Гіперурикемія за хронічної хвороби нирок: механізми та клінічні наслідки

30.11.2023

Стаття у форматі PDF

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є глобальною проблемою охорони здоров’я. Поступове зниження екскреторної функції нирок спричиняє затримку розчинених у воді мінералів і метаболітів. Одним із таких метаболітів є сечова кислота (СК) – ​продукт розпаду пуринових нуклеотидів. У міру зниження кліренсу СК при ХХН G3-5 стадії виникає гіперурикемія. Крім того, гіперурикемії сприяють інші чинники: генетичні варіанти транспортерів уратів, дієта та певні ліки, в т. ч. діуретики й імунодепресанти, які погіршують нирковий кліренс СК. Цікавий огляд H.-J. Anders, Q. Li та S. Steiger, опублікований в одному з останніх номерів Clinical Kidney Journal, продовжує дискусію щодо біологічної ролі СК, і надає відповідь на важливе терапевтичне запитання: коли та як лікувати пацієнтів із гіперурикемією на тлі ХХН.

Гіперурикемія, що визначається як рівень СК >6,5 мг/дл у сироватці крові, має задокументовану причинну роль у розвитку подагричного артриту, гострої уратної нефропатії, сечокам’яної хвороби, тому пацієнтам із цими захворюваннями рекомендують урато­знижувальну терапію (УЗТ). Автори звертають увагу на те, що в патогенезі всіх вищезазначених захворювань ключову роль відіграє саме кристалічна форма СК – кристали моноурату натрію. Натомість розчинна СК вивчається як потенційний фактор ризику для багатьох інших розладів, включаючи метаболічний синдром, серцево-судинні захворювання і гіпертензію, інфекції (здебільшого на основі епідеміологічних даних), які повідомляють про стійкий зв’язок цих станів із гіпер­урикемією (рис.).

Рис. Зв’язки розчинної СК та асимптомної гіперурикемії з різними захворюваннями

Рис. Зв’язки розчинної СК та асимптомної гіперурикемії з різними захворюваннями

Асимптомна та симптомна гіперурикемія при прогресуванні ХХН

Гіперурикемія є поширеним станом серед пацієнтів із ХХН, що прогресує зі зниженням екскреторної функції нирок. Чи сприяє асимптомна гіперурикемія прогресуванню ХХН? Результати двох досліджень з менделівською рандомізацією не виявили причинно-наслідкового впливу гіперурикемії на швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) або ризик ХХН. Експериментальні дані з використанням нової моделі гіперурикемії на транс­генних тваринах також показали, що навіть виразна та стійка асимптомна гіперурикемія (рівень СК у сироватці >12 мг/дл) сама собою не спричиняє ураження нирок і не прискорює прогресування ХХН. Метааналіз потужних багатоцентрових рандомізованих досліджень, включаючи CKD-FIX і PERL, не підтвердив, що УЗТ затримує прогресування ХХН.

Зовсім інша ситуація виникає, коли СК випадає в осад у нирці. Кристалізація відбувається за рН сечі ≤5,5. Закисленню сечі сприяють різні фактори: стан дегідратації, літній вік, ожиріння, кислотне навантаження раціону (вживання продуктів із високим умістом фруктози, білка, пурину, наприклад червоного м’яса, морепродуктів, зернових), а також певні ліки, як-от пробенецид, сульфінпіразон, лозартан, бензбромарон і саліцилова кислота. Відкладення кристалів СК спричиняють тубулярну обструкцію, запалення, інфільтрацію та активацію макрофагів, інтерстиціальний фіброз, що в сукупності позначають терміном «хронічна уратна нефропатія». В цій ситуації гіперурикемія стає симптомною і загрожує ниркам. Сучасні наукові дані свідчать про те, що прогресуванню ХХН сприяє лише гіперурикемія із кристалурією СК. Отже, виявлення кристалів СК у сечі може слугувати додатковим діагностичним сигналом щодо того, чи потрібно пацієнтам із ХХН і гіперурикемією (але без олігоанурії) розпочинати УЗТ.

Коли та як лікувати гіперурикемію в пацієнтів із ХХН?

Наразі бракує якісних доказів, які б скеровували лікування подагри в пацієнтів із гіперурикемією та ХХН, оскільки з випробувань ліків від подагри зазвичай виключали пацієнтів із виразною нирковою дисфункцією. Мережа вивчення подагри, гіперурикемії та захворювань, пов’язаних із кристалами, в консенсусній заяві (2021) узагальнила деякі докази щодо того, як лікувати напади подагри, а також призначати УЗТ у пацієнтів із ХХН. Опубліковані дані про нестероїдні протизапальні препарати свідчать про потенційні побічні ефекти з боку нирок у людей із ХХН. Через порушення кліренсу колхіцину рекомендації щодо його застосування в разі ХХН залишаються переважно емпіричними. З іншого боку, кортикостероїди загалом вважаються безпечними для більшості людей із загостреннями подагри та супутньою ХХН. Інгібітори IЛ‑1 анакінра та канакінумаб не досліджувалися в пацієнтів із подагрою і ХХН. Але серії випадків і звіти про застосування виглядають обнадійливо. Дані показують, що кліренс анакінри безпосередньо пов’язаний із функцією нирок у людей без подагричного артриту та що препарат не виводиться за допомогою діалізу. Пацієнтам із ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 анакінру слід вводити через день. Канакінумаб є людським імуноглобуліном G із великим розміром молекули, тому очікується незначне його виведення нирками.

Зазвичай УЗТ для профілактики подагричного артриту слід обережно розглядати в пацієнтів із ХХН, оскільки її ефективність при ХХН знижується, а ризик побічних ефектів зростає. Стосовно інгібіторів ксантиноксидази відомо, наприклад, про підвищений ризик розвитку синд­рому гіперчутливості до алопуринолу в пацієнтів із ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Фебуксостат є прийнятнішим у пацієнтів із ХХН, оскільки він метаболізується здебільшого в печінці, а його екскреція здійснюється печінкою та нирками в співвідношенні практично 50/50.

У пацієнтів із термінальною ХХН діаліз певною мірою знижує рівень СК у сироватці крові, тому специфічна УЗТ більше не потрібна. Однак це не є загальним правилом, оскільки сироваткові концентрації СК можуть не досягати цільового рівня. Дані щодо застосування алопуринолу та фебуксостату в пацієнтів на діалізі обмежені звітами про окремі випадки та серії випадків. Алопуринол та його активні метаболіти ефективно діалізуються, тому алопуринол доцільно застосовувати після процедури. В будь-якому разі слід уважно ­підбирати дози інгібіторів ксантиноксидази під час лікування ­подагри в пацієнтів із ХХН і нирковою недостатністю через ризик виникнення реакцій гіперчутливості та раптових загострень подагри внаслідок швидкого зниження рівня СК у сироватці крові.

Як зазначалося вище, дослідження спростували причинно-наслідковий зв’язок між асимптомною гіпер­урикемією та прогресуванням ХХН. Утім, можна очікувати, що пацієнти із хронічною уратною нефропатією отримають користь від УЗТ.

Було проведено декілька клінічних випробувань для оцінки впливу УЗТ на серцево-судинні наслідки, серед яких вивчалися і ниркові кінцеві точки. Порівняльне дослідження фебуксостату проти алопуринолу FAST оцінювало вплив УЗТ на серцево-судинний ризик у пацієнтів із подагрою та не виявило доказів підвищення смертності при застосуванні фебуксостату порівняно з алопуринолом протягом середнього періоду спостереження 48 міс. Смертність від усіх причин в абсолютному вираженні була навіть нижчою в групі фебуксостату: 3,5 проти 5,7% у групі алопуринолу (відносний ризик 0,75; 95% довірчий інтервал від 0,59 до 0,95). У дослід­женні CARES ризик серцево-судинних подій не відрізнявся в пацієнтів із нормальним, легким або помірним порушенням функції нирок, які отримували фебуксостат або алопуринол. Окрім того, в дослідженні FREED повідомлялося про зниження частоти церебральних, серцево-судинних і ниркових подій у групі лікування фебуксостатом (23,3%) порівняно із групою без нього (28,7%) протягом середнього періоду спостереження 35 міс (p=0,02); цей результат зумовлювався здебільшого зменшенням випадків погіршення протеїнурії.

Висновки

Експериментальні та клінічні дані свідчать про те, що асимптомна гіперурикемія є наслідком прогресування ХХН.

Симптомна гіперурикемія через кристалізацію СК спричиняє хронічну уратну нефропатію, яка згодом прогресує до термінальної ХХН.

 У пацієнтів із ХХН фебуксостат має переваги завдяки фармакокінетичним властивостям, здатності знижувати кардіоваскулярний ризик і загальну смертність.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (556), 2023 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Нефрологія

28.02.2024 Терапія та сімейна медицина Алгоритм терапії міофасціального больового синдрому

Міофасціальний больовий синдром (МФБС), що характеризується розвитком м’язової дисфункції та формуванням локальних хворобливих ущільнень в уражених м’язах, негативно впливає на якість життя пацієнта і потребує адекватного лікування....

19.02.2024 Терапія та сімейна медицина Перспективи застосування езетимібу

Попри значний прогрес протягом останніх десятиліть у вивченні та лікуванні дисліпідемії, атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (ССЗ) лишаються однією з основних причин смерті в усьому світі (Tsao et al., 2022). Як основному чиннику ризику метаболічних захворювань і атеросклеротичних ССЗ дисліпідемії притаманний аномальний ліпідний профіль, зокрема високий рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (≥160 мг/дл, або ≥4,1 ммоль/л), низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) (<40 мг/дл, або <1,0 ммоль/л) або високий рівень тригліцеридів (≥200 мг/дл, або ≥2,3 ммоль/л)....

13.02.2024 Терапія та сімейна медицина Спаскупрель проти м’язового спазму: крізь призму доказової медицини

Протягом останніх років практикуючі лікарі спостерігають зростання кількості пацієнтів, які приходять на прийом із провідною скаргою на м’язовий спазм різної локалізації – ​найчастіше мимовільні скорочення виникають у м’язах спини та шиї, шлунково-кишковому (ШКТ) чи сечостатевому тракті, значно утруднюючи не лише вживання їжі, сечовипускання, пересування в просторі, соціальні взаємодії, а й здатність до самообслуговування....

06.02.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Лікування серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діабетом

На цукровий діабет (ЦД) 2021 р. страждало близько 537 млн осіб у всьому світі (поширеність – 10,5%), до 2045 р. їхня кількість може зрости до 783 млн (поширеність – 12,2%) (Sun et al., 2021). ЦД можна підозрювати за наявності специфічних симптомів, як-от поліурія, полідипсія, втомлюваність, розмитість зору, втрата ваги, погане загоєння ран і рецидивні інфекції. Проте цей стан може бути безсимптомним, через що ЦД не діагностують у >40% випадків (від 24 до 75%) (Beagley et al., 2014).У серпні поточного року Європейське товариство кардіологів (ESC, 2023) оновило рекомендації з лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) в осіб із ЦД, ґрунтуючись на оцінюванні та узагальненні наявних доказів, щоб запропонувати медичним працівникам найкращий діагностичний або терапевтичний підхід у цій популяції пацієнтів. Пропонуємо до вашої уваги основні положення цього документа, які було опубліковано у виданні European Heart Journal (2023; 44: 4043‑4140). ...