Фармакотерапія у пацієнтів після ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки в межах довгострокової вторинної профілактики

Щороку в Європі приблизно в 1,1 млн осіб трапляється інсульт. Поширеність повторного інсульту становить 9‑15% випадків протягом року. Крім того, пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), мають підвищений ризик рецидиву інсульту та серцево-судинних (СС) подій. Понад 80% випадків інсульту пов’язані з такими чинниками ризику, як артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет (ЦД), порушення роботи серця, куріння, неналежне харчування, зловживання алкоголю, психологічні фактори, недостатня фізична активність тощо. Європейська організація з лікування інсульту (ESO) розробила настанову щодо фармакологічного лікування АГ, ЦД, контролю рівня ліпідів та антитромбоцитарної терапії в межах профілактики повторного інсульту в пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт або TIA. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті J. Dawson et al. «European Stroke Organisation (ESO) Guideline on pharmacological interventions for long-term secondary prevention after ischaemic stroke or transient ischaemic attack» видання Eur Stroke J. (2022 Sep; 7 (3): I‑II), у якому викладено основні положення рекомендацій, спрямованих на стандартизацію тривалої медикаментозної терапії для зменшення тягаря повторного інсульту та допомогу лікарям у прийнятті рішень при призначенні відповідного лікування.

Настанову ESO підготовлено відповідно до стандартної операційної процедури, яка базується на системі відповідного розроблення, оцінювання та експертизи обґрунтованості клінічних рекомендацій (GRADE) (Steiner et al., 2021). Робоча група ESO визначила ключові тематичні сфери, ­визначила клінічні запитання та надала відповіді у вигляді рекомендацій на підставі фактичних даних або консенсусних заяв експертів, якщо доказів було недостатньо.

Зокрема, визначено такі ключові тематичні сфери:

• контроль артеріального тиску (АТ);
• гіполіпідемічна терапія;
• антитромботична терапія;
• лікування ЦД.

Клінічні запитання сформульовано у вигляді пере­ліку PICO щодо популяції (Population), втручання (Intervention), порівняння (Comparator) та результату (Outcome). Для систематичного пошуку ­використовували такі бази даних, як Кокранівська бібліотека, Embase і Medline. Для виявлення додаткових відповідних записів проаналізовано результати рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), що відповідали необхідним критеріям, а також оглядові статті й попередні рекомендації. Уразі потреби робоча група виконувала метааналізи даних випробувань, оцінювала можливість неоднорідності, неточності та ризик упередженості отриманих доказів. Рекомендації детально опрацьовували всі члени робочої групи до досягнення консенсусу (Thomas et al., 2021).

Контроль АТ

! Чи має вплив антигіпертензивне лікування на зменшення ймовірності повторного інсульту порівняно з його відсутністю у пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА?

Особам, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА, рекомендовано призначити антигіпертензивну терапію (АГТ) для зниження ризику повторного інсульту (якість доказів: висока; сила рекомендації на підтримку втручання: потужна).

Аналіз доказів

АГ являє собою ключовий чинник ризику інсульту. Підвищення систолічного АТ (САТ) на 20 мм рт. ст. або діас­толічного (ДАТ) на 10 мм рт. ст. асоційоване з подвоєнням ризику інсульту. Зокрема, зростання АТ після перенесеного ішемічного інсульту або ТІА є чинником ризику рецидиву події (Kaplan et al., 2006).

За результатами метааналізу даних дев’яти досліджень із середньою тривалістю спостереження від 2 до 4,5 року, виявлено значне зниження ймовірності повторного інсульту – ​майже на 20% на тлі АГТ (Liu et al., 2005; Gayet et al., 2003). Очікується, що АГТ сприятиме зменшенню кількості інсультів – ​на 17 випадків на 1 тис. пролікованих.

Метааналіз даних трьох випробувань продемонстрував незначне зниження частоти ішемічного інсульту при застосуванні препаратів для зниження АТ (Yusuf et al., 2000). За результатами іншого метааналізу, виявлено незначне зменшення кількості випадків геморагічного інсульту на тлі такого лікування (Yusuf et al., 2008). Своєю чергою, згідно з даними більшості досліджень, робоча група ­зафіксувала суттєве значне зниження частоти серйозних СС-подій і СС-смерті в разі проведення АГТ. Однак суттєвого зменшення випадків інфаркту міокарда (ІМ) і смерті від усіх причин не підтверджено. Результатів для аналізу впливу антигіпертензивних препаратів на деменцію та функціональні наслідки виявилося недостатньо.

Супровідні дані

Певні висновки метааналізів досліджень ­підтвердили виявлений раніше лінійний зв’язок між ступенем ­зниження АТ та досягнутими результатами (Katsanos et al., 2017; Zon­neveld et al., 2018).

Масштабний метааналіз засвідчив зменшення ймовірності розвитку серйозних СС-подій на ~10% за кожного зниження САТ на 5 мм рт. ст. у межах первинної та вторинної профілактики. Так, в осіб із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) в анамнезі спостерігалося зниження частоти всіх серйозних СС-подій та інсульту на 11%, але ефекту щодо загальної смертності не було. Переваги зниження АТ під час проведення первинної профілактики були ­стабільними незалежно від початкового рівня АТ (Rahimi et al., 2021).

Користь АГТ у межах вторинної профілактики ­інсульту в пацієнтів із помірною АГ підтверджено у ­дослідженні PROGRESS. Зокрема, продемонстровано, що ризик повтор­ного інсульту на тлі АГТ знижувався незалежно від того, чи страждали хворі на АГ (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Терміни застосовуваного лікування у залуче­них до метааналізу дослідженнях значно різнилися (але терапію ніколи не розпочинали за гострої фази), і під час подальшого спостереження ризик повторних подій стабільно знижувався. Отже, рекомендації стосуються всіх пацієнтів після ішемічного інсульту або ТІА, але не містять конкретних порад щодо часу початку терапії.

! Чи забезпечує використання позаофісних вимірювань АТ порівняно з офісними кращий довгостроковий контроль АТ у пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА, які розпочинають антигіпертензивну терапію?

У пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА доцільно, за можливості, брати до уваги позаофісні вимірювання АТ для досягнення кращого довгострокового його контролю (консенсусна заява експертів).

Аналіз доказів

Систематичний огляд виявив три дослідження, у яких порівнювали позаофісне та офісне вимірювання АТ у пацієнтів після інсульту або ТІА.

У дослідженні TEST-BP за участю 171 хворого із нещодавнім інсультом або ТІА порівнювали осіб, які перебували на самоконтролі АТ із/без керованої самостійної АГТ, та пацієнтів на стандартній терапії. За результатами різниці у показниках денного амбулаторного САТ через 6 міс., значущих відмінностей між групами не спостерігалося (Davison et al., 2018).

До того ж варто відзначити дані дослідження S. M. Kerry et al. (2013), у межах якого 381 пацієнта з АГ та інсультом або ТІА в анамнезі були рандомізовані для проведення домашнього моніторингу АТ або стандартного лікування. Основним результатом було зниження САТ через 12 міс. За отриманими даними, значущої різниці щодо результатів між групами не виявлено.

У рандомізованому випробуванні TASMIN-SR 552 учасники з інсультом або ТІА, ішемічною хворобою серця (ІХС), ЦД, хронічною хворобою нирок і вихідним рівнем АТ ≥130/80 мм рт. ст. були розподілені на групи:

• самоконтролю АТ у поєднанні з індивідуальним алгоритмом самостійного титрування доз препаратів;
• стандартного лікування.

Середня міжгрупова різниця у показниках САТ після ­візитів до лікаря упродовж 12 міс. становила 9,2 мм рт. ст. без збільшення кількості розвитку побічних явищ (McMa­nus et al., 2014).

Супровідні дані

Метааналіз результатів досліджень не виявив значуще ліпшого контролю АТ за допомогою домашнього моніторингу в пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом чи ТІА. Отже, для надання рекомендації доказів недостатньо, проте на підставі наявних даних досягнуто консен­сусне експертне рішення. У випробуванні TASMIN-SR само­контроль АТ у поєднанні з індивідуальним алгоритмом самотитрування доз сприяв значущому зниження АТ через 12 міс. (McManus et al., 2014). Своєю чергою, в ­іншому дослідженні 30% паці­єнтів потребували допомоги медичного працівника для вимірювання АТ, виявлено знач­ний рівень інвалідизації внаслідок інсульту (вік хворих варіював від 30 до 94 років) (Kerry et al., 2013).

Автори настанов наголошують на потребі в ­позаофісному самостійному моніторинзі АТ, про що йдеться у настановах Європейського товариства кардіологів (ESC, 2021) щодо профілактики ССЗ у клінічній практиці (Visseren et al., 2021). Такий моніторинг може мати сприятливий вплив на прихильність до лікування та контроль АТ, особливо у пацієнтів із високим рівнем АТ, що входять до групи ризику (Tucker et al., 2017).

! Який вплив має більш інтенсивна антигіпертен­зивна терапія (цільовий АТ <130/80 мм рт. ст.) порівняно з менш інтенсивною (цільовий АТ <140/90 мм рт. ст.) на ризик повторного інсульту в пацієнтів з ішемічним ­інсультом або ТІА, які розпочинають або отримують поси­лене лікування?

У пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом чи ТІА рекомендовано досягати цільового АТ <130/80 мм рт. ст. для зниження ризику повторного інсульту (якість доказів: середня; сила рекомендації на підтримку втручання: слабка).

Аналіз доказів

За допомогою систематичного огляду виявлено три випробування, у яких порівнювали стратегію інтенсивного зниження АТ зі стандартним лікуванням і визначали ризик повторного інсульту в осіб з інсультом або ТІА в анамнезі.

Дослідження SPS3 тривалістю 180 днів налічувало 3020 учасників із симптоматичним лакунарним ішемічним інсультом, які були розподілені на групи для ­досягнення різних цільових значень САТ: 130‑149 та <130 мм рт. ст. (Benavente et al., 2013). За отриманими результатами, стратегія інтенсивнішого зниження САТ була пов’язана зі зменшенням кількості випадків геморагічного інсульту. Проте статис­тично значущої різниці між групами щодо інших вторинних наслідків, як-от ішемічний інсульт, ІМ, серйозні СС-події, смерть з усіх причин і СС-смерть, не спостерігали. 

У випробуванні PAST-BP 529 учасників (52% ­перенесли ТІА, решта – ​інсульт) рандомізували для інтенсивного зниження САТ (<130 мм рт. ст.) або на 10 мм рт. ст., якщо базо­вий показник САТ був <140 мм рт. ст., порівняно зі стандартним лікуванням (<140 мм рт. ст.) (Mant et al., 2016). Через 12 міс. на тлі інтенсивного лікування не відзначалося жодного рецидиву інсульту, а за стандартної терапії – ​три випадки. Однак різниці між групами щодо серйозних СС-подій, ІМ, загальної і СС-смерті, а також несприятливих симптомів не виявлено.

Важливими є результати дослідження RESPECTS, у ­межах якого 1280 осіб з інсультом в анамнезі (85% з ішемічним інсультом, 15% – ​із геморагічним) були рандомізовані для інтенсивного зниження АТ (<120/80 мм рт. ст.) порівняно зі стандартним лікуванням (<140/90 мм рт. ст. або <130/80 мм рт. ст. для хворих на ЦД, хронічну хворобу нирок, ІМ в анамнезі) (Kitagawa et al., 2019). 

Після середнього періоду спостереження 3,9 року отримали такі результати:

1. За інтенсивної терапії повторний інсульт будь-якого типу зафіксовано в 1,65% учасників.
2. За стандартного лікування рецидив інсульту трапився у 2,26% пацієнтів.
3. У групі інтенсивного зниження АТ частота геморагічного інсульту була нижчою, тоді як різницю щодо великих СС-подій і смерті від ІМ та із будь-яких причин не встановлено.
4. Серйозні побічні ефекти були подібними в обох групах.

Метааналіз даних проведених досліджень виявив зна­чуще зниження частоти повторних інсультів за інтенсивного зниження АТ порівняно зі стандартною стратегією терапії. Очікується, що використання інтенсивної АГТ сприятиме зменшенню кількості інсультів – ​на 17 випадків на 1 тис. пролікованих.

Супровідні дані

Автори настанови зазначають певну неоднорідність ­даних випробувань через різницю в характеристиках учасників. Наприклад, деякі дослідження налічували пацієнтів із ТІА та інсультом, інші – ​із геморагічним або ішемічним інсультом, асоційованим із внутрішньочерепним атеро­склеротичним стенозом. Отже, було важко узагальнити рекомендації для конкретних підгруп.

Крім того, отримані дані щодо інтенсивного зниження АТ було потрібно інтерпретувати з обережністю у деяких категоріях хворих. Наприклад, виявлено зв’язок між вищим ризиком інсульту та нижчим АТ в осіб з двобічним тяжким стенозом внутрішньої сонної артерії (Rothwell et al., 2003). Середній вік учасників досліджень становив від 63 до 72 років; цей показник є нижчим, ніж у популяційних реєстрах і клінічній практиці (Bejot et al., 2021). Проте загалом автори настанов вважають, що АГТ в осіб старечого віку (>80 років) знижує ризик інсульту (Beckett et al., 2008).

! Чи зменшується ризик повторного інсульту в пацієнтів із ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі, які розпочинають лікування комбінацією двох антигіпертензивних препаратів порівняно з монотерапією?

Пацієнтам, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА, доцільно розпочинати лікування комбінацією двох антигіпертензивних препаратів для зменшення ймовірності рецидиву інсульту; при цьому слід розглянути можливість призначення монотерапії за наявності потенційного ризику гіпотензії, наприклад в ослаблених хворих, літніх осіб і з межовою АГ (консенсусна заява експертів).

Аналіз доказів

Систематичний огляд не виявив досліджень, присвячених порівнянню початку застосування комбінації анти­гіпертензивних препаратів і монотерапії для вторинної профілактики інсульту. Випробування PROGRESS (2001) було єдиним, у якому учасників рандомізували для отримання комбінованого лікування, але лікар мав право обрати, що використовувати: монотерапію (периндоприл) чи комбінацію ліків (периндоприл та індапамід).

Відповідно доотриманих результатів, комбіноване лікування асоціювалося із суттєвішим зниженням АТ проти плацебо (12,5/5,0 мм рт. ст.), ніж монотерапія порівняно з плацебо (4,9/2,8 мм рт. ст.), а також пропорційно більш значущим зменшенням імовірності повторного інсульту (43 проти 5%).

Супровідні дані

За висновками експертів, для пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА недостатньо даних, щоб ­надати рекомендацію, із чого краще починати лікування: монотерапія чи комбінація препаратів. Тож для ­досягнення консенсусу використовували результати досліджень первин­ної профілактики.

Аналіз даних підтвердив, що комбіноване лікування сприяє кращому контролю АТ порівняно з монотерапією в осіб з есенціальною АГ (MacDonald et al., 2017). Зокрема, зниження АТ на тлі поєднання двох класів ліків ­приблизно вп’ятеро ефективніше, ніж при подвоєнні дози одного препарату (Wald et al., 2009).

До того ж у масштабних обсерваційних когортних дослідженнях продемонстровано, що початок лікування комбінацією препаратів порівняно з монотерапією сприяє:

• поліпшенню контролю АТ;
• підвищенню комплаєнсу хворих(Conn et al., 2015; Egan et al., 2012).

Ці дані підкріплюють поточні рекомендації Європейського товариства з гіпертензії (ESH) та ESC, у яких йдеться про необхідність розпочинати АГТ з комбінації ліків; ­виняток становлять пацієнти з підвищеним ризиком артеріальної гіпотензії та особи з легкою гіпертензією і низьким СС-ризиком (не стосується популяції пацієнтів з інсультом) (Williams et al., 2018). Через брак альтернативних доказів щодо вторинної профілактики інсульту і ­даних для підтвердження потенційної користі комбінованого ­лікування це положення можна застосувати для більшості осіб із пере­несеним інсультом. За можливості комбіноване лікування має передбачати поєднання компонентів в одній таблетці для поліпшення прихильності пацієнтів до терапії (Castellano et al., 2014).

Є обмежена кількість прямих доказів щодо вибору препаратів для комбінованого лікування. Так, за результатами досліджень, блокатори кальцієвих каналів (БКК) у межах первинної профілактики інсульту виявилися дещо ефективнішими, ніж інші класи препаратів, які були пов’язані з підвищеним ризиком симптоматичної серцевої недостатності (Webb et al., 2010; Law et al., 2009).

Своєю чергою, інгібітори ренін-ангіотензинової ­системи (РАС) особливо ефективні для профілактики ІХС та дисфункції нирок, а блокатори рецепторів ангіотензину ІІ типу (БРА) мають сприятливий профіль безпеки (Kronish et al., 2011). У випробуванні ACCOMPLISH комбінація «інгібітор РАС + БКК» виявилася ефективнішою, ніж комбінація «інгібітор РАС + діуретин», але це не було підтверджено у подальших менш потужних дослідженнях (Ogihara et al., 2015; Matsuzaki et al., 2015).

Отже, на думку авторів настанов, спираючись на рекомендації щодо первинної профілактики та наявні докази, лікування доцільно розпочинати з комбінації антигіпертензивних препаратів, що зазвичай передбачає застосування тіа­зидоподібного діуретика (індапамід) або БКК (амлодипін / фелодипін) та інгібітора РАС (інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту або БРА). Якщо є потреба у додаванні третього компонента, можна призначити БКК або тіазидний діуретик. Втім, необхідні подальші дослідження для визначення оптимальних комбінацій ліків, особливо у межах вторинної профілактики інсульту, зокрема потенційної користі поєднання трьох препаратів.

Ліпідознижувальна терапія

! Чи має вплив використання статинів на зниження ризику повторного епізоду в пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА порівняно з відсутністю гіполіпідемічної терапії?

У хворих, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА, слід досягати цільового АТ <130/80 мм рт. ст., щоб ­знизити ­ризик повторної події (якість доказів: середня; сила рекомендації на підтримку втручання: слабка).

Аналіз доказів

Відповідно до критеріїв пошуку, систематичний огляд виявив 5 випробувань, у яких брали участь 10 169 учасників.

У дослідженні SPARCL (n=4731; середній вік – ​63 роки) взяли участь пацієнти, які протягом 1‑6 міс. перенесли ішемічний інсульт або ТІА. Середня тривалість спостереження становила 4,9 року. Учасники були рандомізовані для приймання аторвастатину (80 мг/добу) або плацебо. Основним клінічним наслідком був нефатальний / фатальний інсульт будь-якого типу, частота яких значуще знизилася в разі застосування аторвастатину (Amarenco et al., 2006).

До випробування HPSC було залучено 20  536 осіб (середній вік – ​65 років) із вмістом загального холестерину (ХС) у крові не натще ≥3,5 ммоль/л (≥135 мг/дл). 

Серед учасників 3280 мали цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) в анамнезі, а саме:

• негеморагічний інсульт, який не викликав інвалідизації, у 63%;
• ТІА в 46%;
• каротидну ендартеректомію перенесли 10%;
• каротидну ангіопластику перенесли 2%.

Тривалість спостереження становила 4,8 року, а середній інтервал після останнього інсульту або ТІА – ​4,3 року. Пацієнтів рандомізували для приймання 40 мг/добу симвастатину або плацебо. Основний клінічний результат – розвиток інсульту будь-якого типу. За отриманими даними, частота первинних наслідків під час застосування симва­статину значуще знизилася (Collins et al., 2004).

Дослідження J-STARS охоплювало 1578 учасників (серед­ній вік – ​66 років) із некардіоемболічним ішемічним інсультом в анамнезі, що трапився за 3 роки – місяць до початку випробування. Середня тривалість спостереження становила 4,9 року, основним клінічним наслідком був інсульт. Пацієнти були рандомізовані для лікування правастатином (10 мг/добу) або входили до групи без статинотерапії. За результатами проведеного ­дослідження, річна частота інсультів виявилася подібною (2,4 і 2,5%) у групах правастатину й порівняння відповідно (Hosomi et al., 2015).

У випробуванні CARE взяли участь 4159 учасників ­віком 21‑75 років, які перенесли ІМ орієнтовно 10 місяців тому. ­Середній період спостереження становив 5 років. Пацієнтів розподілили на групи для отримання 40 мг/добу правастатину в межах вторинної профілактики або плацебо. Загалом 100 хворих у групі плацебо та 111 – ​на лікуванні правастатином мали інсульт/ТІА в анамнезі. Виявлено, що у пацієнтів, які приймали статини, відносний ризик (ВР) інсульту або ТІА знизився на 37% (Plehn et al., 1999).

Значущими є дані дослідження LIPID, що налічувало 9014 учасників (середній вік – ​62 роки) з ІМ або нестабільною стенокардією в анамнезі протягом останніх 3‑36 міс. Хворі були рандомізовані для приймання 40 мг/добу права­статину або плацебо. Зокрема, 610 пацієнтів (n=325 у групі ­лікування) мали ЦВЗ в анамнезі. Середня тривалість спостереження становила 6,1 року. Серед вторинних результатів – інсульт будь-якого типу. За отриманими даними, ВР ­інсульту в групі правастатину становив 0,72 (White et al., 2000).
Отже, метааналіз даних п’яти зазначених вище досліджень виявив значуще зниження частоти інсульту будь-якого типу в осіб за статинотерапії порівняно з тими, хто не отримував ліпідознижувальних препаратів. Тож ­автори настанов вважають, що використання статинів сприятиме зменшенню кількості інсультів – ​на 13 випадків на 1 тис. пролікованих.

Супровідні дані

Докази високої якості свідчать, що використання статинів знижує ризик ішемічного інсульту та серйозних СС-подій у пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА. Вплив на ризик ІМ у цій популяції хворих менш очевидний. До того ж аналіз даних засвідчив, що ризик ­геморагічного інсульту при застосуванні статинів підвищується. Проте ­також виявлено тенденцію до зменшення загальної кількості інсультів і летальних випадків від ССЗ, що вказує на позитивний ефект в осіб з ішемічним інсультом і ТІА в анамнезі. Отримані результати демонструють, що застосування ­статинів може призвести до 6 випадків геморагічного інсульту на 1 тис. осіб, які отримували лікування, але при цьому запобігти розвитку 40 серйозних СС-подій.

! Чи знижує інтенсивніший контроль цільового рівня ХС ризик повторного інсульту в пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА порівняно з менш інтенсивним?

В осіб з ішемічним інсультом або ТІА рекомендовано ­досягати цільового рівня ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл), щоб знизити ризик серйоз­них СС-подій (якість доказів: середня; сила рекомендації на підтримку втручання: потужна).

Аналіз доказів

Систематичний пошук виявив одне рандомізоване дослідження з паралельними групами – ​Treat Stroke to Target, у якому взяли участь 2860 осіб із перенесеним протягом ­останніх 3 міс. інсультом або ТІА – ​впродовж останніх 15 днів (Amarenco et al., 2020). 

Середня тривалість спостереження становила 3,5 року. Учасники були рандомізовані для отримання статинів або іншої ліпідознижувальної терапії для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) або ХС ЛПНЩ 2,3‑2,8 ммоль/л (90‑110 мг/дл). Тип та дозування препаратів були на розсуд дослідників. Основним клінічним резуль­татом було виникнення серйозної СС-події.
Зокрема, у групі з нижчим цільовим ХС ЛПНЩ спостерігали вищу частоту використання статинів (94 проти 66%) і комбінації «статин + езетиміб» (35 проти 6%). 

У групі інтенсивного лікування досягнуто:

• значущого зниження ризику серйозних СС-подій;
• незначущого зниження ризику ішемічного або геморагічного інсульту, а також випадків ІМ, ішемічного інсульту або ТІА, рівня загальної та СС-смертності;
• незначущого збільшення кількості внутрішньочерепних крововиливів.

Супровідні дані

Відповідно до аналізу отриманих результатів, підтверджено переваги інтенсивного контролю рівня ХС ЛПНЩ. Так, у дослідженні Treat Stroke to Target пацієнти, які досягли рівня ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл), мали нижчий ризик розвитку ішемічного інсульту (Amarenco et al., 2020). Крім того, за даними випробування SPARCL, в учасників зі зменшенням вмісту ХС ЛПНЩ на ≥50% проти ­вихідного рівня ризик інсульту будь-якого типу знизився на 35% (Amarenco et al., 2007).

! Чи є додавання езетимібу та/або інгібітора про­протеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9) до схеми лікування ефективнішим для зниження ризику повторного інсульту порівняно з лише статинотерапією у пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА, яким не вдається досягти цільових ХС ЛПНЩ, попри приймання статинів у максимально переносимій дозі протягом щонайменше 6 тижнів?

В осіб із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА, які не досягають цільового рівня ХС ЛПНЩ, попри приймання статину в максимально переносимій дозі протягом щонайменше 6 тиж., додавання езетимібу є прийнятним варіантом для зниження ризику рецидиву серйозних СС-подій (консенсусна заява експертів).

Аналіз доказів

Автори настанов зазначають, що згідно з результатами систематичного пошуку не виявлено жодного РКД, присвяченого безпосередньому порівнянню додаткового лікування езетимібом та/або інгібітором PCSK‑9 із монотерапією статином в осіб з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі. Однак це питання опосередковано розглядали у трьох РКД за участю переважно пацієнтів з ІХС. Подвійне сліпе рандомізоване дослідження ­IMPROVE-IT охоплювало 18 144 учасників, які були госпіталізовані з приводу нещодавно перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) та мали рівень ХС ЛПНЩ 1,3‑3,2 ммоль/л (50‑125 мг/дл), якщо не приймали гіполіпідемічні препа­рати, або 1,3‑2,6 ммоль/л (50‑100 мг/дл) – ​якщо ­приймали. Хворих розподілили на порівняльні групи застосування комбінацій «езетиміб + симвастатин» та «плацебо + симва­статин». У пацієнтів, які отримували «езетиміб + симва­статин», виявлено значуще зниження частоти серйозних СС-подій. Ефект був стійким щодо інсульту будь-якого типу (Cannon et al., 2015).

Також на увагу заслуговують дані багатоцентрового подвійного сліпого РКД ODYSSEY за участю 18  924 осіб віком ≥40 років, які були госпіталізовані з приводу ГКС за 1‑12 міс. до рандомізації. Порівнювали ефективність інгібітора PCSK9 алірокумабу та плацебо. Усі хворі мали рівень ХС ЛПНЩ щонайменше 1,9 ммоль/л (70 мг/дл), рівень ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (не-ЛПВЩ) принаймні 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) або рівень аполіпопротеїну B щонайменше 80 мг/дл. За отриманими результа­тами, алірокумаб порівняно з плацебо зменшував імовірність повторних ішемічних СС-подій, а також фатального / нефатального ішемічного інсульту на 27%, не підвищуючи ризику геморагічного інсульту (Jukema et al., 2019).

У мультинаціональному подвійному сліпому РКД FOURIER за участю 27 564 осіб віком 40‑85 років групи високого ризику, які мали ІМ, негеморагічний інсульт або захворювання периферичних артерій (ЗПА) в анамнезі, порівнювали ефективність інгібітора PCSK9 еволоку­мабу і плацебо. Усі хворі мали початковий рівень ХС ЛПНЩ ≥1,8 ммоль/л (70 мг/дл) або рівень ХС не-ЛПВЩ ­принаймні 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) під час оптимізованої гіполіпідемічної терапії. За отриманими результатами, у пацієнтів, які приймали лікування еволокумабом, ризик серйозних СС-подій знизився на 15% порівняно з групою плацебо. Також така терапія асоціювалася зі зменшенням імовірності ішемічного інсульту на 25% без значущого зростання час­тоти геморагічного інсульту (Sabatine et al., 2017).

Метааналіз даних підгрупи пацієнтів із ЦВЗ в анамнезі в усіх вищезазначених дослідженнях засвідчив, що не було суттєвого зниження частоти інсульту будь-якого типу на тлі додаткової терапії езетимібом та/або інгібітором PCSK9. Своєю чергою, метааналіз даних інших випробувань не виявив значущого зменшення кількості випадків ішемічного інсульту при додаванні до схеми лікування езетимібу та/або інгібітора PCSK9, а також різниці в результатах щодо ­частоти геморагічного інсульту. Проте за допомогою такої терапії вдалося значуще знизити частоту серйозних СС-­подій та ІМ (Bohula et al., 2017; Giugliano et al., 2020).

Тож автори настанови вважають, що нижчий цільовий рівень ХС ЛПНЩ є кращим для запобігання розвитку серйозних СС-подій в осіб, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА з ознаками атеросклерозу (Amarenco et al., 2020).

Супровідні дані

Нині бракує доказів для створення рекомендації щодо застосування ад’ювантної терапії езетимібом та/або інгібітором PCSK9 для зменшення ймовірності повторного ­інсульту в осіб з ішемічним інсультом або ТІА, які не досягають цільо­вих показників ХС ЛПНЩ, попри приймання статинів у максимально переносимих дозах протягом принаймні 6 тиж. Однак є певні докази того, що додавання езетимібу та/або інгібітора PCSK‑9 є ефективнішим, ніж монотерапія статинами, для зниження загального ризику повторних серйозних СС-подій у популяції пацієнтів із ТІА та ішемічним інсультом. Крім того, підтверджено, що інтенсивніше лікування з додаванням езетимібу знижує ризик повторного ішемічного інсульту та серйозних СС-подій у деяких категорій хворих (Sabatine et al., 2017). Застосування інгібітора PCSK9 можна розглянути в осіб з ІХС або ішемічним інсультом, яким не вдається досягти цільо­вих рівнів ХС ЛПНЩ за допомогою статинів та езетимібу.

Антитромботична терапія

! Чи знижує ризик повторного інсульту тривала ­антитромбоцитарна терапія порівняно з її відсутністю у пацієнтів з ішемічним інсультом чи ТІА в анамнезі?

Особам із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА реко­мендовано тривалу антитромбоцитарну терапію для зниження ризику повторних епізодів (якість доказів: ­середня; сила рекомендації на підтримку втручання: потужна).

Аналіз доказів

Систематичний пошук виявив 11 досліджень із загальною кількістю 13  369 учасників. Серед проаналізованих робіт було подвійне сліпе РКД тривалістю близько 2 років, що налічувало 585 учасників із ризиком інсульту, яких розподілили на групи для приймання 1300 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК), 800 мг сульфінпіразону, обох цих препаратів або плацебо. Основним результатом дослідження були ТІА, інсульт або смерть. Науковці дійшли висновку, що у групі АСК є значуще зниження частоти первинних наслідків (Canadian Cooperative Study Group, 1978).

Також цікавими виявилися дані подвійного сліпого РКД тривалістю 3 роки AICLA, до якого залучили пацієнтів, що нещодавно перенесли ТІА або ішемічний інсульт. Учасників рандомізували на групи для отримання:

• 1000 мг АСК;
• 1000 мг АСК + 225 мг дипіридамолу;
• плацебо.

Первинним результатом дослідження був ішемічний ­інсульт. Отримані дані підтвердили, що лікування АСК і комбінацією «АСК + дипіридамол» знижувало ризик ­інсульту порівняно з плацебо (Bousser et al., 1983).

У подвійному сліпому РКД UK-TIA 2435 ­учасників із ТІА або так званим малим інсультом розподілили на ­групи для лікування АСК у дозуванні 300 або 1200 мг та приймання плацебо. Середній період спостереження становив 4 роки. Основним результатом дослідження був обширний інсульт, ІМ та СС-смерть. Автори виявили значуще зниження частоти первинних кінцевих точок на тлі терапії АСК (Farrell et al., 1991). Автори настанов також відзначають результати подвій­ного сліпого РКД ESPS‑2 тривалістю 2 роки, у якому ­вивчали ефект чотирьох методів лікування: 50 мг АСК, 400 мг дипіридамолу, 50 мг АСК + 400 мг дипіридамолу або плацебо. Первинною кінцевою точкою дослідження був інсульт або смерть. За отриманими результатами, виявлено значущу користь усіх антитромбоцитарних стратегій терапії (Diener et al., 1996). Ефективність лікування цилостазолом порівняно з плацебо оцінювали у подвійному сліпому РКД CSPS за участю 1095 хворих. Основним результатом дослідження був рецидив ішемічного інсульту. При застосуванні цилостазолу спостерігали зниження ВР повторного епізоду на 41,7% (Gotoh et al., 2000).

За даними метааналізу більшості випробувань, антитромбоцитарна терапія асоціювалася зі зниженням ризику інсульту будь-якого типу (Diener et al., 1996). Автори настанов вважають, що використання антиагрегантів сприятиме зменшенню частоти інсультів – ​на 24 випадки на 1 тис. пролікованих.

Супровідні дані

Більшість виявлених досліджень присвячена вивченню ефективності антитромбоцитарної терапії АСК. Робоча група дослідників антиагрегантів (ATC) дійшла висновку, що користь при застосуванні антитромбоцитарної терапії в осіб з інсультом є суттєвою. При цьому визначена оптимальна доза АСК становить 75‑325 мг/добу на підставі обмежених переваг, але підвищеного ризику кровотечі при використанні більших доз (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994). Результати, які отримала робоча група ESO, були подібними.
Останнім часом розроблено низку антиагрегантних препаратів (як-от дипіридамол, клопідогрель), ефективність яких вивчали у дослідженнях за участю пацієнтів з інсультом в анамнезі. Загалом продемонстровано, що ці препарати мають принаймні такі самі переваги, як АСК.

! Чи знижує ризик повторного інсульту в пацієнтів із ТІА та ішемічним інсультом подвійна антитромбо­цитарна терапія (ПАТТ) комбінаціями «АСК + клопідогрель» або «АСК + дипіридамол» протягом >90 днів порівняно з лікуванням лише анти­агрегантом?

Особам із перенесеним ішемічним інсультом або ТІА не рекомендовано використовувати ПАТТ АСК і клопідо­грелем у довгостроковій перспективі, але рекомендоване застосування антиагреганту як засобу монотерапії для зниження ризику повторного інсульту (якість доказів: дуже низька; сила рекомендації проти втручання: слабка).

Аналіз доказів

Систематичний пошук виявив 6 досліджень із загальною кількістю 41  309 учасників. Серед проаналізованих робіт на увагу заслуговує дослідження MATCH тривалістю 1,5 року, що охоплювало 7599 осіб, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА впродовж останніх 3 міс. і мали принаймні один із зазначених чинників ризику:

• ішемічний інсульт в анамнезі;
• ІМ в анамнезі;
• стенокардію;
• ЗПА на тлі ЦД.

Учасників рандомізували на групи для лікування комбінацією клопідогрелю (75 мг/добу) та АСК (75 мг/добу) або клопідогрелю (75 мг/добу) і плацебо. У групі ПАТТ ВР інсульту будь-якого типу становив 2%, ішемічного інсульту – ​7,1%, серйозних СС-подій – ​5,9%. Зростання абсолютного ризику великої кровотечі становило 1,36% (Diener et al., 2004).

У дослідженні CHARISMA взяли участь 15  603 пацієнти із множинними чинниками ризику атеротромбозу, ІХС, цереброваскулярних патологій та ЗПА. Учасники були рандомізовані на групи для отримання АСК (75‑162 мг/добу) і клопідогрелю (75 мг/добу) або АСК і плацебо. В осіб із ЦВЗ середній термін спостереження становив 2,1 року. У групі ПАТТ ВР інсульту будь-якого типу був 0,80, ішемічного – ​0,80, геморагічного – ​1,11 і серйозних СС-­подій – ​0,84 (Bhatt et al., 2006).

До рандомізованого дослідження PROFESS було залу­чено 20  322 пацієнти з ішемічним інсультом протягом ­останніх 3 міс. Учасників розподілили на групи для приймання АСК (25 мг/добу) і дипіридамолу (200 мг двічі на добу) або клопідогрелю (75 мг/добу). Виявлено, що у групі ПАТТ ВР інсульту будь-якого типу становив 1,01, ішемічного – ​0,80, геморагічного – ​1,42 і серйозних СС-подій – ​0,99 (Sacco et al., 2008).

За даними метааналізу, що охоплював результати більшості РКД, використання ПАТТ суттєво не зменшувало ймовірність повторного інсульту, але сприяло значущому зниженню ризику ішемічного інсульту (Benavente et al., 2012; Bhatt et al., 2006). 

Однак у трьох РКД ПАТТ корелювала зі значно підвищеним ризиком геморагічного інсульту. Автори настанов вважають, що застосування ПАТТ призведе до збільшення частоти геморагічного інсульту – ​на 4 випадки на 1 тис. пролікованих.

Супровідні дані

За результатами досліджень ефективності клопідогрелю та АСК, не виявлено доказів чистої користі ­застосування ПАТТ. Терапія АСК і дипіридамолом не ­забезпечувала переваг порівняно з клопідогрелем, але призводила до ­зростання ризику геморагічного інсульту. Також при застосуванні цих препаратів зафіксовано побічні явища та випадки припинення лікування. 

Однак у низці робіт ­продемонстровано переваги комбінованої терапії АСК та дипіридамолом порівняно з монотерапією АСК щодо деяких клінічних результатів (Diener et al., 1996; Halkes et al., 2006).

Мережевий метааналіз підтвердив, що клопідогрель або АСК і дипіридамол у комбінації є найкращими довгостроковими антитромбоцитарними стратегіями. Загалом основні результати свідчать на користь монотерапії анти­агрегантами, а непрямі дані вказують на те, що клопідогрель має переваги перед АСК (Greving et al., 2019).

! Чи знижує ризик повторного інсульту лікування антитромбоцитарним засобом у поєднанні з прямим оральним антикоагулянтом (ПОАК) у низьких дозах ­порівняно з монотерапією антиагрегантом у пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА та атеросклерозом, які не мають інших показань для антикоагуляції?

Застосування антитромбоцитарної терапії в поєднанні з ПОАК (ривароксабаном) у низьких дозах можна розглядати для оптимізації лікування ІХС або ЗПА в осіб із перенесеним понад 1 міс. тому ішемічним інсультом або ТІА; проте таку стратегію не слід розглядати для пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА, які не страждають на ІХС або ЗПА (консенсусна заява експертів).

Аналіз доказів

Під час систематичного пошуку не виявлено рандомізованих досліджень, які б відповідали запиту. ­Однак до ­уваги були взяті дані випробування COMPASS, що охоплювало 27  395 осіб зі стабільним атеросклеротичним захворюванням: ІХС або ЗПА в анамнезі. Загалом 3,8% учасників ­раніше перенесли інсульт (Eikelboom et al., 2017).

У дослідженні порівнювали три стратегії лікування:

• 2,5 мг ривароксабану 2 р./добу + 100 мг АСК;
• 5 мг ривароксабану 2 р./добу;
• 100 мг/добу АСК.

Комбінація ривароксабану та АСК порівняно з моно­терапією АСК сприяла зниженню ризику смерті від ССЗ, інсульту й ІМ, а також імовірності розвитку інсульту, ­зокрема ішемічного. Крім того, не було значущого підвищення ризику геморагічного інсульту. Своєю чергою, ривароксабан у монотерапії не мав переваг перед АСК.

Нещодавній систематичний огляд і метааналіз даних ефективності ПОАК у низьких дозах у поєднанні з анти­агрегантами в осіб із ССЗ містили результати семи рандомізованих досліджень (Galli et al., 2021). Серед популяцій хворих, окрім зазначених вище, були пацієнти із ГКС, серцевою недостатністю, ЗПА і фібриляцією передсердь. За отриманими даними, на тлі комбінованої терапії спостерігали тенденцію до зменшення ймовірності розвитку інсульту. Зокрема, не підвищувався ризик геморагічного інсульту (Bonaca et al., 2020; Okumura et al., 2020).

Супровідні дані

На сьогодні бракує прямих доказів на підтримку рекомендації щодо використання антитромбоцитарної терапії в поєднанні з ПОАК у низьких дозах для осіб з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі. 

На підставі наявних даних автори настанов дійшли висновку, що застосування анти­агреганту в поєднанні з ПОАК у низьких дозах може бути прийнятним вибором для певної категорії хворих, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА більш ніж 1 міс. тому та мають супутнє захворювання коронарних або пери­феричних артерій, і що така стратегія сприяє оптимізації лікування цих станів (Eikelboom et al., 2017). Вони також зауважують, що саме ривароксабан досліджувався як представник ПОАК, тому інші препарати згаданої групи не слід брати до уваги в зазначеному контексті.

! Чи знижує ризик повторного інсульту лікування ПОАК порівняно з антитромбоцитарною терапією у пацієнтів з емболічним інсультом невизначеного ґенезу (ESUS)?

В осіб з емболічним інсультом невизначеного ґенезу слід розглянути використання антитромбоцитарної терапії на відміну від ПОАК, щоб зменшити ймовірність повторного інсульту (якість доказів: низька; сила рекомендації проти втручання: слабка).

Аналіз доказів

Систематичний пошук виявив два дослідження із загальною кількістю 12  603 учасників, у яких порівнювали ПОАК з антитромбоцитарним лікуванням для зниження ризику інсульту у хворих із ESUS.

NAVIGATE ESUS – ​багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження, у якому 7213 осіб, які нещодавно (за 6 міс. – 7 днів до включення) перенесли ESUS, отримували терапію ривароксабаном (15 мг/добу) або АСК (100 мг/добу). Середня тривалість спостереження становила два роки. Застосування ривароксабану не знижувало ризику повторного інсульту порівняно з терапією АСК. До того ж частота великих кровотеч при застосуванні рива­роксабану зростала. Випробування зупинили завчасно ­через брак користі щодо ризику інсульту та випадки крово­теч на тлі приймання ривароксабану (Hart et al., 2019).

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому випробуванні RESPECT ESUS порівнювали ефективність дабігатрану (150 / 110 мг двічі на добу) та АСК (100 мг/добу) у 5390 осіб віком ≥75 років, які пере­несли ESUS протягом останніх 3 міс. (або 6 міс. за ­наявності принаймні одного додаткового судинного чинника ­ризику). Середня тривалість спостереження становила приблизно 1,5 року. 

Дабігатран не перевершував АСК за ефективністю профілактики інсульту, зокрема ішемічного. Частота великих кровотеч при застосуванні дабігатрану не підвищувалася (Diener et al., 2019).

За даними проведеного метааналізу наведених досліджень, не ­вияв­лено різниці щодо частоти інсульту будь-якого типу, ­зокрема ішемічного; частота геморагічного інсульту і вели­ких крово­теч суттєво не зросла.

Супровідні дані

На жаль, бракує актуальних доказів, які б свідчили про переваги ПОАК над антиагрегантами у пацієнтів із ESUS. Нині тривають дослідження, у яких науковці з’ясовують, чи можливо за допомогою показників сироватки крові, ­електро- або ехокардіографічних біомаркерів ідентифікувати осіб із ішемічним інсультом, для яких ПОАК матимуть очевидні переваги (Kamel et al., 2019).

Цукровий діабет

! Чи знижує ризик повторного інсульту в пацієнтів із ЦД та ішемічним інсультом / ТІА більш інтенсивний контроль рівня глікованого гемоглобіну (HbA_1С) порів­няно з менш інтенсивним?

В осіб з ішемічним інсультом або ТІА та ЦД доцільно досягати рівень HbA_1С <53 ммоль/моль (154 мг/дл), щоб знизити ризик мікро- й макросудинних ускладнень; ­однак визначення цільового показника має бути індивідуальним залежно від віку, тривалості ЦД та супутніх захворювань (консенсусна заява експертів).

Аналіз доказів

Хворі на ЦД мають удвічі вищий ризик інсульту, при ­цьому ВР інсульту зростає приблизно на 15% із кожним підвищенням рівня HbA_1С на 1% (Selvin et al., 2008). 

Інтенсивний контроль рівня глюкози крові в осіб із ЦД зменшує ймовірність мікросудинних ускладнень, як-от ­ретино­-, нефро- та нейропатія. Втім, чи знижується ризик серйозних СС-подій, включно з інсультом, наразі не підтверджено.

Систематичний пошук не виявив жодних РКД, у яких би вивчали вплив інтенсивного контролю рівня глюкози крові на ризик повторного інсульту в пацієнтів з ішемічним інсультом / ТІА та ЦД. Зокрема, проаналізовано результати кількох досліджень із залученням інших популяцій хворих на ЦД.

Випробування UKPDS охоплювало 4209 осіб (середній вік – ​53 роки) з уперше діагностованим ЦД 2-го типу, з яких 2% учасників мали в анамнезі ІМ та 1% – ​інсульт або ТІА (UKPDS Group, 1998). Загалом 411 пацієнтів рандомізували на групи стандартного лікування, 342 – ​інтенсивної тера­пії метформіном і 951 – ​інтенсивного контролю глюкози.

Отримано такі результати:

1. Інтенсивне лікування метформіном асоціювалося зі зменшенням ймовірності мікро-, але не макросудинних ускладнень, а також будь-якої кінцевої точки, пов’язаної з ЦД, порівняно із традиційною терапією.
2. У хворих за терапії метформіном спостерігали меншу кількість летальних випадків від будь-яких причин і нижчий ризик інсульту порівняно з тими, хто отримував інші цукро­знижувальні препарати.

Цікавими є також дані досліджень VADT та ACCORD, у яких приблизно 40 і 35% учасників відповідно мали ССЗ (про кількість осіб з інсультом не повідомлялося). У випробуванні ADVANCE 9% учасників мали інсульт в ­анамнезі. За даними аналізу, у жодному з досліджень не виявлено зниження частоти серйозних СС-подій при інтенсивному лікуванні. Проте серед осіб без ССЗ в анамнезі або з початковим рівнем HbA1C ≤8% на тлі інтенсивної терапії спостерігали менше фатальних або нефатальних СС-подій (Duckworth et al., 2009).

За даними метааналізу досліджень, інтенсивний конт­роль рівня глюкози порівняно зі звичайним сприяв зниженню частоти серйозних СС-подій на 10% (Zhang et al., 2010). ­Своєю чергою, не виявлено впливу на ризик інсульту, а ­рівень глюкози у крові був підвищений. Аналіз підгруп хворих продемонстрував, що пацієнти з меншою тривалістю ЦД і нижчим вихідним рівнем HbA_1С отримали більшу користь інтенсивного лікування. Крім того, показник HbA_1С 7,5% асоціювався з найнижчим ВР смерті від будь-яких причин (Currie et al., 2010).

Супровідні дані

На думку авторів настанов, нині немає достатніх доказів на підтримку рекомендацій щодо інтенсивного контролю рівня глюкози для запобігання повторному інсульту в паці­єнтів з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі. Однак багато осіб з інсультом страждають на ЦД, і всі хворі на ЦД мають підвищений ризик розвитку мікро- та макросудинних ускладнень (Currie et al., 2010). Тож у пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА та ЦД слід оцінювати контроль рівня глюкози та переглядати терапевтичну стратегію відповідно до рекомендацій щодо лікування ЦД.

! Чи знижує лікування піоглітазоном ризик повторного інсульту в пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі порівняно з його відсутністю?

В осіб з ішемічним інсультом або ТІА, які мають інсуліно­резистентність або ЦД 2-го типу, доцільно ­використовувати піоглітазон для зниження ризику повторного інсульту (якість доказів: середня; сила рекомендації на підтримку втручання: слабка).

Аналіз доказів

Піоглітазон – ​інсулін-сенсибілізувальний препарат для перорального застосування, який знижує ризик СС-подій в осіб із ЦД 2-го типу. Також є дані щодо впливу піоглітазону на СС-події у пацієнтів з інсультом та резистентністю до інсуліну (Dormandy et al., 2005).
Систематичний пошук виявив три РКД за участю 2488 і 2492 осіб з ішемічним інсультом або ТІА, які були ­залучені до групи лікування піоглітазоном або групи контролю (Wilcox et al., 2007; Kernan et al., 2016; Tanaka et al., 2015). ­Серед учасників досліджень були пацієнти з ішемічним інсультом або ТІА високого ризику та резистентністю до інсуліну, хворі з ішемічним інсультом або ТІА та резистентністю до інсуліну або нещодавно діагностованим ЦД 2-го типу, а також особи із ЦД 2-го типу та макросудинними ускладненнями. За отриманими даними, на тлі лікування зафіксовано випадки інсульту будь-якого типу, а також смерті з будь-яких причин, серйозних СС-подій та ІМ. Не було жодних повідомлень про СС-смерть, деменцію, внутрішньочерепну та велику кровотечу або функціональні результати.
Метааналіз проведених досліджень підтвердив значуще зниження ризику інсульту будь-якого типу при застосуванні піоглітазону. Автори настанов очікують, що використання цього препарату сприятиме зменшенню частоти інсультів – ​на 25 випадків на 1 тис. пролікованих.

Супровідні дані

Піоглітазон не є широко застосовуваним препаратом у межах вторинної профілактики інсульту, попри наявні позитивні результати досліджень, адже асоціюється зі значущими побічними ефектами. Так, на тлі лікування піоглітазоном зареєстровано підвищення ризику зростання маси тіла, переломів кісток, серцевої недостатності, раку сечового міхура (Kernan et al., 2016).

Нині бракує даних, щоб стверджувати, чи буде використання піоглітазону в нижчих дозах ефективним і чи спричинятиме менше побічних явищ. Отже, піоглітазон слід застосовувати лише після ретельного оцінювання всіх ­індивідуальних ризиків.

Висновки

Для зниження довгострокового ризику повторного інсульту або інших важливих клінічних наслідків у пацієнтів після ішемічного інсульту або ТІА робоча група ESO надала такі узагальнені рекомендації щодо доцільності:

1. Проведення лікування для зниження АТ до цільового значення <130/80 мм рт. ст., за винятком підгруп із підвищеним ризиком негативних наслідків.
2. Застосування статинів для досягнення рівня ЛПНЩ <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл).
3. Уникання ПАТТ АСК і клопідогрелем протягом >90 днів.
4. Запобігання використання ПОАК у пацієнтів з ESUS.
5. Розгляду можливості призначення піоглітазону особам із ЦД або резистентністю до інсуліну після ретельного аналізу потенційних ризиків.

Крім того, усі або більшість членів робочої групи ESO вважають за необхідне:

• застосовувати позаофісний моніторинг АТ;
• призначати комбіновану терапію для контролю АТ;
• розглядати призначення езетимібу або інгібіторів PCSK9, якщо цільових показників вмісту ліпідів не досягнуто;
• розглядати використання ПОАК у низьких дозах на додаток до антиагрегантів у підгрупах пацієнтів із захворюванням коронарних або периферичних артерій;
• досягати рівня HbA_1С <53 ммоль/моль (7%) в осіб із ЦД.

Останнім часом досягнуто певних успіхів у межах фармако­логічної профілактики первинного та повторного інсульту. Зокрема, отримано позитивні результати щодо застосування нових класів препаратів для антитромботичної та гіполіпідемічної терапії, лікування ЦД, контролю рівня ХС й АТ, а також виявлення модифікованих причин рецидиву інсульту, як-от фібриляція передсердь. Отже, є ­реальна можливість запобігати виникненню повторних епізодів у паці­єнтів з інсультом і ТІА в анамнезі за допомогою доступних методів лікування.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті 
eso-stroke.org

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (64) 2023 р.