням і пацієнтом [22].

Зменшення економічних бар’єрів (зниження вартості, використання великих економних упаковок, застосування якісних генериків тощо) для призначених ліків також покращує ­рівень прихильності. Так, зниження вартості статинів і клопідогрелю в одній із програм корпорації Pitney Bowes (США) призвело до негайного збільшення прихильності до статинотерапії на 2,8 та на 4% до клопідогрелю, що забезпечило емпіричну основу для використання цього підходу з метою покращення якості медичної допомоги [23].

Одним із генеричних препаратів розувастатину, наявних на фармацевтичному ринку України, є Клівас. Відмінна особливість лікарського засобу – ​наявність у його складі 3 залужнювачів, які надають змогу значно збільшити його біодоступність, а спеціальна технологія виготовлення забезпечує рівномірний розподіл субстрату в таблетці. Рівень біоеквівалентності Клівасу відповідає оригінальному розувастатину, що дозволило віднести його до класу В1 довідника еквівалентності лікарських засобів Rx index.

Добре відомим для українських лікарів комбінованим препаратом валсартану для початкового і подальшого лікування АГ є Діокор^® (валсартан 80/160 мг, гідрохлоротіазид 12,5 мг) компанії ACINO, який зберігає позицію № 1 у продажах 15 років поспіль і виробляється на українському заводі європейського рівня, що підтверджено Європейським сертифікатом GMP.

Список літератури знаходиться в редакції.

UA-CARD-PUB-012023-077

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.