Медіатор і рецептор: тривоги та стан спокою

30.11.2023

Стаття у форматі PDF

2-3 листопада у форматі онлайн-трансляції відбулася VІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Психосоматична медицина: наука та практика».

Доповідь завідувача кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, доктора медичних наук, професора Михайла Михайловича Ороса була присвячена пошуку можливостей заспокійливого впливу на пацієнтів із тривогою, зберігаючи здатність навчатися, а також уникнення побічних ефектів, характерних для багатьох анксіолітиків.

На початку своєї промови професор М.Орос, посилаючись на дослідження професора Девіда Натта з колегами, опубліковане в журналі Lancet у 2010 році, зауважив, що на верхівці шкали шкідливості рекреаційних наркотиків знаходиться алкоголь, який випереджає навіть героїн, і є однаково шкідливим як для тих, хто його вживає, так і для оточення. Тому постають такі запитання: що стоїть за тим, що ми отримуємо задоволення? Чому ми спокійні чи імпульсивні?

Тут доцільно згадати таке поняття, як нейромедіатори. Серед них особливу увагу привертає серотонін (5-НТ). Його часто описують як гормон радості та щастя. Втім, його реальна біологічна функція набагато складніша: він модулює пізнання, нагороду, навчання, пам’ять та численні фізіологічні процеси, як-от блювання та звуження судин.

Основна роль серотонінуце регуляція таких психоемоційних реакцій, як тривога, агресивність, неспокій, імпульсивність, сексуальна поведінка. Модуляція фізіологічних і біохімічних ефектів серотоніну є основою фармакологічних ефектів багатьох психотропних та нейротропних препаратів. Найвищий уміст серотоніну знайдено в ­ентерохромафінних клітинах дванадцятипалої кишки, тромбоцитах, мастоцитах сполучної тканини, центральній нервовій системі. В головному мозку (ГМ) серотонін розподілено нерівномірно: найбільша його кількість міститься в гіпоталамічній ділянці та середньому мозку. Для підвищення рівня серотоніну в ГМ людини при різних психічних розладах використовуються синтетичні та природні антидепресанти.

Порушення обміну серотоніну, зокрема його низький рівень у певних ділянках ГМ, а також функції серотонінових рецепторів впливають на патогенез депресивних і тривожних станів, неврозів, шизофренії, алкоголізму, наркоманії, інших психічних розладів.

Низький рівень серотоніну спричиняє у людини агресивну поведінку та озлобленість, характерні для депресії та неврозів симптоми. Зокрема, дефіцит серотоніну в ГМ і спинномозковій рідині виявлено в хворих із тяжкими станами депресії, що здійснювали суїциди. Потяг до алкоголю в піддослідних щурів залежить від функції серотонінових рецепторів, локалізованих у лімбічній системі. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) зменшують споживання експериментальними тваринами алкоголю.

Рівень серотоніну в ГМ людини може знижуватися під впливом таких факторів, як сильний стрес, тривале перебування в малоосвітленому середовищі, прийом певних ліків, алкоголю, нікотину, кофеїну тощо. Зокрема, всім відома сезонна афективна депресія.

Є вагомі докази того, що 5-HT може зменшити імпульсивність і агресію, а використання СІЗЗС зменшує стрес, занепокоєння.

5-HT чинить комплексний вплив на когнітивні здібності, оскільки може:

  • спричинити когнітивне зміщення в мигдалині щодо стресових образів і думок;
  • сприяти нейрогенезу гіпокампа, який необхідний для кодування пам’яті.

Існують 5-HT-вивільнювачі швидкої дії, як-от МДМА (метилендіоксиметамфетамін), а також психоделічні засобипсилоцибін та ЛСД.

У ГМ є основні 2 види рецепторів: 5-HT1А і 5-HT2А (з різною експресією). Рецептори 5-HT1А мають більшу експресію в частині лімбічної системигіпокампі, 5-HT2Авищу щільність мають у кортикальних ділянках. ­Регіональний розподіл 5-HT2А в різних зонах кори має такий вигляд: префронтальна, поясна, задня поясна кора. Це найпоширеніший рецептор у корі, він особливо виражений у шарі V пірамідальних клітин.

Локалізація рецептора визначає його вплив на нервову систему. Рецептор 5-HT1А сильно виражений на серотонінергічних нейронах, де він є авторецептором і регулює активацію цих нейронів. Отже, в дорсальному та серединному ядрі шва спостерігається висока щільність цих рецепторів. Це надає гомеостатичний контроль над швидкістю активації нейронів 5-HT, регулює відтік 5-HT у передньому мозку. Але більшість рецепторів 5-HT1А експресуються постсинаптично в багатьох ділянках ГМ, особливо в лімбічній системів гіпокампі та його частинах у корі ГМ, а не в поясній звивині.

5-HT виконує багато функцій у ГМ, але одним із найнадійніших поведінкових ефектів є регуляція імпульсивності та агресивності. Якщо зменшити 5-HT у ГМ шляхом виснаження мозку попередника триптофану, отримаємо посилення імпульсивної та агресивної поведінки. Якщо надати речовини, що підсилюють 5-HT, наприклад МДМА, агресія та імпульсивність зменшаться. Ці сполуки отримали назву serenins, адже допомагають людині стати спокійнішою, гармонійнішою та менш дратівливою.

Посмертні дослідження та випробування на живих людях довели, що існує ще один показник такої імпульсивностіметаболіт серотоніну індолоцитова кислота. Її низький рівень свідчить про знижений рівень рецепторів 5-HT, що супроводжується високою імпульсивністю, агресивністю і дуже високим ризиком суїциду. Виснаження триптофану (навіть у здорових людей), яке можна зумовити дієтою, спричиняє тимчасове виснаження центрального 5-HT і супроводжується посиленням імпульсивності та агресії.

Є вагомі підстави вважати, що антиагресивний та антиімпульсивний ефект серотоніну опосередкований постсинаптичним сигналом рецептора 5-HT1А. Отже, якщо ці рецептори стимулюються агоністами чи якщо серотонін у синапсі посилюється для їхньої стимуляції, спостерігається зменшення агресивної та імпульсивної поведінки. Наприклад, частковий агоніст буспірон сприяє зменшенню гніву. Один із таких засобівелтопразин, який підтвердив свою ефективність у людей із вадами навчання через виражену агресивність.

Як імпульсивність та агресія, тривога теж може мати негативну модуляцію. Можна знизити рівень тривоги, стимулюючи рецептори 5-HT1А. Наприклад, за допомогою МДМА чи СІЗЗС можна підвищити рівень серотоніну, стимулюючи постсинаптичні рецептори 1А в чутливих до стресу лімбічних ділянках, і протягом декількох тижнів зменшити тривогу. Важливо зауважити, що рецептор 5-HT1Аінгібувальний, він знижує надмірну активність лімбічної системи, отже, зменшує занепокоєння.

Є також т. зв. анксіогенний шлях, коли передача сигналів рецептора 5-HT2А може чинити протилежний ефект. Особливо він може мати анксіогенний компонент на початковій стадії вживання таких наркотиків, як психоделіки. В цьому полягає особливість СІЗЗС: вони збуджують як заспокійливі 5-HT1А, так і протривожні 5-HT2А, тому пацієнтам у перші тижні після призначення антидепресантів може стати гірше.

Важливий моментвплив на навчання та пізнання. 5-HT1А, який подразнюється, наприклад, СІЗЗС у гіпокампі, активує утворення мозкового нейротрофічного фактора (BDNF), а також підсилює нейрогенез, що може зумовити покращення навчання та когнітивних здібностей.

Отже, антагоністи 5-HT2А, ЛСД і псилоцибін сприяють покращенню в навчанні, надають когнітивну гнучкість, тому, з одного боку, можна отримати гнучке творче мислення, а з іншогоагресію. І тут важливо знайти золоту середину між тривогою і гнучкістю в навчанні, відповідаючи на таке запитання: чого ж насправді ми хочемо досягти?

Згідно з висновками Девіда Натта, які він зробив у 2017 році, ключові моменти серотонічного впливу на організм:

  • 5-HT відіграє важливу роль у стресі та тривозі;
  • СІЗЗС впливають на постсинаптичну стимуляцію всіх рецепторів 5-HT;
  • 5-HT‑рецептори можуть зменшити імпульсивність та агресію (особливо 5-HT1А);
  • 5-HT здатен спричиняти когнітивне упередження в мигдалині, захищаючи від стресових образів і негативного мислення.

Крім серотонінових рецепторів, на тривогу також впливають рецептори гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Якщо серотонін надає хімічну радість, ГАМКхімічний спокій. Можна активувати 5-HT2А‑рецептори, аби пацієнт гнучко вчився, але щоб він був спокійним, потрібно вплинути на ГАМК‑рецептори.

Тривогаце виражений дисбаланс між ГАМК та глутаматом: багато глутаматупацієнт у тривозі. В дослідженнях впливу стресу на мишах показано, що стимуляція ГАМК‑рецепторів є надважливою для збереження спокою і зняття тривоги. Вплив на ГАМК‑рецептори може бути прямимчерез ГАМКабо за допомогою посередників, які інгібують глутамат, наприклад вітамін В6, магній.

Комбінація 4 природних метаболітів мозкуГАМК, γ-аміно-β-оксимасляної кислоти ­(ГАБОМК), магнію глутамату та піридоксину (вітаміну В6)складова препарату ­Гамалате В6, що чинить стрес-лімітувальний вплив, надає спокій пацієнтам і можливість продовження навчання, адже рецептор 5-HT2А нормально працює. У дослідженні продемонстровано, що анксіолітична дія Гамалате В6 разом із бензодіазепіном на 30-й день чинить такий самий ефект, як і використання винятково самого Гамалате В6.

При застосуванні Гамалате В6 відсутній ризик звикання, але є противотривожний ефект. У разі використання цього засобу є можливість зняти тривогу, зберігаючи здатність навчатися, і уникнути побічних ефектів, характерних для інших засобів (бензодіазепін, барбітурати).

Комплексний вплив Гамалате В6 обумовлений його складом:

  • ГАМК заповнює дефіцит ендогенної ГАМК, усуває тривогу та напругу, сприяє позитивній реакції на стресори, покращує концентрацію уваги, пам’ять, когнітивні функції, гальмує ноцицептивну стимуляцію.
  • Магнію глутамат гідробромід блокує глутаматні рецептори, тому швидко усуває збудження, тривогу, має релаксувальну дію.
  • Піридоксин бере участь у синтезі ГАМК із глутамінової кислоти, відновлює синтез дофаміну та серотоніну, покращує енергообмін нейронів.
  • ГАБОМКприродний метаболіт мозку, який має протисудомну дію, покращує пам’ять, нормалізує сон, заповнює дефіцит ендогенної ГАМК за її недостатності, виконує функцію холінергічної стимуляції, легше проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Саме тому Гамалате В6 у пацієнтів із тривогою, яким треба активно жити, є препаратом вибору.

Підготувала Олена Костюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (556), 2023 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Психіатрія

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

19.02.2024 Терапія та сімейна медицина Перспективи застосування езетимібу

Попри значний прогрес протягом останніх десятиліть у вивченні та лікуванні дисліпідемії, атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (ССЗ) лишаються однією з основних причин смерті в усьому світі (Tsao et al., 2022). Як основному чиннику ризику метаболічних захворювань і атеросклеротичних ССЗ дисліпідемії притаманний аномальний ліпідний профіль, зокрема високий рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (≥160 мг/дл, або ≥4,1 ммоль/л), низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) (<40 мг/дл, або <1,0 ммоль/л) або високий рівень тригліцеридів (≥200 мг/дл, або ≥2,3 ммоль/л)....

13.02.2024 Терапія та сімейна медицина Спаскупрель проти м’язового спазму: крізь призму доказової медицини

Протягом останніх років практикуючі лікарі спостерігають зростання кількості пацієнтів, які приходять на прийом із провідною скаргою на м’язовий спазм різної локалізації – ​найчастіше мимовільні скорочення виникають у м’язах спини та шиї, шлунково-кишковому (ШКТ) чи сечостатевому тракті, значно утруднюючи не лише вживання їжі, сечовипускання, пересування в просторі, соціальні взаємодії, а й здатність до самообслуговування....

06.02.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Лікування серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діабетом

На цукровий діабет (ЦД) 2021 р. страждало близько 537 млн осіб у всьому світі (поширеність – 10,5%), до 2045 р. їхня кількість може зрости до 783 млн (поширеність – 12,2%) (Sun et al., 2021). ЦД можна підозрювати за наявності специфічних симптомів, як-от поліурія, полідипсія, втомлюваність, розмитість зору, втрата ваги, погане загоєння ран і рецидивні інфекції. Проте цей стан може бути безсимптомним, через що ЦД не діагностують у >40% випадків (від 24 до 75%) (Beagley et al., 2014).У серпні поточного року Європейське товариство кардіологів (ESC, 2023) оновило рекомендації з лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) в осіб із ЦД, ґрунтуючись на оцінюванні та узагальненні наявних доказів, щоб запропонувати медичним працівникам найкращий діагностичний або терапевтичний підхід у цій популяції пацієнтів. Пропонуємо до вашої уваги основні положення цього документа, які було опубліковано у виданні European Heart Journal (2023; 44: 4043‑4140). ...