Фетальне програмування в умовах сьогодення. Випереджаємо наслідки

06.05.2023

За матеріалами конференції

Стаття у форматі PDF

Концепція фетального програмування передбачає вплив факторів зовнішнього та внутрішнього середовища у внутрішньоутробному періоді на епігенетичну регуляцію геному, що призводить до фенотипічних змін у плода, а також до постнатальних хвороб, які маніфестують протягом життя людини. Поліпшення стану здоров’я, якості та тривалості життя потомства, у тому числі й наступних поколінь, можливе за рахунок відповідної прегравідарної підготовки обох батьків, модифікації їхнього способу життя, відмови від шкідливих звичок, раціоналізації харчування, а також дотації вітамінно-­мінеральних комплексів.

Ключові слова: фетальне програмування, епігенетичні зміни, вагітність, мікронутрієнтний дефіцит, прегравідарна підготовка.

У рамках школи-­семінару «Хронічний стрес сьогодення: обрані питання про здоров’я жінки в різні вікові періоди», що проходив в онлайн-­режимі 17-18 лютого, доповідь «Фетальне програмування в умовах сьогодення. Випереджаємо наслідки» ­представила завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, президент ГО «Українська асоціація медичних освітніх симуляційних технологій», доктор медичних наук, професор Ольга Василівна Булавенко.

Концепція фетального, або епігенетичного, програмування сформувалася нещодавно, проте ще у XVIII ст. англійський філософ Семюел Колрідж зазначив: «Історія людини протягом дев’яти місяців, що передують її народженню, ймовірно, набагато цікавіша і містить більше подій, ніж наступні 70 років життя». Епігенетика – це наука, яка вивчає спадкові зміни у фенотипі або в експресії генів, що зумовлені іншими механізмами, ніж зміна послідовності нуклеотидів ДНК. Фактори зовнішнього та внутрішнього середовища, включаючи психоемоційний стан, можуть вносити свої корективи у здоров’я нинішнього та майбутніх поколінь [1].

Різниця між епігенетичними та генетичними механізмами успадкування полягає в наступному [1]:

  • стабільність та відтворюваність ефектів (генетично зумовлені ознаки можуть відтворюватися необмежено довго, доки у відповідному гені не настане мутація);
  • епігенетичні зміни зазвичай відтворюються у ряді клітинних поколінь за життя одного організму (зазвичай не більше 3-4 поколінь, а за відсутності стимулу, що їх спричинив, поступово зникають);
  • епігенетичне успадкування має назву «м’якої спадковості», а сума епігенетичних змін зветься епігеном;
  • зрештою, середовище виявляється важливішим за гени.

Останнім часом з’явилася велика кількість даних щодо ролі епігенетичних процесів не тільки у розвитку, а й у старінні організму, профілактиці та виникненні хвороб, а також психічних та поведінкових розладів. Також вивчаються епігенетичні впливи компонентів їжі, токсинів, радіації. Так, існує гіпотеза, що плід, який зазнав голоду, у якості пристосувної реакції на середовище, де не вистачає ресурсів, розвиває «ощадливий фенотип». Проблеми зі здоров’ям виникають у тому випадку, коли існує невідповідність між внутрішньоутробним та зовнішнім середовищами: наприклад, коли людина, яка розвинула повільний метаболізм, росте у середовищі, насиченому їжею.

Надлишкове харчування матері. Високий індекс маси тіла до та під час вагітності пов’язаний із підвищеним кров’яним тиском у потомства у зрілому віці. Експериментальні моделі припускають, що це зумовлено підвищенням рівня лептину, який присутній у крові людей з ожирінням [1].

Гормональний вплив. Тонкий баланс гормонів під час вагітності вважається дуже важливим для програмування плода. На ендокринну передачу через плаценту від матері до плода впливають зміни психічного стану матері внаслідок порушень процесу перенесення глюкокортикоїдів через плаценту.

Щитоподібна залоза. Гормони щитоподібної залози відіграють важливу роль на ранньому етапі розвитку мозку плода, адже плід здатний виробляти власні гормони щитоподібної залози тільки з початку ІІ триместру. Матері, які мають проблеми зі щитоподібною залозою, можуть ненавмисно викликати структурні та функціональні зміни мозку плода. Такі зміни збільшують ризик виникнення неврологічних або психічних порушень у дитини в пізньому віці.

Існують доказові дані того, що програмування плода також відбувається у відповідь на психологічний стрес матері. Якщо дитина народилася у світі, сповненому постійної небезпеки, то вона може бути адаптивною до стресу. Частіше це виникає у жінок, котрі відчували підвищений рівень тривоги, депресії та стресу у період вагітності. Вплив значного материнського стресу в утробі асоціюється у немовлят з підвищеною поведінковою реактивністю на стрес [1].

Материнська депресія є одним із найбільших ризиків підвищеної чутливості до несприятливих результатів для дитини. Механізми розвитку даних взаємозв’язків здебільшого не з’ясовані й залишаються предметом активних досліджень. Стрес, перенесений матір’ю під час вагітності, може проявлятися передчасними пологами, низькою масою тіла при народженні, наявністю психічних ускладнень у дитини в більш пізньому віці. Часто такі жінки страждають від побічних ефектів стресу (післяпологова депресія, труднощі виховання дітей) [1].

У дослідженні К. Монк та співавт. (2019) зазначено, що жінки із клінічно значущим рівнем антенатального дистресу значно рідше народжують хлопчиків, ніж жінки з нормальним рівнем дистресу. Однак соціальна підтримка може значно вплинути на даний гендерний ефект [1].

Досить близькою до епігенетики є геноміка харчування, що відноситься до сфери омікс-­технологій, оскільки дає розуміння взаємодії поживних речовин із генетичною інформацією. До геноміки харчування входять дві різні галузі – нутригеноміка та нутригенетика. В основу нутригеноміки покладено поняття про експресію генів. Ймовірність виникнення багатьох захворювань контролюється парними генами, які містять активний і неактивний носії спадкової інформації. У випадку, коли активний ген відповідальний за наявність хвороби, патологічний процес починає проявлятися. Відомо, що існують продукти харчування, які можуть пришвидшувати або сповільнювати активність генів, тобто особливості раціону можуть впливати на розвиток захворювань [1].

Також велику негативну роль у програмуванні плода відіграють токсини (тютюн, алкоголь, деякі ліки). У випадку, коли вплив токсинів відбувається у критичну фазу розвитку плода, це може мати серйозні наслідки. Зокрема, пренатальна й/або рання постнатальна дія алкоголю чинить негативний вплив на нейроендокринні та поведінкові фактори дитини, викликаючи розлади алкогольного спектра плода (Fetal Alcohol Spectrum Disorders – FASD). Негативні наслідки паління під час вагітності можуть проявлятися передчасними пологами, затримкою росту плода, що призводить до зниження його ваги при народженні та порушення розвитку легень.

Існують дані про фармакологічне програмування плода протягом І триместру. Одним із таких типів ліків є гіпотензивні препарати, адже прееклампсія становить серйозну проблему для більшості вагітних жінок, оскільки може призводити до різних ускладнень (підвищений ризик смерті та ускладнень під час ­пологів).

У продовження теми професор О.В. Булавенко наголосила на важливості прегравідарного періоду, який передує вагітності. Даний період характеризується двома перспективами – індивідуальною (час, коли жінка та її партнер самостійно виявляють бажання зачати дитину) та популяційною (період, коли жінка перебуває в дітородному віці), що вимагають від подружжя певних змін способу життя. До них відносяться здорове харчування, регулярна фізична активність, сприяння емоційному благополуччю, а також імунізація та перевірка статевого здоров’я. Прегравідарний період є досить актуальною проблемою, адже близько 45% вагітностей і третина ново­народжених дітей є незапланованими [3].

Найбільш уразливим епігеном плода є у перші 2-3 міс після зачаття, оскільки жінки на ранніх термінах, часто не підозрюючи про свою вагітність, продовжують курити, вживати алкоголь та неякісну їжу, піддаватися дії стресу.

Спікер зазначила, що для підвищення шансів виносити й народити здорову дитину обом батькам слід розуміти певні правила:

  • епігенетичні ефекти можуть передаватися з покоління у покоління;
  • у геномі людини епігенетичні маркери можуть зазнати глобального ДНК-деметилювання, коли з материнської яйце­клітини та батьківського сперматозоїда утворюється зигота, яка передає певні ознаки на кілька поколінь уперед (перші покоління відчувають зміни більш виражено);
  • при утворенні нового ембріона інші епігенетичні мітки фізично «записують» досвід кожної клітини генома (на цьому етапі стабілізується експресія генів, що дозволяє забезпечити належне ембріональне зростання та розвиток) [1].

На якість сперматозоїдів та яйцеклітин майбутніх батьків впливає їхнє харчування, оскільки воно має чітко доведені епігенетичні ефекти.

Тому потенційним батькам у прегравідарному періоді варто дотримуватися певних рекомендацій щодо харчування, а саме [1]:

  • за 3-6 міс до моменту передбачуваного зачаття батько та мати повинні уникати вживання алкоголю;
  • усі обмежувальні дієти, що засновані на натуральному харчуванні (кето-дієта, веганська, вегетаріанська), мають бути відмінені не пізніше ніж за 3 міс до моменту планування вагіт­ності, оскільки вони порушують пропорційність споживання білків, жирів та вуглеводів;
  • у випадку зниження харчової непереносимості, чутливості до певних продуктів та з метою запобігання алергічним реакціям з боку харчового раціону можна використовувати спеціальні дієти, котрі тимчасово виключають певні продукти (Low FODMAP, антикандидна дієта тощо);
  • не обмежувати калорійність раціону нижче добової ­потреби;
  • харчування майбутніх батьків має бути оптимальним за вмістом метіоніну, холіну, фолатів, вітаміну В12, білків, жирів, вуглеводів та фітонутрієнтів.

Раціональне харчування на етапі підготовки до вагітності надзвичайно важливе, адже воно дозволяє уникнути небажаних наслідків мікронутрієнтного дефіциту та забезпечує оптимальне пренатальне програмування, знижуючи у постнатальному періоді ризик розвитку синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ) у плодів жіночої статі та метаболічного синдрому – у чоловічої. Крім того, неадекватне харчування пов’язане з такими станами, як гіперандрогенія, полікістозна морфологія яєчників та безпліддя [2].

Ряд авторів встановили, що зменшення маси тіла покращує фертильність у жінок з ожирінням з/без СПКЯ, нормалізує частоту менструального та овуляторного циклів [4]. Тому важливим завданням для жінки у прегравідарному періоді є зниження маси тіла.

Одним із головних моментів належної підготовки до вагітності є також нормалізація психоемоційного, гормонального станів та сну. Серед факторів, які впливають на зниження синтезу мелатоніну, особливе місце посідає дефіцит магнію, що виникає як при аліментарній недостатності, так і через втрату мікроелементів у стресових ситуаціях. Тому на етапі прегравідарної підготовки слід призначати жінкам препарати мелатоніну та магнію.

 Єдиним лікарським засобом мелатоніну є препарат ­Віта-мелатонін (АТ «Київський вітамінний завод», Україна), на відміну від безлічі дієтичних добавок. Це перевірений лікарський засіб, ефективність застосування якого доведена з 1998 року у хворих різного профілю, у тому числі з порушеннями сну і впливом на серцево-судинну систему. Препарат рекомендовано приймати за 1-2 міс до ймовірного зачаття у дозі 3 мг за 30 хв до сну.

Серед препаратів магнію для корекції його дефіциту схвалено два препарати – Магнікум та Магнікум-­антистрес (АТ «Київський вітамінний завод», Україна). Магнікум визнано «українським брендом № 1» у сегменті препаратів для корекції дефіциту магнію. Магнікум приймають 2-3 рази на день, що є найбільш фармакологічно обґрунтованим режимом прийому препаратів магнію, який забезпечує корекцію дефіциту цього мікроелемента й мінімізує ризик розвитку ускладнень. Магнікум-­антистрес має ще вищу концентрацію магнію та вітаміну В6, що ефективно підтримує організм в умовах перманентного стресу. Магнікум-­антистрес також є додатковим джерелом енергії, оскільки включається в енергетичний цикл клітин (цикл Кребса). Приймати препарат рекомендовано по 3-4 таблетки на добу у два або три прийоми під час їди.


Магнікум – «український бренд № 1» у сегменті препаратів для корекції дефіциту магнію: 
• понад 10 років використання; 
• перевірена лікарями й пацієнтами ефективність та безпека; 
• стандарт GMP від відомого виробника (німецька субстанція).


Комбінація кількох нижчезазначених симптомів може свідчити про недостатність магнію в організмі:

  •  підвищена збудливість, дратівливість, тривожність, минуща слабкість, незначні порушення сну; 
  • ознаки тривожності, які проявляються шлунково-кишковими спазмами або посиленим серцебиттям (за відсутності серцевих захворювань);
  • м’язові судоми, відчуття поколювання в м’язах.

Призначення препаратів магнію може допомогти зменшити або усунути ці симптоми.

Отже, прегравідарна підготовка має розпочинатися не ­пізніше ніж за 3-6 міс до планування вагітності й включати у себе відмову від шкідливих звичок, нормалізацію психоемоційного та гормонального станів, раціональне харчування, відновлення нормального індексу маси тіла та застосування необхідних мікронутрієнтів і вітамінів. Усі ці заходи підвищують ­шанси батьків народити здорову дитину й дозволяють уникнути ­небажаних епігенетичних впливів на потомство.

Література

  1. Гаврилов М., Мальцева І. Епігенетика. Керуй своїми генами, 2020.
  2. Кузнецова И.В., Гаврилова Е. А. Особенности микронутриентной под­готовки к беременности женщин с синдромом поликистозных яичников. Акушерство и гинекология, 2020.
  3. National Guidelines. Ottawa (ON); PHAC; 2017.
  4. Tang et al. Hum Reprod 2006; 21: 80-9.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 1 (52) 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

23.08.2023 Акушерство/гінекологія Терапія та сімейна медицина Офтальмологічні міфи щодо менеджменту вагітних із патологією очей

Вагітність супроводжується численними змінами в організмі: серцево-судинними, легеневими, метаболічними, гормональними, імунологічними тощо. Зміни щодо очей у вагітних частіше є фізіологічними та зникають спонтанно після пологів, при цьому може як відбуватися прогресування вже наявних очних захворювань, так і спостерігатися поява симптомів уперше в період вагітності. ...

19.08.2023 Акушерство/гінекологія Нестероїдні протизапальні препарати: роль у лікуванні запальних захворювань органів малого таза

У клінічній практиці больовий синдром є однією із провідних причин звернень по медичну допомогу. У пацієнтів гінекологічного профілю найбільш частим етіологічним фактором больового синдрому виступають запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ), які складають групу інфекційно-­запальних захворювань матки, маткових труб та прилеглих структур малого таза, що виникають у результаті висхідної інфекції з ендоцервіксу й можуть призводити не лише до значного дискомфорту, а й до розвитку ускладнень (хронічний тазовий біль, позаматкова вагітність, рецидивування тощо). ЗЗОМТ викликають занепокоєння у контексті як клінічної медицини, так і системи охорони здоров’я в цілому, оскільки можуть призводити до безпліддя в недіагностованих або погано лікованих випадках. Ключові слова: запальні захворювання органів малого таза, інфекції, що передаються статевим шляхом, больовий синдром, репродуктивні ускладнення, нестероїдні протизапальні препарати, Диклоберл®. ...

19.08.2023 Акушерство/гінекологія Сучасні аспекти оптимальної терапії бактеріального вагінозу

Бактеріальний вагіноз (БВ) є однією з найпоширеніших гінекологічних інфекцій, яка характеризується дисбалансом нормальної вагінальної мікрофлори. Дисбіоз сприяє росту патогенів, зокрема Gardnerella vaginalis, і формуванню біоплівок, які слугують захисною матрицею для цих бактерій, зумовлюючи резистентність до антибіотиків. З огляду на це вибір агентів, здатних руйнувати біоплівки, є сучасною стратегією терапії БВ. ...

19.08.2023 Акушерство/гінекологія Фітохімічні онкопротектори: нові можливості профілактики естрогензалежних гіперпроліферативних захворювань

Онкологічні захворювання залишаються серйозною проблемою в масштабах світової жіночої популяції, тому раннє виявлення та профілактика є ключовими аспектами контролю їх поширення. Сучасні дані демонструють, що фітохімічні сполуки, які містяться в деяких рослинах, можуть знижувати ризик розвитку онкологічної патології за рахунок блокування канцерогенезу, пригнічення проліферації пухлинних клітин, сприяння апоптозу та запобігання утворенню нових кровоносних судин у патологічно змінених тканинах. У статті розглянуто роль фітохімічних онкопротекторів у профілактиці й лікуванні гіперпроліферативних захворювань. Ключові слова: естроген­залежні гіперпроліферативні захворювання, фітохімічні онкопротектори, індол‑3‑карбінол, епігаллокатехін‑3‑галлат, екстракт прутняку, Брасілен Брест....