5 червня, 2026
Глімепірид за межами діабету: протипухлинні та інші офтаргетні ефекти
Похідні сульфонілсечовини (ПСС) застосовуються в терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу вже понад сім десятиліть. Їхня клінічна історія розпочалася у 1950-х роках, коли перші представники класу зробили можливим пероральний фармакологічний контроль глікемії. Попри появу нових груп цукрознижувальних препаратів, ПСС не втратили практичного значення: сучасні настанови й надалі розглядають їх як високоефективну та економічно доцільну опцію, зокрема в пацієнтів, яким потрібне додаткове зниження рівня глюкози, за неможливості застосування метформіну або як компонент комбінованої терапії.
Серед представників цього класу особливе клінічне значення має глімепірид – препарат третього покоління, який став доступним у 1990-х роках і дотепер залишається одним із найчастіше використовуваних ПСС. Його фармакологічний профіль суттєво відрізняється від ранніх представників класу. Глімепірид характеризується високою селективністю до рецепторів β-клітин підшлункової залози, що пов’язують із кращим профілем безпеки, а також має подвійний механізм дії: поряд зі стимуляцією глюкозозалежної секреції інсуліну він здатен підвищувати чутливість периферичних тканин до інсуліну. Клінічно це поєднується з тривалою цукрознижувальною дією з можливістю застосування 1 раз на добу, відносно низьким ризиком гіпоглікемії та нейтральним або потенційно сприятливим впливом на масу тіла.
Водночас інтерес до глімепіриду не обмежується його антигіперглікемічною дією. Ефекти, які позначають як off-target, тобто «поза основною мішенню», у випадку ПСС можуть включати вплив на іонні канали, транспортери множинної лікарської резистентності, окисно-відновний баланс, мітохондріальну функцію, запальні сигнальні шляхи, ендотеліальну функцію, тромбоцитарну активність і механізми апоптозу. Цій темі був присвячений огляд M.D. Tomczyk і співавт. (2026), який охопив експериментальні та клінічні дослідження за період 1956-2025 років [1].
Протипухлинні ефекти
У доклінічних моделях глімепірид посилював ефекти деяких протипухлинних втручань, зокрема доксорубіцину та променевої терапії. Такі спостереження пов’язують із впливом на внутрішньоклітинне накопичення цитостатиків, ABC-транспортери, метаболізм пухлинної клітини та механізми апоптозу [1]. Ще один механізм пов’язаний з інгібувальним впливом глімепіриду на AKR1C3 – фермент, який бере участь у метаболізмі стероїдів і простагландинів та може підтримувати ріст окремих гормонозалежних пухлин [1]. Імуномодулювальний та імунометаболічний ефекти глімепіриду полягають у його здатності змінювати взаємодію між пухлинною клітиною та імунною системою. Зокрема, в моделі раку підшлункової залози поєднання глімепіриду з анти-PD‑1-терапією супроводжувалося виразнішим пригніченням пухлинного росту, збільшенням інфільтрації CD8+ T-клітин і зменшенням кількості проліферувальних Ki‑67+ пухлинних клітин. Це дозволяє припустити, що в певних умовах глімепірид може сприяти формуванню імунореактивнішого пухлинного мікрооточення [1].
Інші офтаргетні ефекти
Глімепірид може стимулювати продукцію оксиду азоту ендотеліальними клітинами, тобто підтримувати один із головних механізмів ендотелієзалежної вазодилатації [2]. Додатково описано антиоксидантні властивості глімепіриду: в умовах гіперглікемії він асоціювався зі зниженням рівнів пероксидів і малонового альдегіду – маркерів оксидативного ушкодження ліпідів [17].
Для пацієнтів із ЦД 2 типу характерна підвищена реактивність тромбоцитів, що є одним із чинників протромботичного стану та збільшення серцево-судинного ризику. У порівняльних дослідженнях глімепірид, на відміну від гліклазиду, інгібував агрегацію тромбоцитів [3].
В експериментальних і клінічних роботах встановлено здатність глімепіриду зменшувати прогресування атеросклеротичної бляшки та підвищувати рівень адипонектину – останній має інсуліносенситайзерні, протизапальні та антиатерогенні властивості [4, 5].
Для ПСС загалом традиційно очікували збільшення маси тіла, однак глімепірид у цьому аспекті відрізняється від багатьох представників класу. Порівняльні дослідження свідчать, що він не спричиняє клінічно значущого збільшення маси тіла, а в окремих спостережних когортах навіть асоціювався з її зниженням. Зокрема, повідомляли про середню втрату приблизно 3 кг після 1-5 років терапії глімепіридом, а також про зменшення маси тіла на 2,2 кг протягом 8 тиж лікування [6].
Кардіоваскулярний профіль
В огляді M.D. Tomczyk і співавт. підкреслено, що в порівняльних дослідженнях глібенкламід частіше асоціювався з менш сприятливими кардіоваскулярними наслідками, натомість гліклазид і глімепірид – із нейтральнішими або кращими показниками [1]. Наприклад, у ретроспективній когорті Khalangot і співавт. загальна смертність була нижчою при застосуванні глімепіриду порівняно з глібенкламідом [7], а в систематичному огляді та мережевому метааналізі Simpson і співавт. глімепірид демонстрував тенденцію до зниження загальної смертності [8]. У французькому реєстрі FAST-MI серед пацієнтів з інфарктом міокарда абсолютна госпітальна смертність також була нижчою у пацієнтів, які отримували глімепірид, порівняно з відповідним показником у тих, хто отримував інші ПСС [9].
Сприятливий судинний профіль глімепіриду може бути пов’язаний із його впливом на ішемічне прекондиціювання, ендотелій і запалення. В експериментальних роботах глімепірид підвищував активність ендотеліальної NO-синтази та пригнічував активацію NF-κB в ендотеліальних клітинах [2, 10, 11].
Вагомим доказом кардіоваскулярної безпеки глімепіриду стало дослідження CAROLINA – велике рандомізоване клінічне випробування за участю 6033 пацієнтів із ЦД 2 типу, в якому глімепірид порівнювали з лінагліптином (останній належить до інгібіторів ДПП‑4 і має доведену кардіоваскулярну нейтральність). У CAROLINA глімепірид не поступався лінагліптину за впливом на основні серцево-судинні події: частота первинної кінцевої точки становила 11,8% у групі глімепіриду та 12,0% у групі лінагліптину, відношення ризиків – 0,98 [12].
Безпека
Безпека глімепіриду в реальній практиці насамперед визначається ризиком гіпоглікемії – ключовим обмеженням для всього класу ПСС. Водночас сучасні порівняльні дані підтверджують, що цей ризик не є однаковим для всіх представників класу. У проспективному нагляді за тяжкими гіпоглікеміями, які потребували внутрішньовенного введення глюкози або глюкагону, частота таких подій становила 0,86 випадку на 1000 пацієнто-років для глімепіриду проти 5,6 випадку на 1000 пацієнто-років для глібенкламіду [15]. У британській когорті CPRD частота гіпоглікемії також була значно нижчою для глімепіриду, ніж для глібенкламіду: 10,7 проти 36,1 випадку на 1000 пацієнто-років відповідно [16].
Фармакоекономічний аспект
Глімепірид забезпечує виражене зниження рівня глюкози крові та HbA1c і при цьому залишається економічно доступним. Показовими є результати дослідження GRADE, у якому порівнювали кілька стратегій інтенсифікації терапії в пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі вже отримували метформін. До останнього додавали глімепірид, ситагліптин, ліраглутид або інсулін гларгін. Протягом першого року лікування саме ліраглутид і глімепірид були найефективнішими щодо підтримання рівня HbA1c <7%. При цьому після 4 років спостереження не було виявлено істотних відмінностей між групами за частотою мікросудинних ускладнень, серйозних серцево-судинних подій або смерті [13, 14].
Висновки
◆ Глімепірид як представник ПСС третього покоління зберігає важливе місце в сучасному лікуванні ЦД 2 типу. Його клінічна цінність визначається не лише здатністю ефективно стимулювати секрецію інсуліну, а й додатковим впливом на чутливість периферичних тканин до інсуліну. Завдяки цьому глімепірид забезпечує значне зниження глікемії та може застосовуватися в різних клінічних сценаріях – від монотерапії до комбінованих схем, зокрема тоді, коли потрібне ефективне, доступне й зручне посилення цукрознижувальної терапії.
◆ Сучасні дані розширюють уявлення про глімепірид за межами класичної парадигми «ПСС = інсуліносекретагог». Офтаргетні ефекти препарату охоплюють вплив на окисно-відновний баланс, ендотеліальну функцію, тромбоцитарну активність, атерогенез, ішемічну адаптацію міокарда, масу тіла, а також низку експериментальних механізмів, потенційно важливих в онкології.
◆ Важливою перевагою глімепіриду є доведена кардіоваскулярна безпека. Результати великих клінічних досліджень дозволяють розглядати його як сучасний ПСС із нейтральним серцево-судинним профілем. Додаткову клінічну вагу мають відносно низький ризик гіпоглікемії, нейтральний або потенційно сприятливий вплив на масу тіла, можливість застосування 1 раз на добу та економічна доступність. У сукупності ці характеристики сприяють тривалому застосуванню препарату та кращій прихильності пацієнтів до лікування (рис.).
Рис. Офтаргетні ефекти глімепіриду
Примітки: NO – оксид азоту; eNOS – ендотеліальна NO-синтаза.
В Україні глімепірид європейського виробництва представлений компанією «Берлін-Хемі» під назвою Олтар®. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих, коли лише дієти, фізичного навантаження та зниження маси тіла недостатньо для підтримання належного рівня глюкози в крові. Наявність дозувань 2, 3, 4 і 6 мг глімепіриду в 1 таблетці дає змогу індивідуально підбирати терапію, поступово титрувати дозу та адаптувати лікування до потреб конкретного пацієнта.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (619), 2026 р
