Терапевтичний вплив ГАМК і магнію на перебіг цукрового діабету

12.04.2023

Стаття у форматі PDF

Цукровий діабет (ЦД) 1 типу – ​це автоімунне захворювання, що характеризується інсулітом, тобто інфільтрацією острівців підшлункової залози Т‑лімфоцитами, макрофагами та іншими імунними клітинами, отже, загибеллю бета-клітин. На початку ЦД 1 типу >70% бета-клітин руйнуються, тоді як залишкові бета-клітини, найімовірніше, є єдиним резервуаром для регенерації острівцевої бета-клітинної маси. Наразі протидіабетичні засоби не дозволяють досягти пригнічення автоімунного процесу одночасно з відновленням пулу острівцевих бета-клітин, тому зростає інтерес до виявлення та впровадження в клінічну практику ендогенних факторів росту і регенерації бета-клітин.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) – ​це амінокислота та нейромедіатор, який у значній кількості виробляється в острівцях Лангерганса. ГАМК синтезується ферментом декарбоксилазою глутамінової кислоти (GAD), ізоформа якої з молекулярною масою 65 кДа (GAD65) є одним із основних автоантигенів при ЦД 1 типу. Бета-клітини вивільняють значні кількості ГАМК безпосередньо із цитозолю через об’ємно-­регульовані аніонні канали (VRAC). Після вивільнення ГАМК впливає на активність багатьох типів острівцевих клітин через іонотропні рецептори ГАМК-А та ГАМК-С, а також метаботропні рецептори ГАМК-В. Високі рівні внутрішньоклітинного ГАМК сприяють унікальному метаболізму бета-клітин, де ГАМК включається в цикл трикарбонових кислот через ГАМК‑шунт.

Визначальними функціями ГАМК в острівцях Лангерганса є авто- та паракринна сигналізація і регуляція життєдіяльності різних типів острівцевих клітин. Так, ГАМК, що вивільняється з бета-клітин, діє на рецептори GABAAR в альфа-клітинах, викликаючи гіперполяризацію мембрани та в такий спосіб додатково пригнічуючи секрецію глюкагону. Відомо, що бета-клітини теж експресують рецептори GABAAR, формуючи автокринну ГАМК‑сигнальну систему. ГАМК спричиняє деполяризацію мембрани в бета-клітинах, що призводить до відкриття потенціалзалежних кальцієвих каналів та активації Са2+-залежного PI3K/Akt сигнального шляху, який є важливим фактором росту і виживання клітин.

Роль ГАМК у виникненні та перебігу ЦД: результати досліджень

Крім своєї авто-/паракринної та метаболічної ролі, екзогенна ГАМК є трофічним фактором, що сприяє виживанню і регенерації бета-клітин, зокрема шляхом їхнього поділу чи трансдиференціації альфа-клітин у бета-клітини. Водночас ГАМК є імуномодулятором і впливає на активацію імунних клітин, міграцію, секрецію цитокінів та перебіг цитотоксичних реакцій, а також сприяє диференціації моноцитів у протизапальні фенотипи. Повідомляється, що вміст ГАМК є значно зниженим в острівцях Лангерганса, отриманих від людей із ЦД 2 типу, та майже повністю відсутнім в острівцевих клітинах людей із ЦД 1 типу. Зменшення острівцевого ГАМК корелює з патогенезом діабету та може сприяти дисфункції альфа-, бета- і дельта-клітин у людей із ЦД. З огляду на важливу роль у трофіці та регенерації бета-клітин, а також регуляцію імунної відповіді ГАМК може бути перспективним препаратом для терапії ЦД.

Soltani, Qiu і співавт. (2011), досліджуючи протидіабетичні ефекти ГАМК на інсулярні та імунні клітини in vitro й на мишачих моделях, отримали багатообіцяльні результати. Зокрема, введення ГАМК збільшує синтез ДНК, підсилює проліферацію бета-клітин in vivo, а також захищає оброблені стрептозотоцином (STZ) або цитотоксичною сумішшю цитокінів бета-клітини від апоптозу. Трофічні ефекти ГАМК зумовлені тим, що вона індукує деполяризацію мембрани, подальший вхід Са2+ й активацію сигнального шляху PI3K/Akt, який сприяє росту та виживанню бета-клітин.

Роль ГАМК у регуляції гомеостазу глюкози в мишей була досліджена на моделях діабету, індукованого множинним низькодозовим введенням STZ, а також на моделях спонтанного автоімунного ЦД 1 типу ­(діабет без надмірної маси тіла). Щоденні ін’єкції ГАМК, розпочаті за 7 днів до призначення STZ, запобігали загибелі бета-клітин. Миші, які отримували ГАМК, демонстрували вищі рівні циркулювального інсуліну, нижчі рівні глюкагону, а також близькі до нормальних глікемію і толерантність до глюкози. Чутливість до інсуліну не змінювалася, але толерантність до глюкагону значно покращувалася. 

Для вивчення впливу ГАМК на розвиток спонтанного автоімунного ЦД 1 типу дослідній групі мишей, у яких іще не розвинувся ЦД 1 типу, щодня вводили ГАМК. У дослідній групі мишей спостерігалися незначні прояви інсуліту, знижена загибель і підвищена проліферація бета-клітин, відносно стабільний рівень глюкози та відсутність ознак діабету. Водночас неліковані миші з ЦД 1 типу без надмірної маси тіла зазвичай у віці >18 тиж прогресували до повного виснаження пулу острівцевих бета-клітин і розвитку тяжкого інсулінозалежного діабету.

В рамках цього дослідження було також доведено, що ГАМК не лише захищає бета-клітини від загибелі, а й стимулює регенерацію бета-клітин в умовах розгорненої клінічної картини ЦД 1 типу. Зокрема, введення ГАМК мишам із тяжким STZ-індукованим діабетом зменшило лімфоцитарну інфільтрацію острівців і  відновило пул бета-клітин, що супроводжувалося підвищенням рівня інсуліну, зниженням рівня глюкагону в крові та нормалізацією глікемії. Аналогічно терапія ГАМК покращила перебіг спонтанного автоімунного ЦД 1 типу без надмірної маси тіла в мишей, призвела до значного відновлення маси бета-клітин та поліпшення метаболізму. 

Крім трофічного та регенеративного впливу на бета-­клітини, ГАМК має низку імунологічних ефектів, що позитивно впливають на перебіг ЦД 1 типу. Так, інгібувальний вплив ГАМК на діабетогенні острівцево-реактивні CD8+-Т-кілерні лімфоцити досліджувався на трансгенних мишах із Т-клітинним рецептором NOD (TCR-8.3 NOD). Було виявлено, що терапія ГАМК помітно пригнічувала запалення в острівцях Лангерганса, зберігала масу бета-клітин, підвищувала рівень С-пептиду та знижувала продукцію глюкагону, що, своєю чергою, ефективно запобігало розвитку гіперглікемії у трансгенних мишей. Також у дослідженнях in vitro було продемонстровано здатність ГАМК пригнічувати проліферацію трансгенних CD8+-Т-клітин, індукованих мімотопом. 

Протизапальні ефекти ГАМК на острівці підшлункової залози опосередковані, зокрема, впливом на цитокіновий профіль. Так, у мишей із STZ-індукованим діабетом спостерігалося підвищення продукції IL-1β, TNF, IFN-γ, IL-12, IL-6 та IL-10. Однак у мишей, котрі отримували ГАМК, рівні циркулювальних прозапальних цитокінів (IL-1β, TNF, IFN-γ, IL-12) значно знизилися, при цьому не відбувалося пригнічення протизапального цитокіну IL-10. Дослідження in vitro продемонстрували здатність ГАМК інгібувати продукцію IL-12 макрофагами, а також синтез IFN-γ, CD4+ і CD8+-Т-клітинами. Крім того, ГАМК підсилювала продукцію протизапального цитокіну TGF-β1 і збільшувала клітинну експресію відповідного рецептора TGF-βRI (ALK-5) у культурах Т-клітин. 

Регуляторні Т-клітини (Treg) інгібують прозапальні імунологічні реакції та відіграють важливу роль у контролі ЦД 1 типу. В результаті фенотипового аналізу спленоцитів мишей із ЦД за допомогою проточної цитофлуориметрії було виявлено підвищення кількості Treg під впливом ГАМК. Окрім того, було продемонстровано підсилення супресивної активності CD4+CD25+ Treg in vitro.

Цікавими є результати серії досліджень щодо ефектів одночасного призначення ГАМК і магнію (Mg) на функціонування підшлункової залози. Підтверджені гіпоглікемічні ефекти пероральних сполук Mg у мишей із ЦД 1 та 2 типу, а також у людей із ЦД 2 типу, які реалізуються шляхом позитивного впливу Mg на експресію інсулінозалежних транспортерів глюкози Glut4, що утилізують глюкозу в м’язах, знижуючи в такий спосіб глікемію та периферійну резистентність до глюкози. Sohrabipour і співавт. у своїй публікації (2022) дослідили ефекти комбінації ГАМК і сульфату Mg (MgSO4) на чутливість до інсуліну в мишей із ЦД 2 типу, індукованим STZ та високожировою дієтою. Після 12 тиж лікування в групі діабетичних мишей, які отримували ГАМК + MgSO4, концентрація глюкози в плазмі складала 113,8±2,41 мг/дл-1; у групі діабетичних мишей, що отримували інсулін, рівень глюкози в плазмі становив 236,38±34,38 мг/дл-1; у діабетичних мишей без лікування цей показник складав 371,11±11,65 мг/дл-1, тоді як здорові миші демонстрували концентрацію глюкози в плазмі крові на рівні 111±2,9 мг/дл-1 (p<0,001). Отже, на 12-му тижні лікування показники глікемії у групі ГАМК + MgSO4 знижувалися набагато ефективніше, ніж у групі інсуліну (p<0,001), і майже дорівнювали аналогічним показникам у групі здорових мишей. Крім того, комбінація ГАМК + Mg краще за інсулін пригнічувала експресію генів PEPCK і G6Pase, які є основними ферментами глюконеогенезу в гепатоцитах і стимулюються високими рівнями глюкагону. Як група інсуліну, так і група ГАМК + MgSO4 протягом 12 тиж показала позитивну динаміку таких параметрів, як інсулінорезистентність, толерантність до глюкози, плазмовий рівень інсуліну, маса тіла та відсоток жирової тканини в діабетичних мишей. Отже, Sohrabipour і співавт. під час дослідження продемонстрували, що нормалізація глікемії при комбінованому лікуванні ГАМК і Mg реалізується через такі синергічні механізми, як захист бета-клітин від апоптозу, цитотоксичних факторів клітинного та гуморального імунітету, поліпшення трофіки, регенерації бета-клітин, відновлення їхнього пулу, стимуляція секреції інсуліну, покращення периферійної чутливості до інсуліну, а також інгібування глюкагонозалежного глюконеогенезу в печінці. Попередні роботи цієї дослідницької групи показали, що ГАМК і Mg не лише покращують метаболізм глюкози в діабетичних щурів, а й підвищують чутливість до інсуліну в їхнього потомства. 

Різнобічний взаємопідсилювальний вплив ГАМК і Mg на механізми, що лежать в основі патогенезу ЦД, дозволяє розглядати ці препарати як перспективне доповнення стандартної фармакотерапії діабету. Водночас можливість одночасного перорального прийому ГАМК і Mg, а також їхня хороша переносимість і високий рівень безпеки за тривалого застосування свідчать про значний потенціал цієї комбінації у клінічній практиці. 

Висновки

ГАМК є медіатором у центральній нервовій системі (ЦНС) та важливим сигнальним фактором у периферичних тканинах, зокрема острівцях Лангерганса. ГАМК синтезується із глутамату за допомогою декарбоксилази GAD, яка є одним з основних автоантигенів при ЦД 1 типу. За межами ЦНС ГАМК у найвищих концентраціях міститься в бета- та імунних клітинах. ГАМК чинить переважно інгібувальний вплив на імунні клітини, пригнічуючи вироблення запальних цитокінів, а також посилює супресивну активність Treg і стимулює їхній поділ. Трофічний, цитопротекторний та регенеративний ефекти ГАМК на бета-клітини стимулюють продукцію інсуліну, а пригнічення ГАМК глюкагонозалежного глюконеогенезу в печінці допомагає скоригувати наслідки парадоксально високої секреції глюкагону, що є характерною для ЦД і ускладнює контроль глікемії. Mg підсилює експресію інсулінозалежних транспортерів глюкози Glut4, тим самим поліпшуючи утилізацію глюкози в м’язовій тканині.

Взаємодоповнювальні позитивні ефекти ГАМК і Mg на метаболізм глюкози, а також їхні безпечність та можливість одночасного пер­орального прийому свідчать про перспективність цієї комбінації у фармакотерапії ЦД 1 і 2 типу.


Довідка «ЗУ»

Унікальним лікарським засобом на основі ГАМК є комплекс Гамалате В6, представлений у таблетованій формі. До складу препарату, крім ГАМК, входять також гамма-аміно-бета-­оксимасляна кислота, магнію глутамату гідробромід і вітамін В6, які в комплексі демонструють нейротрофічний, антигіпоксичний, вазотропний, анксіолітичний та помірний протисудомний ефекти. Гамалате В6 призначають з метою корекції емоційної лабільності, порушення концентрації уваги та пам’яті, низької здатності до адаптації, а також при депресивних, астенічних станах, неврологічній патології (дисциркуляторна енцефалопатія, черепно-мозкові травми, інсульт), хронічних больових синдромах. ­Застосовують для дорослих внутрішньо по 2 таблетки 2-3 р/добу. Тривалість лікування залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання і складає 1-6 міс (згідно з рекомендаціями закріпленого лікаря). В педіатричній практиці можливе застосування препарату в формі перорального розчину.


Підготувала Ганна Гаврюшенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4-5 (540-541), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

16.06.2024 Урологія та андрологія Ендокринологія Визначний час для тестостерон-­замісної терапії

Минулий рік ознаменувався появою довгоочікуваних результатів дослідження американських науковців стосовно серцево-­судинної безпеки тестостерон-­замісної терапії у чоловіків із гіпогона­дизмом TRAVERSE. Згодом були оприлюднені результати аналізу в додаткових підгрупах дослідження, які стосувалися впливу такої терапії на стан передміхурової залози, ризик раку простати, показники анемії та інші кінцеві точки. Важливість даної інформації для практикуючих урологів, сексологів, лікарів первинної ланки важко переоцінити. На широко відомому науково-­освітньому інтернет-­ресурсі Medscape вийшло інтерв’ю з одним із провідних авторів дослідження, визнаним фахівцем у сфері сексуальної медицини, президентом Товариства сексуальної медицини Північної Америки, професором урології Медичного коледжу Бейлора (США) Мохітом Кхерою, у якому він розповідає, якою має бути тактика ведення таких хворих з урахуванням отриманих нових даних. Практична значимість представленої інформації визначається тим, що питання були сформульовані практикуючим лікарем-­урологом, фахівцем із сексуальної медицини Рейчел Рубін...

16.06.2024 Акушерство/гінекологія Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Уромуне®-МВ140 у профілактиці рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів: інноваційний підхід із доведеною ефективністю

Рецидивуючі інфeкції сечовивідних шляхів (рІСШ) залишаються нагальною соціальною проблемою та фінансовим тягарем для системи охорони здоров’я. Зростаюча поширеність рІСШ і глобальний виклик, спричинений зростанням антибіотикорезистентності у світі, спонукає науковців, експертів і практикуючих лікарів впроваджувати ефективні неантибіотичні засоби та інноваційні підходи з метою запобігання епізодам ІСШ...

16.06.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Застосування прегабаліну за тривожних розладів у сучасних українських реаліях

Ще в 1621 р. Роберт Бьортон зробив один із перших достатньо точних описів тривожного розладу: «Цей стан спричиняє у людини низку ефектів, зокрема почервоніння чи збліднення, тремтіння, посилене потовиділення, раптові припливи жару або холоду, пришвидшене серцебиття, зомління». Патологічна тривожність існувала завжди, а в ХХІ ст. вона стала типовою характеристикою нашого часу. Оскільки пацієнти із тривожними розладами зазвичай лікуються амбулаторно, ці стани отримують менше уваги клінічних психіатрів, ніж хвороби, які потребують стаціонарного лікування, але є менш поширеними (наприклад, шизофренія та біполярні афективні розлади) (Bandelow B., Michaelis S., 2015)....

16.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Оптимальний профіль безпеки пульс-терапії кортикостероїдами: систематичний огляд і метааналіз

Глюкокортикоїдні препарати (кортикостероїди) відіграють важливу роль у менеджменті лікування багатьох захворювань запального, алергічного, імунологічного й онкологічного ґенезу. Токсичний потенціал цих лікарських засобів є однією з найчастіших причин ятрогенних хвороб....