Ефекти β-блокаторів на вуглеводний та ліпідний метаболізм

Продовження. Початок у № 4-5 (540-541), 2023 р.

У бурій та білій жировій тканині й скелетних м’язах здебільшого розташовані β₃-рецептори, блокада яких спричиняє пригнічення активності ліпопротеїнліпази, яка каталізує ліпіди крові та розщеплення ТГ до вільних жирних кислот [1, 9]. Саме β-рецептори жирової тканини привертають увагу дослідників, оскільки їхня блокада разом із блокадою β₂-рецепторів може спричиняти метаболічні порушення ліпідного обміну та збільшення маси тіла [10], а вплив на їхню активність може бути шляхом медикаментозної корекції порушень ліпідного метаболізму. 

Потенційними механізмами впливу β-блокади можна вважати збільшення маси тіла, зменшення чутливості тканин до інсуліну, що опосередковується β₂-адренорецепторами, пригніченням периферійного інсулінозалежного засвоєння глюкози та ймовірним зменшенням мікроциркуляції у скелетних м’язах, що ще більше порушує утилізацію глюкози [4, 30]. Механізм збільшення маси тіла за використання ББ не є остаточно відомим. Вважається, що на це впливають значення сповільнення загального метаболізму на ­10-12%, зміни забезпечення температурного балансу та споживання кисню тканинами, обмеження надміру немотивованих рухів [2, 20].

Отже, класовим ефектом ББ є сповільнення процесів ліполізу. Дійсно, перші з описаних неселективних ББ негативно впливали на ліпідний обмін, а їхнє застосування супроводжувалося підвищенням у крові загального ХС зі збільшенням атерогенних фракцій (ЛПНЩ, ЛПДНЩ), ТГ і зменшенням умісту антиатерогенних часточок високої щільності (ЛПВЩ), що загалом спричиняє підвищення атерогенності сироватки крові [16, 24, 25]. Однак слід пам’ятати, що аналогічно до опису впливу на метаболізм глюкози такі ефекти ББ були визначені для першого блокатора в клінічній кардіології – неселективного пропранололу [14]. Однак синтез нових селективних ББ зумовив винайдення засобів зі сприятливішими властивостями, які не мали такого негативного впливу на параметри ліпідного метаболізму. Сучасні ББ є насамперед β₁-блокаторами. Фармакологічна блокада β₁- та β₂-адренорецепторів супроводжується компенсаторною активацією незаблокованих α-рецепторів, що спричиняє пригнічення ліпопротеїнліпази, яка відповідає за розщеплення ТГ, тому викликає зменшення вільних жирних кислот у крові [24, 25].

Дискутуючи про вплив ББ на ліпідний метаболізм, слід ураховувати життєво важливу потребу їхнього призначення. Саме хворі з ожирінням або метаболічним синдромом є групою високого ризику щодо основних кардіоваскулярних подій (інфаркти, інсульти), а це потребує використання ББ. Окрім того, метаболічна нейтральність сучасних ББ супроводжується позитивною дією на ремоделювання судин, що зумовлює певний антиатеросклеротичний ефект. Такі клінічні дані, отримані на початку ХХІ ст., виявилися несподіванкою. Першим клінічним дослідженням, яке показало антиатеросклеротичні властивості ББ, стало BCAPS (2001), під час якого вивчався вплив низьких доз метопрололу тривалої дії (25 мг) на товщину інтима-медіа сонних артерій у пацієнтів із безсимптомним перебігом атеросклерозу. Виявилося, що метопролол сповільненої дії у разі 3-річного застосування істотно зменшував потовщення комплексу інтима-медіа в ділянці біфуркації сонної артерії, а також знижував показники загальної смертності та частоту серцево-судинних ускладнень. Пізніше в дослідженні ELVA (2002) також було отримано підтвердження антиатеросклеротичної дії ББ метопрололу.

На особливу увагу заслуговує патогенетичне обґрунтування використання селективних ББ у жінок у постменопаузальному періоді, коли внаслідок гіпоестрогенемії, відносної гіперандрогенемії у комплексі з абдомінальним ожирінням формуються умови для артеріальної гіпертензії та гіперфункції симпатоадреналової системи [8].

Доказова медицина щодо впливу ББ на ліпідний обмін

Дані щодо змін ліпідного метаболізму під дією ББ є нечисленними. В рандомізованому перехресному дослідженні виявлено значне підвищення загального ХС, ЛПДНЩ, ТГ на тлі зменшення ЛПВЩ, а також вільних жирних кислот під впливом атенололу, метопрололу, пропранололу, окспренололу [25], хоча це вивчення 4 засобів проведено лише на 53 пацієнтах. Водночас підвищення концентрації ТГ плазми було вираженішим за використання неселективних пропранололу й окспренололу, ніж атенололу чи метопрололу. Під час іншого дослідження виявлено зменшення ЛПВЩ і збільшення ТГ під впливом комбінації пропранололу з тіазидним діуретиком (гідрохлортіазид) [27]. Установлено, що пропранолол зменшував рівень ЛПВЩ у 13% пацієнтів, збільшував коефіцієнт атерогенності в 15% та рівень ТГ у 24%. Піндолол суттєво не змінював загального ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ТГ, тоді як комбінація піндололу із празозином, навпаки, зменшувала рівні як ЛПНЩ, так і ЛПВЩ [27]. 

•  Атенолол – загалом найнебезпечніший за впливом на ліпідний метаболізм, хоча й найдоступніший для малозабезпечених верств населення [13]. Зменшення рівня ЛПВЩ і коефіцієнта атерогенності спостерігалося в 16,7 та 19,2% пацієнтів, а збільшення ТГ – в 17,9% [27]. При застосуванні атенололу в хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану з ІХС, рівень загального ХС не змінювався, однак спостерігався його перерозподіл за фракціями ліпопротеїнів із тенденцією до зниження вмісту ЛПВЩ, що сприяло зростанню індексу атерогенності та певному збільшенню кількості ТГ, ЛПДНЩ [5].
•  Бетаксолол  продемонстрував відсутність суттєвого впливу на рівні ХС та всіх його фракцій і ТГ [19]. Навіть через 3 міс застосування бетаксололу в хворих на гіпертонічну хворобу та стабільну стенокардію на тлі ЦД або порушення толерантності до глюкози параметри ліпідного обміну практично не змінилися; аналогічна метаболічна нейтральність бетаксололу щодо ліпідного метаболізму була визначена і в пацієнтів без порушень вуглеводного обміну [11].
•  Бісопролол вважають метаболічно нейтральним. Зміни ліпідів крові під впливом бісопрололу вважають мінімальними чи взагалі відсутніми [15, 24]: бісопролол навіть за тривалого застосування не впливав на рівні атерогенних фракцій ліпідів (ТГ, ЛПНЩ). У 13-місячному дослідженні хворих на артеріальну гіпертензію, які отримували 5-10 мг бісопрололу на добу, не було виявлено статистично значущих змін умісту ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ [22]. Окрім того, існують дані, що тривале застосування бісопрололу спричиняло позитивні зміни показників ліпідного метаболізму в хворих із серцевою недостатністю через 6 міс лікування, причому автори не зазначали про одночасне застосування статинів у цих пацієнтів [9]. Дослідження ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» довели, що застосування бісопрололу (фумарат) упродовж 3 міс не супроводжувалося змінами параметрів ліпідного обміну, навіть у пацієнтів із ЦД [12]. 
•  Карведилол не має несприятливих метаболічних ефектів на метаболізм ліпідів. Лікування карведилолом 72 хворих на артеріальну гіпертензію, ­поєднану з ІХС, не впливало на рівень загального ХС, але зумовило перерозподіл за фракціями зі зниженням ЛПНЩ на 12% (р<0,05) та підвищенням ЛПВЩ на 9% (р<0,05), що супроводжувалося тенденцією до збільшення ТГ на 9,9%, а ЛПДНЩ – на 10% (обидва р>0,05) [5], а це відповідає іншим даним [26]. У 30 хворих на м’яку та помірну артеріальну гіпертензію карведилол не зумовлював змін загального ХС, ТГ, ЛПНЩ [17], а тривале його застосування в пацієнтів з ІХС, артеріальною гіпертензією впродовж 6 міс на тлі базисної терапії аторвастатином (20 мг) спричинило істотне зменшення загального ХС, ЛПНЩ, ТГ, тобто зберігався ліпідознижувальний ефект статинів [9]. У рандомізованому дослідженні виявлено зменшення ТГ, ЛПДНЩ, загального ХС, а також ЛПНЩ і підвищення ХС ЛПВЩ [29]. Вважають, що відсутність несприятливої дії карведилолу на ліпідний обмін частково пов’язана з його активністю як α-адреноблокатора, що перешкоджає зниженню активності лецитинхолестеринацилтрансферази внаслідок β-блокади.
•  Тривале використання метопрололу (тартрат) зумовлювало істотні зміни показників ліпідного метаболізму в хворих із серцевою недостатністю через 6 міс лікування, причому автори не зазначили про застосування статинів [9].
•  Небіволол не має негативного впливу на ліпідний метаболізм [21, 28].

Принципи застосування ББ у хворих із порушеннями ліпідного обміну

Визначаючи доцільність призначення ББ за порушень ліпідного метаболізму, на одну шальку терезів слід покласти докази доцільності та потреби їхнього призначення, які не викликають сумнівів у разі перенесеного інфаркту міокарда, гострого інфаркту міокарда, стенокардії, артеріальної гіпертонії з підвищенням симпатичного тонусу (тахікардія, екстрасистолія). Слід також ураховувати позитивний вплив на ремоделювання судин і лівого шлуночка, особливо виражені в жінок у період менопаузи. Деякий негативний вплив на параметри ліпідного метаболізму можна нівелювати обранням найбільш метаболічно нейтральних засобів або включенням до лікувального комплексу статинів, які зараз належать до основних препаратів лікування пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Необхідно з обережністю призначати ББ пацієнтам із клінічно вираженими порушеннями ліпідного обміну (морбідне ожиріння) та дотримуватися таких самих застережень, як і в пацієнтів із ЦД (табл. 3).

Висновки

Селективні ББ (бетаксалол, бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол) не мають негативного впливу на вуглеводний та ліпідний метаболізм, не викликають погіршення метаболічного стану в пацієнтів з уже наявним ЦД, порушенням толерантності до глюкози, ожирінням, метаболічним синдромом, атеросклерозом, не зумовлюють і не приховують гіпоглікемії, не спричиняють значного збільшення маси тіла, що підтверджується даними доказової медицини, тому їх беззастережно слід призначати за показаннями незалежно від стану вуглеводного та ліпідного обміну під їхнім контролем.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5-6 (541-542), 2023 р