21 березня, 2025
Тіоктова кислота: перспективна фармакотерапія крізь призму хвороби нирок
Захворювання нирок за останні декілька десятиліть стрімко поширилися та стали основною проблемою й економічним тягарем для світової охорони здоров’я. За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров’я, в 2040 році хронічна хвороба нирок (ХХН) посяде п’яте місце серед усіх хронічних захворювань (Borg R. et al., 2023). Близько 850 млн осіб мають ті чи інші захворювання нирок; це вдвічі більше за кількість людей, котрі страждають через цукровий діабет (422 млн), а також у 20 разів більше за кількість тих, хто хворіє на рак (42 млн). ХХН мають 10,4% чоловіків та 11,8% жінок планети. Гостре ушкодження нирок (ГУН) щороку уражає 13,3 млн людей у світі та може зумовити ХХН у майбутньому (ASN, ERA-EDTA, ISN, 2024).
Захворювання нирок потребують тривалої медикаментозної терапії. Препарати, що використовують для лікування, мають довготривалі серйозні побічні ефекти, котрі негативно впливають на якість життя пацієнтів. Саме тому останнім часом активно досліджується антиоксидантна терапія як потенційний фармакологічний шлях лікування ХХН і кращий терапевтичний варіант із меншим профілем побічних ефектів. Одним із таких антиоксидантів є α-ліпоєва кислота (АЛК) – багатофункціональний антиоксидант, що ендогенно синтезується у мітохондріях багатьох тканин, включаючи нирки.
Антиоксидантна терапія стає альтернативним основним або додатковим методом лікування деяких захворювань нирок (Akkara & Sabina, 2020; Abo-Elmaaty et al., 2020; Uddin et al., 2021). Одним із таких антиоксидантів, що привертає значну увагу науковців та клініцистів, є АЛК. У межах наявних літературних даних представлені фармакологічні властивості, молекулярні механізми потужного природного антиоксиданту АЛК в експериментальному та клінічному лікуванні захворювань нирок: ГУН, ішемічно-реперфузійного ушкодження (ІРУ) нирок, діабетичної нефропатії (ДН), хвороби нирок термінальної стадії.
АЛК (також відома як тіоктова кислота) – сірковмісний природний антиоксидант, який поглинає вільні радикали в організмі (Saboori et al., 2018; Skibska et al., 2023). Фрукти та овочі, а також яловичина, нирки і печінка є типовими харчовими джерелами АЛК (Basile et al., 2023). АЛК виступає важливим кофактором багатьох клітинних процесів.
АЛК як нефропротектор за токсичних нефропатій
ГУН є поширеним явищем, особливо в пацієнтів, які отримують певні протиракові препарати й антибіотики (Kang et al., 2009). Цитотоксичні препарати, як-от цисплатин, метотрексат, доксорубіцин, а також антибіотики (гентаміцин, неоміцин) регулярно використовуються в схемах лікування в усьому світі. Корейські науковці дослідили властивості АЛК на тваринній моделі цисплатин-індукованого ГУН. Внутрішньоочеревинне введення 50 мг/кг АЛК у 1-й та 2-й дні, а також за 8 год до введення цисплатину з подальшим повторенням АЛК на 1-й, 2-й і 3-й дні після введення цисплатину сприяло низці позитивних змін у функціонуванні нирок: спостерігалося підвищення експресії аквапоринів 1-3; підвищення ниркової експресії аденілатциклази VI, що відіграє важливу роль у регуляції рівня цАМФ, а також посилення вазопресин-індукованого продукування цАМФ. Зазначені зміни сприяли частковому запобіганню розвитку цисплатин-індукованого ГУН за рахунок покращення водного обміну та регуляції осмотичного тиску. Крім того, спостерігалося поліпшення концентрації натрію в сечі та канальцевої реабсорбції електроліту, що свідчить про задовільніше функціонування ниркових канальців і підвищену здатність нирок утримувати воду. Всі вищезазначені результати свідчать про потенційно захисну роль АЛК у цій схемі терапії. В експериментальних тварин, які отримували цисплатин без введення АЛК, перелічені ефекти були зворотними (Bae et al., 2007, 2009). Отриманий результат підтвердився в інших дослідженнях. В умовах експерименту введення 50 мг/кг АЛК зберігало ниркову експресію аквапорину 2 та Na+/H+-обмінника, які були значно знижені ліпополісахаридом (ЛПС), а також частково сприяло послабленню ЛПС-індукованого ГУН (Suh et al., 2015). Крім того, профілактичне призначення 100 мг/кг/добу АЛК протягом 30 днів покращувало показники функції нирок, як-от креатинін сироватки крові й азот сечовини крові, а також запобігало розвитку цисплатин-індукованого ГУН (Khalifa et al., 2020).
Введення АЛК експериментальним тваринам із ГУН, індукованим такими препаратами, як доксорубіцин, метотрексат, гентаміцин, ванкоміцин, надало результати, схожі на такі при цисплатин-індукованій нефротоксичності, зі схожими механізмами захисту (Malarkodi et al., 2003; Celik et al., 2005; Armagan et al., 2015; El-Sayed et al., 2017; Darwish & El-lateef, 2018; Adikwu et al., 2019). Отримані результати підкреслюють потенційний нефропротекторний ефект, який АЛК може проявляти при застосуванні у вигляді основної та/або додаткової терапії у пацієнтів, котрі отримують нефротоксичні препарати.
Проте у випадку контраст-індукованого ГУН, що виникає у ≈30% пацієнтів, які отримують внутрішньовенні контрастні препарати, та наразі є третьою найпоширенішою причиною госпітального ГУН поряд із нирковою гіпоперфузією і післяопераційним ушкодженням нирок (Fähling et al., 2017; Tanık et al., 2019), науковці не отримали даних, що свідчать на користь використання АЛК для профілактики ГУН.
Нефропротекторний потенціал АЛК при ІРУ
ІРУ – це ушкодження тканин, спричинене тимчасовим припиненням кровопостачання тканини та подальшим відновленням кровопостачання ішемізованої тканини.
Науковці дослідили вплив АЛК на ниркове ІРУ, змодельоване в умовах in vivo, індуковане шляхом 1-годинної оклюзії ніжки лівої нирки з подальшим 6-годинним періодом реперфузії. Введення АЛК за 30 хв до індукції ішемії знижувало рівні ниркових активних форм кисню (АФК) і фіброзних білків, матричних металопротеїназ 2 та 9 (ММР2 і ММР9), які були значно підвищені під час ішемії та реперфузії (Cavdar et al., 2014). Цікаво, що доза АЛК 100 мг/кг сприяла кращій нирковій протекції, ніж доза 10 мг/кг, про що свідчать значно нижчий показник тубулярного некрозу, а також менша кількість циліндрів у канальцях і застійних явищ у мозковій речовині нирок. АЛК сильно знижувала ниркову експресію ендотеліну‑1, що помітно підвищувався після ішемічної реперфузії (Takaoka et al., 2002). Доза 100 мг/кг АЛК була ефективнішою, ніж 10 мг/кг, оскільки вона зменшувала тубулярний некроз, кількість циліндрів у канальцях та застійні явища в мозковій речовині нирок. Це свідчить про дозозалежний ефект АЛК; кращий захист забезпечується вищими дозами препарату. Отримані дані підтверджують здатність АЛК захищати нирки від ІРУ завдяки антиоксидантним, протизапальним та іншим терапевтичним властивостям. Такий самий позитивний ефект спостерігався в нещодавніх дослідженнях за щоденного профілактичного застосування 50 мг/кг АЛК впродовж 2 тиж до індукції ІРУ (Ahmadvand & Mahdavifard, 2019), а також похідних АЛК при ушкодженні нирок, спричиненому ІРУ кінцівок (Koga et al., 2012; Othman et al., 2022). Сукупно отримані експериментальні дані демонструють, що нефропротекторна дія АЛК щодо ІРУ частково забезпечується пригніченням вазоконстрикторних механізмів з одночасною активацією вазодилататорних шляхів і поліпшенням канальцевої транспортної функції, а також іншими потенційно корисними, але ще не ідентифікованими механізмами.
Терапевтичний ефект АЛК при ДН
ДН є одним з основних мікросудинних ускладнень цукрового діабету. Дедалі більше даних, отриманих в експериментальних і клінічних дослідженнях, свідчать про те, що призначення АЛК захищає від розвитку та прогресування ДН. У рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 34 пацієнтів із ДН пероральне застосування АЛК (800 мг/добу) з піридоксином (80 мг/добу) впродовж 12 тиж забезпечувало значне зниження кінцевих продуктів глікації, альбумінурії та систолічного артеріального тиску, покращення антиоксидантного і глікемічного статусу, а також підвищення рівня оксиду азоту в сироватці крові порівняно з контрольною групою, яка отримувала плацебо (Noori et al., 2013). Такий самий позитивний ефект спостерігався в інших рандомізованих контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів із ДН, які приймали АЛК упродовж 2-8 тиж (Sun et al., 2017; Hong et al., 2017; Qu et al., 2018; Cao & Chen, 2021).
Перспективи застосування АЛК у хворих на гемодіалізі
Під час гемодіалізу відбувається активація імунних клітин, зокрема лейкоцитів, на поверхневій мембрані діалізатора, що зумовлює утворення АФК; це один з основних небажаних побічних ефектів у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Високі концентрації накопичених прозапальних і прооксидантних токсинів, своєю чергою, ініціюють запальну реакцію, яка зрештою спричиняє утворення АФК (Ninic et al., 2018; Kohlová et al., 2020). Нові дослідження демонструють, що для зменшення цього небажаного побічного ефекту обробка АЛК полісульфонових мембран для діалізу знижує продукування АФК, зменшує адгезію та активацію тромбоцитів, при цьому мембрани зберігають свою здатність до селективного розділення біомолекул (Mahlicli & Altinkaya, 2014; Kohlová et al., 2020).
Дослідження Ahmadi та співавт. (2013) підкреслило корисність комбінації АЛК і вітаміну Е для зменшення оксидативного стресу та маркерів запалення в пацієнтів, котрі перебувають на гемодіалізі. Крім того, АЛК помітно знижувала сироваткові рівні прозапальних цитокінів (ІЛ‑8 та ФНП) у подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні в пацієнтів із кінцевою стадією хвороби нирок, які перебували на гемодіалізі (Safa et al., 2014). Також повідомлялося про користь АЛК як ад’юванта еритропоетину в пацієнтів цієї групи (El-Nakib et al., 2013).
Отже, результати клінічних досліджень демонструють, що АЛК може бути потенційним препаратом вибору для пацієнтів із кінцевою стадією хвороби нирок, які перебувають на гемодіалізі. Загалом значна кількість доклінічних і клінічних даних свідчить про те, що АЛК є корисною при лікуванні різноманітних захворювань нирок завдяки багатогранним ефектам (рис.).
Рис. Ефекти АЛК при патології нирок
Нефропротекторний потенціал АЛК:
- зменшує ГУН
- пом’якшує наслідки ІРУ нирок
- має терапевтичний потенціал при ДН
- корисна при лікуванні артеріальної гіпертензії та гіпертонічної нефропатії
- може бути препаратом вибору для пацієнтів із кінцевою стадією хвороби нирок, які перебувають на гемодіалізі.
За матеріалами: Dugbartey G.J. et al. Alpha-lipoic acid: A promising pharmacotherapy seen through the lens of kidney diseases. Current Research in Pharmacology & Drug Discovery, Vol. 7, 2024.
Підготувала Тетяна Нестерова
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України доступний вітчизняний препарат Альфа-ліпон від АТ «Київський вітамінний завод», що випускається у формі таблеток, укритих плівковою оболонкою, з дозуванням 300 або 600 мг АЛК на таблетку. АЛК – це вітаміноподібна речовина, яка активізує ферментні реакції та має потужні антиоксидантні властивості. Вона пригнічує процеси окислення, що дозволяє знижувати рівень вільних радикалів в організмі, зменшуючи в такий спосіб оксидативний стрес. Добова доза становить 600 мг, яку слід приймати одноразово (за 30 хв до першого прийому їжі). Таблетку необхідно ковтати не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини.
Альфа-ліпон є ефективним, безпечним і доступним засобом для лікування і профілактики оксидативного стресу, діабетичних ускладнень й інших захворювань, допомагає покращити загальний стан організму завдяки антиоксидантним властивостям, а також підтримці нормального метаболізму.
