19 липня, 2024

Пероральна залізотерапія: сучасні концепції та майбутні перспективи для покращення ефективності й результатів

Через дефіцит заліза (ДЗ) і залізодефіцитну анемію (ЗДА) страждають >1 млрд людей у всьому світі [1]. Підвищений ризик появи ДЗ/ЗДА мають жінки репродуктивного віку (через втрату заліза під час менструації) та вагітні (через підвищену потребу в залізі) [2]. Низька біодоступність заліза з їжі, кишкове та системне запалення, бактеріальні й паразитарні інфекції, вегетаріанство, регулярне/часте донорство крові також підвищують ймовірність виснаження запасів заліза [2, 5].

ЗДА характеризується виснаженням запасів заліза в організмі, тоді як за функціонального ДЗ організм нездатний утилізувати залізо, незважаючи на його достатні запаси. Клінічні прояви ДЗ розвиваються послідовно, причому ЗДА є найтяжчим симптомом [3]. Спочатку виснажуються запаси заліза, потім зменшується рівень транспортного (циркулювального) заліза, отже, знижується його доставка до еритроїдного ростка кісткового мозку, що зумовлює обмеження залізозалежного еритропоезу й анемії. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визначає анемію як рівень гемоглобіну (Hb) <13 г/дл у чоловіків, <12 г/дл у жінок, <11 г/дл у вагітних [6]. ДЗ є найчастішою причиною анемії в усьому світі [7]. Імовірно, що в усьому світі 2 млрд осіб можуть мати ДЗ [3, 4]; це є серйозною загрозою для здоров’я населення, оскільки ЗДА погіршує імунну функцію, підвищує ризик респіраторних інфекцій, знижує працездатність дорослих. Під час вагітності ДЗ негативно впливає на матір і плід, адже підвищує рівень передчасних пологів, низької маси тіла плода, дитячої та материнської смертності [2, 8, 9].

Пероральні препарати заліза – логічний першочерговий вибір для лікування ДЗ/ЗДА, оскільки вони безпечні та мають доведену ефективність [10, 11]. Солі заліза, як-от FeSO₄, історично були основним методом лікування, який використовується в популяціях із поширеним ДЗ / анемією; однак менш ефективна абсорбція заліза із цих сполук обумовлює необхідність використання високих доз, які в декілька разів перевищують рекомендовану добову норму заліза [12, 13]. Високі дози та неефективна абсорбція підвищують ентеральний уміст заліза, що часто спричиняє виникнення несприятливих гастроінтестинальних побічних дій (ГПД), як-от нудота, блювання, закреп, діарея, поганий комплаєнс [3, 10, 14]. Надлишок невсмоктуваного заліза чинить негативний вплив на склад кишкового мікробіому [15, 16]. З огляду на значні обмеження солей заліза нещодавно розроблено альтернативні препарати заліза, в т. ч. таблетки з модифікованим вивільненням.

Кишкова абсорбція заліза

Гемове (ГЗ) і негемове залізо (НГЗ) – основні форми заліза в раціоні людини. ГЗ становить лише ≈10-15% від загального вмісту заліза в раціоні, решта 85-90% загального вмісту заліза в раціоні – це НГЗ [9, 40]. Тривалентне залізо (Fe³⁺) погано абсорбується в кишечнику. Для того, щоб воно могло всмоктатися, воно має перетворитися на двовалентне залізо (Fe²⁺) [36]. Численні фактори посилюють (органічні кислоти, харчові білки) [40, 52] або інгібують (поліфеноли, фітати, оксалати, кальцій) [9, 53] абсорбцію НГЗ (табл.). Харчові (аскорбінова кислота) та ендогенні (шлункова кислота, цитрат) фактори підтримують рівень НГЗ у більш розчинній формі (Fe²⁺), що сприяє його абсорбції.

Таблиця. Харчові та (пато-) фізіологічні фактори, які впливають на абсорбцію заліза
Фактор	Описання	Наслідок
Харчові та ендогенні	Аскорбінова, лимонна, молочна кислоти, м’ясо/риба/птиця, амінокислоти, хелатування гему	Посилюють всмоктування заліза
Харчові та ендогенні	Поліфеноли, фітати, оксалати, кальцій	Пригнічують всмоктування заліза
Фізіологічні	Виснаження запасів заліза в організмі / гіпоксія та крововтрата Стимуляція еритропоезу	Низький рівень гепсидину Висока абсорбція заліза
Фізіологічні	Високі запаси заліза в організмі, інші фізіологічні стани	Високий рівень гепсидину Низька абсорбція заліза
Генетичні	Мутації TMPRSS6, що спричиняють резистентну ЗДА	Високий рівень гепсидину Низька абсорбція заліза
	Мутації SLCIIA2 (кодує DMT1)	Порушення всмоктування заліза
	Спадковий гемохроматоз; β-таласемія Відносно низький рівень гепсидину, враховуючи навантаження організму залізом	Невідповідно висока абсорбція заліза; навантаження залізом
Шлункові	Інфекція Helicobacter pylori, автоімунний атрофічний гастрит, ахлоргідрія	Низька абсорбція заліза
Запальний	Запальні захворювання кишечнику, целіакія, інші захворювання, що характеризуються хронічним запаленням (приміром, ревматоїдний артрит, рак, хвороба Крона)	Трансактивація HAMP у печінці; високий рівень гепсидину та низька абсорбція заліза
Добові зміни	Залежні від часу доби зміни рівня заліза в сироватці крові та печінці; рівень мРНК генів, які відповідають за метаболізм заліза, коливається протягом доби	Можливі добові коливання абсорбції заліза
Інші	Баріатрична хірургія, інгібітори протонної помпи (Н₂-блокатори), антациди, панкреатодуоденектомія	Неефективна абсорбція заліза, виснаження запасів заліза

Абсорбція заліза є зниженою в осіб, котрі перенесли операцію із шунтування шлунка [3, 5] або панкреатодуоденальну резекцію (операцію Уїппла) через втрату сегмента дванадцятипалої кишки, який є основним місцем усмоктування заліза. Використання інгібіторів протонної помпи та Н-блокаторів пригнічує вироблення шлункового соку, що погіршує усмоктування заліза [3]. Вироблення шлункового соку порушується за автоімунного атрофічного гастриту, інфекції Helicobacter pylori, запальних захворювань кишечнику, целіакії [3].

Стратегії покращення ефективності пероральних препаратів заліза

Нещодавній систематичний огляд опублікованих досліджень, проведених протягом останніх 50 років, аналізував вплив дози, схеми та тривалості прийому препаратів заліза на ефективність пероральної залізотерапії [77]. В більшості клінічних досліджень (70%) використовувалися солі заліза, в т. ч. FeSO₄ (найчастіше) і фумарат заліза. Прийом препаратів заліза 1-2 р/тиж мав схожу ефективність у нівелюванні ЗДА порівняно із прийомом заліза 3-7 р/тиж, тоді як вищі дози ефективніше нівелювали анемію порівняно з нижчими дозами. Крім того, дослідження з більшою тривалістю та частішим прийомом препаратів виявилися асоційованими із кращим зростанням сироваткового феритину, який відображає відновлення запасів заліза в організмі. Хоча цей метааналіз не виявив зростання частоти побічних ефектів, асоційованих із пероральним прийомом препаратів заліза, негативні побічні ефекти, пов’язані з їхнім застосуванням, описані в інших дослідженнях [14]. Отже, щотижневе та частіше вживання препаратів заліза в помірних і високих дозах є найефективнішим у відновленні балансу заліза, водночас запобігаючи виникненню несприятливих ГПД [14, 77].

Пероральні солі заліза

Солі заліза протягом багатьох років використовувалися для лікування анемії та залишаються основним засобом лікування ЗДА в усьому світі [81]. Сполуки Fe²⁺, передусім заліза сульфат, визнано ефективнішими за Fe³⁺, як-от заліза полімальтозний комплекс [82, 83].

Препарати заліза, які містять вітамін С (аскорбінову кислоту)

Аскорбінова кислота (вітамін С) прискорює усмоктування заліза [88]. Часто рекомендують споживати препарати заліза з апельсиновим соком, тому недивно, що пероральні препарати заліза з аскорбіновою кислотою широко представлені на фармацевтичному ринку [88, 89]. Більш ранні дослідження, проведені з використанням радіоактивного міченого заліза з їжі, яка містила фрукти, свідчать, що аскорбат спричиняє дозозалежне збільшення абсорбції заліза [91]. Застосування 40-50 мг аскорбату, що містився в 100 мл апельсинового соку, разом з ⁵⁹Fe-міченими продуктами харчування, включаючи хліб і чай, збільшувало поглинання заліза в ≈3 рази [92]. В іншому випробуванні зафіксовано 2,5-кратне зростання абсорбції заліза з їжі, яку приймали з апельсиновим соком [92]. Систематичний огляд, виконаний Heffernan і співавт. [89], підтвердив, що засвоєння заліза покращувалося, якщо учасники дослідження вживали тестові страви, які містили аскорбінову кислоту. В довготривалих випробуваннях аскорбінової кислоти спостерігали підвищення вмісту Hb порівняно з початковими рівнями [89]. Споживання вітаміну С під час їди (з препаратами заліза) є обґрунтованою рекомендацією для осіб групи ризику розвитку ЗДА, особливо з огляду на те що продукти, які містять вітамін С, мають додаткові властивості, сприяючи зміцненню здоров’я; додатковий прийом вітаміну С є безпечним і супроводжується мінімальними побічними ефектами, якщо такі взагалі існують (навіть у дозах, що в декілька разів перевищують добову норму) [94].

Висновки та перспективи

Незважаючи на десятиліття досліджень перорального застосування препаратів заліза, ДЗ і ЗДА залишаються основними проблемами охорони здоров’я в усьому світі. Нещодавні наукові зусилля зумовили розробку покращених підходів до лікування ЗДА; однак додаткові дослідження необхідні для поліпшення ефективності та забезпечення нетоксичності нових пероральних препаратів заліза. Детальне розуміння молекулярних механізмів, за допомогою яких різні хімічні форми заліза всмоктуються в кишечнику, сприятиме розробці покращених пероральних препаратів заліза в майбутньому.

Загальні рекомендації щодо пероральної залізотерапії для лікування ДЗ/ЗДА

Застосування препаратів заліза є логічним початковим підходом корекції ДЗ/ЗДА.
Пероральна залізотерапія – кращий підхід для корекції ДЗ/ЗДА у пацієнтів груп ризику, зокрема у вагітних, оскільки вона усуває необхідність внутрішньовенного введення заліза, яке зазвичай виконується в умовах контрольованої (стаціонарної) інфузії.
Пероральні препарати заліза випускаються в різних хімічних формах та складі:
- солі заліза часто використовуються для пероральної залізотерапії через їхні доведені профілі безпеки та економічну ефективність;
- несприятливі ГПД можуть виникати при застосуванні солей заліза, що знижує комплаєнс;
- повідомляється, що комплексні (залізоамінокислотні хелати) або інкапсульовані (наночастинки заліза) форми препаратів заліза спричиняють менше ГПД і мають кращу абсорбцію, але, ймовірно, є дорожчими;
- кишковорозчинні форми заліза можуть погано всмоктуватися (через вивільнення заліза в дистальному відділі шлунково-кишкового тракту).
На всмоктування харчового заліза, препаратів заліза можуть впливати ендогенні та харчові фактори:
- аскорбінова кислота здатна підвищити розчинність / біодоступність заліза, отже, покращувати всмоктування;
- їжа та ліки можуть пригнічувати всмоктування; слід приймати залізо за 30 хв до їди чи за 2 год до прийому ліків;
- метилдопа/леводопа, фторхінолони, пеніцилін, тетрацикліни здатні зменшувати адсорбцію заліза;
- поліфеноли чаю, фітати / оксалати овочів, препарати кальцію та антациди / блокатори соляної кислоти здатні інгібувати всмоктування;
- всмоктування заліза може зменшуватися в пацієнтів, які перенесли операцію із шунтування шлунка, панкреатодуодентектомію.
Пацієнтів слід консультувати щодо хімічної форми заліза, яку треба приймати, дозування, а також умов і графіку прийому:
- рекомендації ВООЗ містять настанови щодо дозування заліза;
- прийом препаратів заліза через добу може максимізувати фракційну абсорбцію, підвищити ефективність та зменшити несприятливі ГПД;
- серед безрецептурних добавок заліза найкраще обирати сертифіковані відповідно до Американського національного стандарту NSF/ANSI 173 або ті, що мають перевірену марку фармакопеї США (USP Verified Mark).
Подальше спостереження за хворими, котрі отримують пероральну залізотерапію, надзвичайно важливе; лабораторні дослідження допоможуть визначити ефективність лікування.
Ефективність (та комплаєнс) можна визначити за кількістю ретикулоцитів, Hb та сироватковим феритином:
- ретикулоцитоз може бути помітним через 7-10 днів після початку прийому пероральних препаратів заліза;
- вміст середнього корпускулярного гемоглобіну (MCH) (у пікограмах) зазвичай збільшується протягом 3-4 днів після початку терапії;
- загальний Hb може підвищитися через 2-3 тиж; підвищення на 0,7-1,0 г/дл/тиж підтверджує ефективність терапії;
- адекватне відновлення запасів заліза відбувається, коли рівень сироваткового феритину досягає ≈100 г/л; але:
  - базовий рівень сироваткового феритину може змінюватися на різних стадіях розвитку в осіб різного етнічного походження;
  - запалення підвищує рівень сироваткового феритину незалежно від змін у статусі заліза.
Якщо пероральна залізотерапія неефективна через декілька тижнів, слід оцінити комплаєнс та обстежити пацієнта щодо крововтрати чи поганого всмоктування / використання заліза; може знадобитися консультація гастроентеролога або гематолога для з’ясування етіології.
Внутрішньовенне введення заліза може бути розумною альтернативою за деяких обставин.
Внутрішньовенне введення заліза може бути кращим первинним підходом у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок і серця.

Довідка «ЗУ»

В Україні наявний препарат двовалентного заліза для перорального прийому Сорбіфер Дурулес (Egis) у вигляді таблеток із модифікованим вивільненням. Особливостями Сорбіферу Дурулес є наявність у складі вітаміну С, а також спеціальна технологія Дурулес – метод виготовлення таблеток, вкритих оболонкою. Завдяки цьому забезпечується безперервне вивільнення іонів заліза (II). Під час проходження через шлунково-кишковий тракт іони заліза (II) протягом 6 годин безперервно вивільняються з пористої матриці. Повільне вивільнення діючої речовини запобігає небезпечно високим концентраціям заліза, завдяки чому можна уникнути подразнення кишкового епітелію.

Застосування Сорбіферу Дурулес відповідає сучасним експертним настановам; показаннями для його призначення є профілактика та лікування ЗДА. Достатній вміст Fe²⁺ в препараті дозволяє призначати Сорбіфер Дурулес 1-2 р/добу. Тривалість лікування залежить від індивідуальних результатів перевірки вмісту заліза в плазмі крові. Після нормалізації рівня гемоглобіну введення препарату повинно тривати до повного насичення запасів заліза (приблизно 2 місяці). У разі наявності симптомів ЗДА середня тривалість лікування становить 3-6 місяців.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

Ebea-Ugwuanyi P. et al. Oral iron therapy: Current concepts and future prospects for improving efficacy and outcomes.

Переклала з англ. Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (572-573), 2024 р